Clopidogrel

1
Clopidogrel új irányok, aktualitások

• Dr. Thury Attila PhD
• Invazív Kardiológiai Részleg
• II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai
  Központ, SZTE, Szeged

2
Vázlat

• Artériás betegségek és thrombosis
• aspirin kezelés aspirin rezisztencia,
  non-responsio
• Clopidogrel történet
• Hatékony antithrombocyta szer jobb
  mellékhatás-profillal
• Jelenlegi indikációk
• Aspirin-nonresponsio esetén stabil beteg
• ACS-ben és utána
• DES utáni kiemelt szerepe
• Eü. tér. köt. tendelkezés vs. támogatás nélküli
  felírás
• Újdonságok
• PPI-al interakció
• Non-responsio és áttörése
• Genetikai teszt

3
Artériás érbetegségek és morbiditásuk alapja
atherosclerosis progressio és szövodményként
atherothrombosis
Kis, gyógyult (ismétlodo) plaqe-ruptura ?
atherosclerosis progressio
4
Thrombocyták kulcsszereplok a thrombus képzodés
kezdetén

• Atherothrombosis lépései
• 1. Adhézió
• 2. Aktiváció
• (az antithrombocyta-szerek (aspirin, clopidogrel
  ezt csökkentik)
• 3. Aggregatio

Fibrinogén
GP IIb/IIIa complex
Thrombocyta
Trigger endothel-sérülés, a kollagén szabaddá
válása
Fibrinogén
von Willebrand faktor
GP Ib receptor
5
A thrc-aktiváció folyamata és az antithrombocyta
szerek támadási pontjai
6
Aspirin áttörés az artériás érbetegségek
kezelésében

• Szekunder prevencióban Antiplatelet Trialists
  Collaboration (1994)
• 11 randomizált, prospektív, kontrollált vizsgálat
  metaanalízise, 14754 post-infarktusos beteg
• szignifikáns mortalitás, reinfarktus és stroke
  prevenció
• Indikált stabil angina pectorisban, carotis- vagy
  perifériás érbetegség esetén is
• Primer prevencióként diabetes mellitusban vagy
  hypertoniában ha más rizikófaktor is jelen van

• Antithrombocyta hatásának felfedezése véletlen
  volt Craven, kaliforniai háziorvos
  fájdalomcsillapításra adta és figyelte meg, hogy
  betegei kevesebb thrombosist kaptak Miner J,
  Hoffhines A (2007). "The discovery of aspirin's
  antithrombotic effects". Tex Heart Inst J 34(2)
  17986.
• DE Már o leírta a gyakori vérzéses mellékhatást
  kiszámítható eredo hatás
• Dózisfüggo és gyakori mellékhatás
  gastrointestinális fekély és/vagy vérzés

7
Alacsony-dózisú aspirin-terápia indikációi

• Szekunder prevenció stabil angina pectorisban,
  carotis- vagy perifériás érbetegség esetén. TIA,
  stroke, myocardialis infarctus, stentelés után
• Primer prevencióként diabetes mellitusban vagy
  hypertoniában ha más rizikófaktor is jelen van

www.terapiaskonszenzus.hu
8
Az ADP és az ADP-receptor központi szerepe a
Thrc-aktivációban és gátlásának lehetosége
CLOPIDOGREL
C
ADP
ADP
Collagen thrombin TXA2
Aktiváció
GPllb/llla (Fibrinogen receptor)
COX
ASA
COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine
diphosphate) TXA2 (thromboxane A2)
Schafer AI. Am J Med 1996 101 199 209.
9
Elso antithrombocyta szer GI mellékhatás
nélküla ticlopidine (thienopyridine)
kifejlesztése Sanofi, 1978

• Klinikailag már 1990-ben bizonyított hatákonyságú
  aspirinnel szemben stabil anginában (Balsano et
  al. 1990) és PTCA után
• (De ekkor még heparin, majd Syncumar is kellett
  PTCA után)
• Átüto siker, forradalmi újítás PTCA után
  Gregorini L, Marco J, Fajadet J, et al. (Clinique
  Pasteur, Toulouse) The combination of
  Ticlopidine and Aspirin attenuates thrombin
  generation in patients undergoing coronary
  angioplasty. Eur Heart J 1995 16 - P 1252.

DE ticlopidine-nek lassú hatáskezdete és gyakori
mellékhatásai vannak (hasmenés és borallergia),
de lehet súlyos is (neutropenia !) ? Mára utódja,
a kevesebb mellékhatást mutató CLOPIDOGREL
csaknem kiszorította a terápiából
10
A clopidogrel kifejlesztése Sanofi, 1992
Thrombocyta aggregáció gátlása 2 óra
után kezdodik
(gyors
felszívódás) Aggregáció maximális gátlása
40-60 Vérzési ido
1-2 x kiindulási
ido Erosebb antagonizmus
Napi 1x 75 mg Kevesebb mellékhatás
Jó tolerálhatóság Nincs
klinikailag jelentos interakció (?, új eredmények
arra mutatnak, hogy a PPI-k kissé csökkentik
hatásosságát) Nem kell az adagolást módosítani
idoseknél, vesebetegeknél
Prodrug a májban keletkezik aktív metabolitja
11
A clopidogrel elso nagy klinikai vizsgálatai

1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996 348
   13291339
2. Steinhubl S et al. JAMA 2002 288(19) 24112420
3. Bertrand NE et al. Circulation 2000 102 624629
4. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001
   345 494502

ASA acetilszalicilsav ACS akut
coronariaszindróma PCI percutan coronaria
intervenció
12
CAPRIE vizsgálat egyértelmu bizonyíték a
clopidogrel hatásosságára szekunder
prevencióbanAz egyes végpontokra gyakorolt
elonyös hatás
1Easton. Neurology 199850(suppl 4)A157. 2Gent.
Circulation 199796(8)I-467. 3CAPRIE Steering
Committee. Lancet 19963491329-1339.
13
A clopidogrel egymásra épülo, különbözo
indikációkban végzett klinikai vizsgálatai
Biztonság és hatékonyság aspirin-nel való
kombinációs terápiát igénylo kórképekben is
14
Kombinációs terápiát igényelcoronaria-stent
implantáció és utáni periódus- a PCI
biztonságosságát növelik- megelozik a restenosist
DE thrombogén fémfelszín az ér belsejében ?
eleinte gyakori thrombotikus szövodmény
15
Kombinációs terápiaA clopidogrel és az ASA
szinergista hatása
A clopidogrel az ADP közvetítettethrombocyta-aggr
egáció specifikusés hatásos inhibitora
Az ASA a COX enzim- és thromboxane A2közvetített
thrombocytaaggregáció-gátló
The CURE Investigators. N Eng J Med 2001
345494-502
16
Clopidogrel jelen ajánlások kombinációs terápiára

• Coronaria-stent thrombosis megelozése ? manapság
  csak kb. 1-os acut (subacut) thrombosis-ráta
  (CLASSICS, PCI-CURE)
• Acut coronaria-syndroma mortalitás-csökkento
  hatás aspirin mellett (CURE-vizsgálat)
• ÉS 600 mg telíto dózis lényegében az elso orvosi
  ellátás során azonnal!
• ? Acut myocardialis infarktus (AMI) minden
  formájában adnunk kell aspirin mellé
  (thrombolysis után min. 1 hónapig, PCI után 1
  éven át)
• CREDO vizsgálat bármilyen AMI után hosszabb
  ideig (1 éven át) tartó adása újabb thrombotikus
  eseményt elozhet meg
• Non-STEMI után 1 éven át javasolt!

17
Clopidogrel jelen ajánlások monoterápiára

• Stabil coronaria-betegség ASA helyett annak
  intoleranciája ill. non-responsio esetén
• Carotis- illetve perifériás érbetegségben ASA
  helyett annak intoleranciája ill. non-responsio
  esetén
• Ischaemiás stroke után ASA helyett annak
  intoleranciája ill. non-responsio esetén
  (hatékonyabb!?)
• PCI (coronaria-stent implantatioja) után stabil
  coronaria-betegség esetén
• - Bare-metal stent esetén minimum 6 hónap a
  javasolt aspirin mellett!
• - Gyógyszerkibocsátó (DES) stent implantatio után
  min. 12 hónap, de ha lehetséges, élethossziglan
  javasolt aspirin mellett!

18
Gyógyszerkibocsátó (DES) stentmérföldko az
intervenciós kardiológiábanRestenosis
eliminálása!
DE Speciális megfontolást igényelthrombogenit
ás 30 nap (sot akár 1 év) után is!
19
Rettegett stent-thrombosis
20
DES stent utánlegalább 1 éven át kettos
anti-thrombocyta terápia kellProblémák a
clopidogrel szedésével kapcsolatban
- Major mutétek alkalmával ki kell hagyni
(heparin nem helyettesíti)- Az implantatio
alkalmával nem tudjuk, hogy a beteg adherens
lesz-e a javasolt gyógyszereléssel szemben- Kis
(csak bosszantó jellegu) vérzés miatt
abbahagyja- Egy ido után drágának találhatja-
Abbahagyás után lehet, hogy van rebound
jelenség is- ÉS interindividuális variabilitás
a responsióban- Gysz-kölcsönhatás új eredmények
arra mutatnak, hogy a PPI-k (kissé) csökkentik
hatásosságát
21
Interakció PPI-okkal

• Idén januárban
• 1. közlés klinikai!

• Ugyanakkor valószínu, hogy osztályhatásról van
  szó
• In vitro, foként az omeprazol csökkenti a
  clopidogrel antiaggregációs hatékonyságát
• Dózis-emelés ezt nem védi ki PACA study
• ?
• ? Sanofi Aventis változtatott gyógyszer
  alkalmazási eloirás
• Csak, ha nagy szükség van rá pantoprazol
• Adjunk inkább H2-blokkolót, antacidumot

22
Egy másik probléma amikor kettos
antithrombocyta-gátlás mellett tartós orális
anticoaguláns (OAC) terápiára van szükség

• Mubillentyu magas INR értéket kell tartani
• Gyakori pitvarfibrilláció. Általában az aspirin
  elhagyását javasolják Stentelt, infarktus,
  stroke utáni vagy artériás érbetegben clopidogrel
  az OAC mellett tartósan
• Nincs igazi ajánlás, de friss támpont

23
Az OAC melletti kettos antithrombocyta-terápia
idozítése
Schömig A et al. Heart 20099512805.
PCI után stent-thrombosist csak az
aspirin-clopidogrel kombináció fogja megelozni!
DES?!
24
Hivatalos indikációk
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Hatásmechanizmus, hatástartam, etc.
felsorolás CAPRIE, CURE és CLARITY eredményei
25
Eü. tér. köt. rendelhetoség
26
Az OEP honlapjáról letöltve, tördelve1.
bekezdésben az ASA-val való kombinációs
terápia2. bekezdésben szekunder prevenció
esetei, de csak ASA (relatív) kontraindikáció
esetén(a ticlopidine rendelet szövegezése is ezt
támasztja alá)
2/a3. Akut koronária szindróma (instabil angina,
NSTEMI, STEMI) (BNO I20.0 - I22.9) perkután
endovasculáris intervencióját követoen (BNO
Z95.5) egy évig ASA-val kombinálva, ST-eleváció
nélküli akut coronaria szindrómában (instabil
angina vagy NSTEMI/non-Q myocardialis infarctus)
egy évig ASA-val kombinálva, illetve STEMI-ben
thrombolitikus kezelést követoen ASA-val
kombinálva maximum négy hétig a kardiológus,
belgyógyász vagy radiológos szakorvos, vagy
javaslatuk alapján a háziorvos Továbbá
ischaemiás eredetu cerebrovascularis betegségek
(BNO I63, I64, G45), instabil angina, non-QMI,
NSTEMI, AMI (BNO I20.0-I22.9, I25.2), perifériás
artériás obstrukció (BNO I74.0, I77.1)
angiográfiával, vagy egyéb képalkotó vizsgálattal
igazolt eseteiben, szekunder prevenció céljára,
dokumentált ASA-allergia, ASA-rezisztencia,
muszeresen igazolt ASA-non-responsió, valamint
ASA adása mellett kialakult endoscoppal, vagy
Weber-vizsgálattal igazolt gastrointestinalis
vérzés, ASA-indukálta asthmaroham esetén a
neurológus, kardiológus, belgyógyász, érsebész
szakorvos, vagy javaslatuk alapján a javaslat
keltétol számított hat hónapig a háziorvos az
alábbi gyógyszereket
27
Normatív támogatás nincs a teljes ár
Forrás www.drinfo.eum.hu (letöltve 2009.
szeptember 16.-án)
28
Eü. tér. köt. rendelhetoség nehéz értelmezése
miatt sok szakorvos (pl. ASA helyett) sem adja
meg a javaslatot és annak hiányában a háziorvosok
nem tudják felírni!A szakorvosi javaslat
beszerzése, megújítása egyébként is nagy nyug
Forrás www.drinfo.eum.hu (letöltve 2009.
szeptember 16.-án)
Gyakoribbá fog válni a támogatás nélkül való
felírás?!
29
Kis kitéro a 2 fontos fogalom miattAspirin-rezis
ztencia és nonresponsio

• Aspirin-rezisztencia késobb kialakuló,
  laborvizsgálattal kimutatott nonresponsio. VAGY
  a klinikai megközelítés thrombo(embolia)
  aspirinnel kezelt betegben (akár nagyobb dózis
  rendszeres szedése mellett is, az összes beteg
  30-ában is lehet)
• Oka lehet fokozott aggregációs készség, TxA2
  mellett ADP, kollagén, adrenalin-okozta
  thrombocyta-aggregatio)
• Dózisfüggo jelenség, de megoldásként nem vált be
  a dózis-emelés ? váltani kell
• Aspirin-nonresponsio a laborban kimutatott ex
  vivo aggregációs képesség megmarad aspirin
  mellett is
• Abszolút rezisztencia ( non-responder) 8-12
• Relatív 20-25 (!?)
• Oka lehet relatív részleges cycloxigenase-gátlás
  (nagyobb testalkatú emberekben?), diabetesben
  fokozott thrombocyta-aggregációs készség,
  cycloxigenase helyett lipoxigenase gátlás
  (aspirin-insensitív thromboxane termelés),
  abszolút szokványostól eltéro COX-1, COX-2
  izoformok

30
Aspirin non-responsio

• Kiszurés
• vérzési ido
• flow-cytometria
• aggregometria
• In vitro, nem azonnali eredmény
• Még nem mindenütt hozzáférheto
• De van rá OEP-finanszírozás!

• Klinikai értéke még nem teljesen tisztázott, de
  több nagy vizsgálat van, ahol az aggregometriával
  kimutatott non-responsio klinikailag rosszabb
  kimenetelt jelentett (pl. Gum, P. et al. J Am
  Coll Cardiol 2003 41 961.)
• Jelen/közeljövo aggregometriás eredmény alapján
  kontrollált, egyénre szabott kezelés(!?)

31
Van clopidogrel non-responsio is!

• Interindividuális érzékenység clopidogrel
  hatásosság tekintetében (elofordulása és mértéke
  lényegében a normális eloszlás Gauss-görbéjét
  követi)

• Oka lehet
• egyéni különbségek a máj CYP450-2C19 (3A4) enzim
  metabolikus aktivitásában (gyenge
  metabolizálók)

• Pontos kimutatása VASP (de a hagyományos
  aggregometria is jó lehet)
• Ezzel is kimutattak már klinikai konzekvenciát
  (Matetzky S et al. Circulation 200410931715.)
• A dózis-emelés (pl. non-responsiot mutató vagy
  diabetes beteg thrombosisra fokozott veszély
  esetén) hasznos lehet (elso klinikai komoly
  bizonyíték a dózis-duplázás hatékonyságára
  CURRENT OASIS-7)

32
Clopidogrel dózisfüggo hatásosság(in vitro
egyértelmuen)?Dózis-duplázás ?
CURRENT OASIS 7 A 2X2 Factorial Randomized Trial
of Optimal Clopidogrel and Aspirin Dosing in
Patients with ACS Undergoing an Early Invasive
Strategy with Intent For PCI
Eredmények bejelentve 2009. augusztus 30.-án, ESC
kongresszus Barcelona
OASIS-7
33
Van clopidogrel non-responsio is!

• Interindividuális érzékenység clopidogrel
  hatásosság tekintetében (elofordulása és mértéke
  lényegében a normális eloszlás Gauss-görbéjét
  követi)
• Oka lehet
• egyéni különbségek a máj CYP450-3A4 enzim
  metabolikus aktivitásában (gyenge
  metabolizálók)
• ÉS a CYP2C19-et (a clopidogrel aktív
  metabolitjának képzésében foszerepet játszó
  enzim) kódoló génben több polimorfizmust írtak
  le, mely csökkent anti-aggregációs hatékonysággal
  járt
• A CYP2C192 allélt hordozókban több klinikai
  vizsgálatban fokozott thrombosis-rátát találtak!
• E genetikai allél-vizsgálat elvégzése lehetséges
  Szegeden a Kardiológiai Központban 2009.
  októberétol elérheto lesz

CYP2C19 allélek
34
Összefoglalás

• A clopidogrel forradalmasította az artériás
  érbetegség kezelését hatákony antithrombocyta
  szer jó mellékhatás-profillal
• Az acut coronaria syndroma illetve
  coronaria-stent implantatio esetén kiemelkedoen
  jó thrombosis-megelozo hatású
• A kettos thrombocyta aggregatio-gátló terápiára
  megtartása legalább 1 éven át ACS után és DES
  esetén különösen hangsúlyozandó
• Aspirin rezisztencia illetve non-responsio esetén
  is mindenképpen javasolt