Pr

1
La Mucoviscidose
2
Mucoviscidose

• Affection létale héréditaire à transmission
  autosomique récessive la plus fréquente dans les
  populations caucasiennes
• Incidence estimée 1 sur 4400 naissances
• Nombre de personnes atteintes en France 6 300
• Mutations du gène CFTR
• Cystic Fibrosis Transmembrane conductance
  Regulator

3
Gène codant pour la protéine CFTR Cystic
Fibrosis Transmembrane conductance Regulator
Gène identifié en 1989

• Situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31)
• 250 Kb
• 27 exons

4
Protéine CFTR membre de la famille
des transporteurs ABC (ATP binding cassette)
5
Fonctions de CFTR Canal chlore et régulateur
dautres canaux ioniques
6
Classes de mutations du gène CFTR
CFTR
NORMAL
7
Courbes de survie en fonction du génotype CFTR
Médiane de survie 50 ans
Médiane de survie 36 ans
McKone, Chest 2006
8
Atteinte respiratoire dans la mucoviscidose mécani
smes
Gène CFTR muté
Protéine CFTR défectueuse
Destruction tissulaire pulmonaire
9
Les éléments du diagnostic Le test de la
sueur Test de référence Test de Gibson et
Cooke Dosage des ions chlorures dans la sueur
recueillie par iontophorèse à la pilocarpine
Poids de sueur nécessaire pour résultat fiable gt
100 mg Résultats taux chlorures gt 60 mmol/L
confirme le diagnostic 40 60 mmol/L taux
intermédiaire à confronter à la clinique lt 40
mmol/L infirme le diagnostic à priori mais à
toujours confronter à la clinique (attention,
pour les nourrisson, test négatif quand lt 30
mmol/L) Etude génétique Recherche des 2
mutations
10
Atteinte respiratoire et prise en
charge Conditionne le pronostic Responsable de
90 des décès Développement progressif d'une
insuffisance respiratoire Chronique Présentation
clinique Jeune enfant peu spécifiques
bronchites récidivantes, toux persistante Enfant
plus âgé Toux grasse chronique, expectoration
muco-purulente, cyanose, hippocratisme digital
11
Hippocratisme digital
12

• Atteinte respiratoire et prise en charge
• Poussées de surinfection
• Apparition ou recrudescence de la toux
• Modification de l'aspect de l'expectoration
• Modification de la dyspnée
• Diminution de la tolérance à l'effort
• Modification de l'auscultation
• Asthénie
• Perte de poids, anorexie, baisse de l'appétit

13

• Atteinte respiratoire et prise en charge
• Fonction respiratoire
• Evaluation de l'obstruction bronchique par les
  courbes débits-volumes (VEMS)
• Surveillance de la saturation en 02
• Test d'effort
• Evaluation radiologique
• Radio thorax, tomodensitométrie
• Distension pulmonaire
• Bronchectasies, bouchons muqueux

14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16

• Evaluation microbiologique
• Principaux germes
• Staphylococcus aureus
• Haemophilus influenzae
• Pseudomonas aeruginosa
• Autres germes gram négatifs
• Largement répandus dans l'environnement
• Résistants aux antibiotiques
• Burkholderia cepacia
• Alcaligenes xylosoxidans
• Stenotrophomonas maltophilia

17
Traitement de latteinte respiratoire Kinésithéra
pie quotidienne Antibiothérapie Orale, IV
répétée, Inhalée Anti -inflammatoires
Corticothérapie inhalée?, par voie générale DNase
recombinante Oxygénothérapie Ventilation
mécanique Transplantation pulmonaire
18
Atteinte digestive et prise en
charge Manifestations Atteinte pancréatique 85
des patients Physiopathologie Accumulation de
bouchons muqueux dans les canaux pancréatiques,
responsable d'une obstruction canalaire et d'une
dégénérescence du tissu pancréatique avec
atrophie des acini et transformation graisseuse
du pancréas ----gt Maldigestion et malabsorption
Selles fréquentes, abondantes et
graisseuses
19

• Atteinte digestive et prise en charge
• Atteinte hépatobiliaire
• 10 des enfants vers 10 ans
• Accumulation d'un matériel granuleux dans les
  canalicules biliaires intra-hépatiques
  cholestase
• Initialement anomalies biologiques
• Développement progressive d'une cirrhose

20

• Atteinte digestive et prise en charge
• Manifestations intestinales
• Troubles de la motricité digestive
• Iléus méconial
• Puis épisodes de douleurs abdominales et de
  syndrome subocclusif avec distension abdominale
• Fréquence de l'existence d'un reflux
  gastro-oesophagien

21

• Traitement
• Alimentation
• Hypercalorique, adaptée au goût de lenfant
• 10 - 15 protéine
• 35 -45 graisses (graisses végétales)
• 45 - 55 glucides
• Parfois nécessité dune assistance nutritionnelle
• Extraits pancréatiques
• 10 000 UI lipase /kg sans dépasser 250 000 UI
• Supplémentation en vitamines liposolubles
• Atteinte hépatique
• Acide ursodesoxycholique (URSOLVAN) pour le
  traitement de la cholestase

22
(No Transcript)
23
Bénéfices et inconvénients du dépistage néonatal
de la mucoviscidose
24
Dépistage néonatal Stratégie Dosage de la TIR
(trypsine immunoréactive)
2008
25
Dépistage néonatal - résultats 2002/2007
Nb NN testés 4 329 571
suspects TIR-J3 gt seuil 0.63
biologie moléculaire 97.9
malades 2 Kit CF30 739 739 1 Kit
CF30 2230 224 0 kit CF30 23565
24 Kit CF30 Elugicen Orchid ARMS ?F 508, ?I
507, 1078del T, 1717-1G gt A, 2183AAgtG, 3659
delC, 384910 kbC gt T, 6211G gt T, A455E, E60X, G
542X, G551D, N1303K, R1162X, R117H, R334W,
R347P, R553X, S1251N, W1282X, 18111.6kbAgtG,27895
G gt A, 31201G gt A, 327226A gt G, 394 del TT,
711 1G gt T, G85E, Y1092X, Y 122 X, W846X
risque dêtre malade TIR-J3 lt 100µg/l 1/22
TIR-J3 gt 100µg/l 1/3
Incidence des NN dépistés malades 1/4387
(variations régionales Réunion 1/2460 Midi
Pyrénées 1/6760)
Les données ne peuvent être publiées sans
laccord de lAFDPHE
26
Les dépistés atteints de mucoviscidose n987
Clinique

• Poids de naissance médian (g) 3120 ?2780-3450?
• prématurité lt 37 s 8.3
• Age médian 1ère consultation (j) 35 ?29-47?
• (hors iléus méconial)
• symptômes 1ère consultation 54 Signes
  
• Digestif 69
• et/ou Hypotrophie 44
• et/ou Respiratoires 24

Les données ne peuvent être publiées sans
laccord de lAFDPHE
27
Les dépistés atteints de mucoviscidose n987
Screening exhaustif du gène au niveau national
98.9 des allèles 22 allèles en cours
didentification (19 patients)
186 mutations différentes (18 sont trouvées gt 10
fois)
Les données ne peuvent être publiées sans
laccord de lAFDPHE
28
Les formes frontières 15
R117H concernée dans 8 des cas

• Difficulté annonce diagnostic
• Suivi hétérogène
• ? Maintien R117H
• ? Stratégie TIR/PAP (Sarles J et al. 2005)

Castellani C et al. 2000 Lording A et al.
2006 OSullivan BP et al. 2006 Curnow L et al.2003
Les données ne peuvent être publiées sans
laccord de lAFDPHE
29
Les faux négatifs (diagnostic sur symptômes) 32
cas soit 3.7
Questionnaire annuel CRCM/ARDPHE 2002 ? fin 2006
(n808 cas mucoviscidose)
Incidence globale mucoviscidose 1/4136
Les données ne peuvent être publiées sans
laccord de lAFDPHE
30
Conclusions

• DNN mucoviscidose à léchelon national nécessite
  une organisation rigoureuse de la maternité ?
  CRCM
• La centralisation des données permet danalyser
  les résultats et dadapter lorganigramme pour
  respecter le nb de suspects ( 0.5), limiter les
  faux positifs ( 10) sans majorer les faux
  négatifs ( 3.4).

• Les difficultés diagnostic/pronostic et de suivi
  pour les formes frontières sont retrouvées dans
  tous les programmes de DNN mucoviscidose.
• Harmonisation européenne des procédures en cours
  (ECFS WG NBS).

Les données ne peuvent être publiées sans
laccord de lAFDPHE