IL TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE METASTASI POLMONARI

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IL TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE METASTASI POLMONARI
Padova , 30 maggio 2008 Aggiornamenti in tema di
Sarcomi delle parti molli e GIST

• Dr. Umberto Basso
• Oncologia Medica 2
• IOV IRCCS, Padova, ITALY

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METASTASI POLMONARI

• Polmoni sito principale di metastasi di STS
  degli arti e del tronco (fino al 70 in forme ad
  alto grado), possono restare a lungo lunico sito
  di metastasi che costituiscono la principale
  causa di morte per pazienti con sarcomi agli arti
• Frequenti in sarcomi indifferenziati, sinoviali,
  alveolari, epitelioidi
• meno frequenti in liposarcomi, fibrosarcomi,
  GIST..
• Singole o più spesso multiple e bilaterali, in
  genere di aspetto nodulare e a sede periferica (
  facilitazione alla chirurgia)

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CRITERI PER METASTASECTOMIA

• Numero (anche più di tre) e sede (monolaterali
  vs bilaterali)
• Assenza di malattia in sede primitiva e altri
  distretti corporei (a volte interventi
  combinati)
• Intervallo libero dal trattamento del primitivo
  o della recidiva locale (in genere gt12 mesi, a
  volte anche meno)
• Adeguata funzione cardio-respiratoria
• Mortalità attorno all1

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QUANTI PAZIENTI OPERATI?

• La decisione di non operare è più spesso legata
  alla presenza di malattia in altri distretti e
  rapidità di crescita piuttosto che da
  operabilità chirurgica.
• Resezione in 23.2 dei casi _at_ Royal Marsden
  Hospital, 1970-1990 (Robinson
  BR J Radiol 1994)
• Resezione in 27 dei casi _at_ MSKCC, anni
  1995-2005. (Canter Cancer
  2007)
• Resezione in 78 dei casi _at_ Mayo Clinic, anni
  1976-1992
• (Choong Acta Orthop Scand 1995)

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APPROCCI CHIRURGICI

• Wedge resection (lesioni periferiche) vs
  lobectomia, etc.
• Toracoscopia vs Toracotomia (palpazione manuale
  del polmone atelettasico)
• Sternotomia mediana per lesioni bilaterali o
  adese ai grossi vasi

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SOPRAVVIVENZA POST-METASTASECTOMIA

• Solo studi retrospettivi, riferiti a diversi
  decenni
• Dalle diverse casistiche si ricava che dal 25 al
  40 dei pazienti sono vivi a 3-5 anni dopo
  metastasectomia per STS, con sopravvivenza
  mediana di 25-33 mesi.
• (Casson Cancer 1992, Choong Acta
  Orthop Scand 1995,
• Billingsley Ann Surg 1999, van Geel
  Cancer 1996, Rehders Archiv Surg 2007)

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FATTORI PROGNOSTICI POST-METASTASECTOMIA

• Fattori prognostici consolidati
• Lungo intervallo libero alla comparsa delle
  metastasi polmonari
• Assenza di malattia in altri distretti
• Margini microscopicamente negativi (R0)
• Controversi (..bias di selezione)
• età
• diametro delle metastasi
• bilateralità
• alto vs basso grado

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FATTORI PROGNOSTICI POST-METASTASECTOMIA
94 pazienti seguiti per almeno 5 anni
(1976-2000), _at_ Roswell Park Cancer Institute, OS
a 5 anni 15 32 vs 13.5
mesi 22 vs
10 mesi
In multiv., solo intervallo libero alla comparsa
delle metastasi e margini negativi impattano
significativamente sulla sopravvienza.
(Smith EJSO 2008)
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RE- INTERVENTO E POSSIBILE?
Su 248 pazienti sottoposti a metastasectomia
polmonare, 86 pazienti sono recidivati sul
polmone e sono stati nuovamente operati _at_
MSKCC. Sopravvivenza a 5 anni del 36 Margini
negativi, meno di 3 noduli, diametro inferiore a
2 cm e basso grado istologico sono prognostici
per DFS. (Weiser J Am Coll Surg 2000)
Fino a 9 interventi su singolo paziente con
sarcoma sinoviale, seguito per oltre 12 anni
_at_MSKCC. (Billingsley Ann Surg
1999) Le ripetute resezioni polmonari correlano
con la sopravvivenza di 42 pazienti sottoposti a
1 o più interventi _at_ Thoracic Surg.
Amburgo (Liebl Anticancer Res 2007)
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COME INTEGRARE LA CHEMIOTERAPIA

• Pre-operatoria (neo-adiuvante)
• Valutazione chemiosensibilità (..e prognosi)
• Facilitazione dellintervento (Riduzione
  dimensionale)
• Post-operatoria (adiuvante)
• Azione citotossica su residui microscopici
• (minore chemioresistenza)
• Pre e Post-operatoria (a sandwich)

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QUANDO LA CHEMIOTERAPIA?

• Chemiosensibilità
• alta in istiocitoma fibroso maligno, sarcoma
  sinoviale, liposarcoma pleomorfo, etc
• scarsa in condrosarcoma
• Precedente esposizione a chemioterapia adiuvante
• Condizioni generali
• ecocardiogramma, riserva midollare, compliance.

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QUALE BENEFICIO DELLA CHEMIOTERAPIA?
La chemioterapia adiuvante resta ancora
sperimentale nei sarcomi dei tessuti molli
operati radicalmente. (Frustaci JCO
2002, SMAC Cochrane meta-analisi 2008, Studio
EORTC ASCO 2007) Studio randomizzato EORTC 62933
di chemioterapia associata a metastasectomia
polmonare è stato interrotto Nelle casistiche
retrospettive, è riportato un 20-56 di utilizzo
di chemioterapia pre o post-metastasectomia,
SENZA influenza su sopravvivenza rispetto a chi
viene solamente operato. (Robinson Br J Radiol
1994, Belal J Cardiovascular surgery 2001,
Rehders Arch Surg 2007, Smith EJSO 2008)
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QUALE BENEFICIO DELLA CHEMIOTERAPIA?

• Analisi retrospettiva su 138 pazienti sottoposti
  a metastasectomia polmonare dal 1990 al 2005 _at_
  MSKCC
• Associazione adriamicina 75 mg/m2 Ifosfamide
  6-9 gr/m2 altri farmaci meno frequenti
• La DFS mediana è stata 24 mesi nella coorte con
  chemioterapia vs 33 mesi nel gruppo solo
  chirurgia (p0.19).
• In analisi multivariata, la chemioterapia NON ha
  mostrato significativo impatto su DFS, OS e
  recidiva polmonare.
• (Canter
  Cancer 2008)

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PERCHE LA CHEMIOTERAPIA?

• Casistiche retrospettive comprendevano spesso
  sarcomi ad alto e basso grado a diversa
  chemiosensibilità
• Schemi utilizzati in passato contenevano farmaci
  poco attivi (deticene, ciclofosfamide,
  vincristina, carboplatino etc)
• Diverso timing della chemioterapia
• Le attuali terapie di supporto consentono
  maggiori intensità di dose con quindi maggiori
  probabilità di risposta
• Rari casi di risposte complete
• La chemioterapia (pre o post-metastasectomia)
  rimane unopzione di trattamento da discutere con
  il paziente.

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QUALE CHEMIOTERAPIA
IN PAZIENTE CHEMIO-NAIVE?
Studi randomizzati hanno dimostrato che
aumentanto le dosi antraciclina e la combinazione
con ifosfamide ottengono maggiori tassi di
risposta sulla STS localmente avanzati e
metastatici
(Edmonson J CO 1993, Antman JCO
1993) La combinazione di Antraciclina ed
Ifosfamide a dosi piene con supporto di G-CSF
costituisce oggi lapproccio di scelta ad intento
neo-adiuvante o adiuvante. Almeno tre cicli di
trattamento
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QUALE CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTE PRE-TRATTATO CON
ANTRACICLINE?
Valutare listotipo ANGIOSARCOMA Paclitaxel
settimanale LEIOMIOSARCOMA Docetaxel
Gemcitabina LIPOSARCOMA ET-743 SARCOMA
SINOVIALE Ifosfamide ad alte dosi EWING alte
dosi con trapianto di cellule staminali
irinotecan (/- ciclofosfamide o temozolomide)
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RADIOTERAPIA

• - Radioterapia esterna limitato ruolo nelle
  lesioni parenchimali polmonari multiple
• - Total lung irradiation (Ewing sarcoma)
• (Paulussen J Clin Oncol 1998)
• Radiochirurgia stereotassica con Cyberknife
  braccio robotico con acceleratore lineare,
  alta precisione e versatilità di movimento
  necessario sincronizzatore con il respiro
• 35 paz con meta polmonari da diversi tumori _at_
  Miami, dosi da 5 a 60 Gy, da 1 a 4 sedute, volumi
  da 0,7 a 152 mL
• 36 di risposta completa, 23 di risposta
  parziale, con ottima tollerabilità.
  (Brown South Med J 2008)

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APPROCCI ALTERNATIVI

• - Isolated lung perfusion
• infusione selettiva del chemioterapico nel
  circolo polmonare dopo aver isolato accessi
  arteriosi ed efflusso venoso, con circuito
  extracorporeo che consente un ricircolo del
  chemioterapico /- TNF.
• - Infusione del chemioterapico nellarteria
  polmonare, senza controllo dellefflusso
• Stop-flow polmonare sinergismo fra ipossia e
  chemioterapia
• Chemioembolizzazione
• (Van Schil Eur J Cardiothorac Surg 2008)

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CONCLUSIONI

• - Il trattamento chirurgico può consentire 30
  di lungo sopravvivenza nei pazienti con metastasi
  polmonari da STS.
• Gestione multidisciplinare!!
• TEMPO alla comparsa delle lesioni polmonari,
  ASSENZA di malattia in altre sedi e NEGATIVITA
  dei margini appaiono i fattori prognostici più
  importanti.
• Ruolo della chemioterapia resta controverso a
  causa del bias di selezione delle casistiche
  retrospettive e differenze in termini di regimi
  utilizzati, numero di cicli, e sequenza
  temporale. Ma, alla luce delle
  nuove prospettive di TERAPIE ISTOTIPO SPECIFICHE,
  è ipotizzabile pensare che si possa dimostrare un
  certo beneficio.