Diapositiva 1

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Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin
plus ifosfamide for first-line treatment of
advanced or metastatic soft-tissue sarcoma a
randomised controlled phase 3 trial Ian Judson,
MD, Jaap Verweij, PhD, Hans Gelderblom, PhD, Jörg
T Hartmann, MD, Patrick Schöffski, MPH, Jean-Yves
Blay, PhD, J Martijn Kerst, PhD, Josef
Sufliarsky, MD, Jeremy Whelan, MD, Peter
Hohenberger, MD, Anders Krarup-Hansen, MD,
Thierry Alcindor, MD, Sandrine Marreaud, MD,
Saskia Litière, PhD, Catherine Hermans, Cyril
Fisher, DSc, Pancras C W Hogendoorn, PhD, A Paolo
dei Tos, MD, Winette T A van der Graaf, PhD and
for the European Organisation and Treatment of
Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group The
Lancet Oncology Volume 15, Issue 4, Pages 415-423
(April 2014) DOI 10.1016/S1470-2045(14)70063-4
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Resumen El uso de doxorrubicina sola o en
combinacion con ifosfamida en forma estándar es
aun controversial. En este estudio se evaluó si
la intensificación de dosis de doxorrubicina con
ifosfamida mejora la supervivencia de los
pacientes con sarcoma de tejidos blandos en
comparación con doxorrubicina sola.
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Introducción El término sarcoma de tejidos
blandos abarca una amplia diversidad de tumores.
. Para la mayoría de los sarcomas avanzados , son
pocos los pacientes en lograr una respuesta
objetiva. Si bien la doxorrubicina y la
ifosfamida se han utilizado para el tratamiento
del sarcoma de tejidos blandos por más de 30 años
, su uso combinado es aun controversial. Pocos
estudios han abordado directamente esta cuestión
y ninguno ha demostrado que la supervivencia
global se mejora mediante la intensificación de
la dosis o el tratamiento combinado en
comparación con doxorrubicina sola . La
ifosfamida tiene una clara relación
dosis-respuesta, se han reportado respuestas de
hasta 60.
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• Métodos
• Diseño del estudio y participantes
• Fase 3 , aleatorizado ensayo controlado (EORTC
  62012 ) en 38 hospitales en diez países.
• Evidencia histológica de sarcoma de tejidos
  blandos de alto grado ( grados 2-3) .
• Se incluyeron pacientes con los siguientes tipos
  de tumores sarcoma pleomórfico indiferenciado ,
  liposarcoma mixoide , liposarcoma pleomórfico y
  liposarcoma indiferenciado , rabdomiosarcoma
  pleomórfico , sarcoma sinovial, mixofibrosarcoma
  , fibrosarcoma , leiomiosarcoma , angiosarcoma ,
  tumor de vaina nerviosa periférica , sarcoma
  epitelioide.
• Edad entre 18 y 60 años , ECOG 0 ó 1 ,
  clearance de creatinina más de 65 ml / min,
  plaquetas mayor a 100.000 / mm3, recuento de
  neutrofilos mayor a 2000/mm3.

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• Fracción de eyección normal.
• Las mujeres en edad fértil debían tener una
  prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días
  del ingreso al estudio.
• Se excluyeron los pacientes con tumor del
  estroma gastrointestinal , tumor mesodérmico
  mixto, condrosarcoma, mesotelioma maligno ,
  neuroblastoma , osteosarcoma , el sarcoma de
  Ewing, tumor pequeño desmoplásico de células
  redondas , rabdomiosarcoma embrionario , y
  sarcoma alveolar.
• También se excluyeron los pacientes que
  recibieron radioterapia en el sitio de lesión , o
  aquellos que habían recibido quimioterapia para
  enfermedad avanzada .

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• Aleatorización
• Los pacientes elegibles fueron asignados al azar
  ( 11) para doxorrubicina sola o doxorrubicina
  intensificado e ifosfamida .
• La aleatorización se estratificó por centro ,
  estado funcional ( 0 vs 1 ) , la edad (lt50 años
  vs 50 años ) , las metástasis hepáticas
  (presente vs ausente ) , y el grado histológico (
  2 vs 3 ) .
• Ni los pacientes ni los investigadores estaban
  cegados a la asignación al tratamiento .
• Procedimientos
• Doxorrubicina 75 mg/m2 en bolo intravenoso el día
  1 o 72 h de infusión intravenosa continua . Cada
  3 semanas.
• Doxorrubicina 25 mg/m2 los días 1-3 MAS
  ifosfamida ( 2,5 g/m2 los días 1-4 ), además de
  mesna y filgrastim, como profilaxis primaria.
  Cada 3 semanas.

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• Se evaluó cada dos ciclos de tratamiento con
  radiografía de tórax y TC o RM .
• Para los pacientes con respuesta completa,
  parcial o enfermedad estable evaluados con los
  criterios RECIST 1.0 , las evaluaciones se
  continuaron cada 6 semanas.
• Después de la progresión, los pacientes fueron
  seguidos cada 12 semanas para la supervivencia
  el cual está todavía en curso.

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Resultados Objetivo 1º supervivencia
global. Objetivos 2º supervivencia libre de
progresión, la mejor respuesta en general, y los
efectos tóxicos.
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El análisis estadístico El ensayo fue diseñado
para detectar una razón de riesgo (HR ) de 0.737
como máximo. La supervivencia global se calcula a
partir de la fecha de la asignación al azar hasta
la fecha de la muerte por cualquier causa. La
supervivencia libre de progresión se calculó a
partir de la fecha de la asignación al azar hasta
la primera fecha de progresión o la muerte. Se
estimo la supervivencia global y la supervivencia
libre de progresión con el método de Kaplan-
Meier y los grupos de tratamiento en comparación
con una prueba de log -rank .
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Resultados Se incluyó a 455 pacientes entre el 30
de abril de 2003 y el 25 de mayo de 2010.
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La mediana de edad fue de 48 años ( IQR 40-54 ),
195 ( 43 ) de los pacientes tenían entre 50 a
60 años . Mediana de seguimiento 56 meses (IQR
31-77) para doxorrubicina y 59 meses (IQR 36-72)
para doxorrubicina e ifosfamida. 411 pacientes
tuvieron progresión de la enfermedad (208 vs 203)
y 372 pacientes fallecieron (188 vs 184). La
mayoría de los pacientes murieron como resultado
de la progresión de la enfermedad 30 pacientes
(13 vs 17) estaban aún con vida y libre de
progresión a la fecha de corte .
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• Mediana de sobrevida global
• 
  12,8 meses doxo (IC 95,5) vs 14,3 meses doxo
  ifof ( IC 95.5 p 0,076).
• Sobrevida global a 1 año
• 
  51 doxo (IC del 95,5) vs 60 doxo ifof.
• Sobrevida global a los 2 años
• 
  28 doxo vs 31 doxo ifof.
• Mediana de sobrevida libre de progresión
• doxorrubicina e ifosfamida (7,4 meses, IC del
  95) vs doxorrubicina (4,6 meses, IC del 95 HR
  0,74, IC del 95,5, estratificado prueba de
  log-rank p 0,003 ).

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(No Transcript)
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  Más pacientes entraron en remisión y menos
progresaron en el grupo de doxorrubicina e
ifosfamida que en el grupo de doxorrubicina .
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14 pacientes (siete en cada grupo) murieron
antes de la primera evaluación de la respuesta y
27 no fueron evaluables. Mejor respuesta global
al tratamiento fue significativamente a favor de
la doxorrubicina y la ifosfamida (31 14
) Aproximadamente la mitad de todos los pacientes
completaron seis ciclos de tratamiento , 102 ( 45
) de 228 pacientes con doxorrubicina y 115 ( 51
) de 227 con doxorubicina e ifosfamida . Los
que recibieron la doxorrubicina y la ifosfamida
fueron más propensos a necesitar una reducción de
la dosis ( 71 32 de 224 pacientes vs 20 9
. Las interrupciones del tratamiento fueron
más frecuentes en los pacientes que tomaban la
combinación ( 15 7 de 224 frente a cinco 2
de 223 ) .
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Más pacientes en el grupo de doxorrubicina e
ifosfamida interrumpieron el tratamiento debido a
los efectos tóxicos . Sin embargo , la
interrupción del tratamiento debido a la
progresión de la enfermedad fue más frecuente en
aquellos que recibieron doxorrubicina sóla.
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Acontecimientos adversos de grado 3-4 fueron
significativamente más frecuentes en los
pacientes tratados con doxorubicina e ifosfamida
que en los tratados con doxorubicina sola. .
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Discusión  No encontraron ninguna mejora en la
supervivencia global de la quimioterapia de
combinación intensificado con doxorrubicina más
ifosfamida en comparación con la doxorrubicina
sola. Un estudio de fase 3 comparando
doxorrubicina como agente único con una
combinación de doxorrubicina , ya sea con
ifosfamida 7,5 g/m2 , o mitomicina y cisplatino
mostraron una mayor proporción de respuestas con
el tratamiento de combinación , pero ninguna
diferencia en la sobrevida. Del mismo modo, un
ensayo que comparó la doxorrubicina más
dacarbazina con o sin ifosfamida, también
mostraron una proporción significativamente mayor
de respuestas y de supervivencia libre de
progresión, pero ninguna ventaja de supervivencia
para el régimen que contiene ifosfamida que para
el régimen sin ifosfamida.
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Otros estudios han investigado el papel de la
intensificación de dosis, sin ninguna ventaja
para la supervivencia libre de enfermedad o la
supervivencia general. Este estudio fue
diseñado exclusivamente para la supervivencia
global como la variable principal y no logró
mostrar una mejora significativa. Sin embargo,
mostro una mejora significativa en la mediana de
2,8 meses de supervivencia libre de progresión
con el régimen de dosis intensiva, y una mayor
proporción de pacientes que respondieron a la
terapia combinada que con doxorrubicina sola.