Gen

1
Genética de la Diabetes y de sus complicaciones
etapas de complejidadParte II
Craig L. Hanis, Ph.D. Centro de Genética
Humana Centro de Ciencias de la Salud de la
Universidad de Texas en Houtosn
Universidad de Pittsburg Octubre 23, 2001
2
Interacciones y desarrollo de Diabetes tipo 2
entre México Americanos
Locus Susceptibilidad
HNF-1a
NIDDM1 Calpain 10
Chr. 15 Calpain 3?
Factores no genéticos estilo de vida, ambiente
Diabetes tipo 2
MODY
3
El trazo se complica
Chr. 9
Chr. 10
Locus Susceptibilidad
Chr. 11
Chr. 15
Chr. 7
HNF-1a
NIDDM1
Modificador de Locus
Chr. 3
Chr. 21
Factores no genéticos estilo de vida, ambiente
Diabetes tipo 2
MODY
4
Escaneo del Genoma para Diabetes tipo 2
Estudio Diseño Referencia/status
Starr County, Texas 346 pares de hermanos afectados Hanis et al., 1996/ Complete Scan
Eastern Finns 26 Pedigrees, miembros afectados Mahtani et al., 1996/ Complete Scan
GENNID Pares de hermanos afectados, 3 grupos étnicos ADA/Unpublished
FUSION Pares afectados, Pedigrees,, rasgos cuantitativos Ghosh et al., 1999/ Nearing Completion
San Antonio Pedigrees, rasgos cuantitativos Stern et al., 1996/ Near Completion
Utah Pedigrees, pares afectados, rasgos cuantitativos Elbein et al., 1999/ Complete Scan
Indios Pima Pedigrees, Pares afectados, rasgos cuantitativos Hanson et al., 1998/ Complete Scan
Canadian Oji-Cree 49 pares de hermanos afectados Hegele et al., 1999/ 20cM Scan
Old Order Amish 27 Pedigrees, rasgos cuantitativos Hsueh et al., 1999 (Abstract)/ Complete Scan
5
Cual cromosoma sigue?

• Todos menos 4 fueron recolectados por uno o más
  ghrupos!
• Para nosostros --- Cromosoma 15
• Deberá colectar region con mayor oportunidad de
  exito en tu grupo de datos
• Qué acerca de replicación?

6
Comp 1
Complicaciones
Comp 2
Comp ?
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
HLA
IDDM2
Otros
Cs 15
Otros
Calpain 10
7
Agregación familiar de severidad de retinopatía
8
Agregación familiar para umbral de percepción
vibratoria
9
Agregación familiar de proteinuria entre
PimaPettitt et al., Diabetologia 33438-443,
1990
10
Agregación familiar de tira reactiva para
microalbuminuria
11
Agrupación familiar de complicaciones
12
Asociación de genes candidatos con retinopatía
diabética (92 Referencias)

• Asociación positiva
• Aldosa Reductasa
• Ko et al., 1995
• PAI1
• Nagi et al., 1997
• HLA (in type 2)
• Cruickshanks et al., 1992
• IGM
• Hawrami et al., 1991
• TNF-?
• Hawrami et al., 1996

• Ausencia de asociación
• Aldosa Reductasa
• HMOs et al., 1997
• PAI1
• Mansfield et al., 1991
• HLA (in type 1)
• Hawrami et al., 1991 Falck et al., 1997
• Angiotensinogeno
• Fogarty et al., 1996, Gutierrz et al., 1997
• Enzima convertidora de Angiotensina I
• Marre et al., 1994,Tarnow et al., 1995
• Fujisawa et al., 1995, Nagi et al., 1995
  Gutierrez et al., 1997

13

• Ausencia de asociación
• Glicación avanzada de producto final
• Poirier et al., 2001
• Angiotensinogeno
• Hadjadj, et al., 2001
• Enzima convertidora de Angiotensina I Marre et
  al., 1994Tarnow et al., 1995
• Fujisawa et al., 1995 Nagi et al., 1995 Gutierrez
  et al., 1997
• Aldosa Reductasa
• NG et al., 2001
• PON1
• Araki et al., 2001
• Glutation S Transferasa
• Fujita et al., 2000
• GNB3
• Zychma et al., 2000

• Asociación positiva
• Enzima convertidora Angiotensina I
• Hadjadj et al., 2001, Several Others
• Apo E
• Kimura et al., 1998
• Glut 1
• Grzeszczak et al., 2001
• Angiotensinogeno
• Reviewed by Taal, 2001
• NOS2
• Johannesen et al., 2000

14
Estudios de asociación de genes candidatos con
neuropatía diabética (14 reportes)

• Asociaciones positivas
• Aldosa Reductasa
• Heesom et al., 1998

• Ausencia de asociación
• Aldosa Reductasa
• Ng et al., 2001
• Apo(a)
• Gazzaruso et al., 1998

15
Ligas genes diabetes vs complicaciones
16
Nefropatía ligada al Cromosoma 20
Imperatore et al., Diabetes 47821-830, 1998
Bowden et al., Diabetes 468882-886, 1997
17
Epidemiología en la era de los genes de la
Diabetes

• Diseño
• Monitoreo seguido por imposición de diseño
• Incremento de poder a través del balance
• Interacción por diseño
• Genotipo por ambiente
• Genotipo por tratamiento
• Predicción de riesgo

18
Barreras para incorporar genes

• Identificación de genes
• Más escaneo de Genoma - incluyendo en común
• Formas basadas en desequilibrio
• Proyecto del Genoma humano
• Estudios animales
• Muestra apropiadamente fenotipificadas
• Permanece el paso de limitación de la tasa
• Tecnología de tipificación

19
Cuál paradigma?

• Punto final de enfermedad
• Definible
• Medible
• Analizable
• Pares concordantes
• Paresw discordantes

• Control glicémico
• Difícil de definir a largo plazo
• Confundido por tratamiento
• Estudiso clínicos
• Respuesta
• Cercano a la Biología (genes)?

20
Estructura de edad del Condado Starr, Texas y de
la población de EUA
21
Intervención en presencia de la interacción G x E
Today
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)