Riso Aldo

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• Riso Aldo
• IONC

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Introducción

• Actualmente se acepta que el cáncer de próstata
  resistente a la castración no es
  andrógeno-independiente. Debido a este nuevo
  entendimiento, varias drogas han surgido
  recientemente estos agentes estos actúan
  suprimiendo la síntesis de andrógenos
  extragonadales o sobre el receptor de andrógenos
  directamente.
• Enzalutamide es un inhibidor de la señalización
  de andrógenos-receptor que ejerce su actividad
  uniéndose con fuerza al dominio de unión del
  ligando al receptor de andrógenos, compitiendo y
  desplazando a los ligandos natural (testosterona
  y dihidrotestosterona), mientras que también
  inhibe la translocación del receptor de
  andrógenos en el núcleo y altera la activación
  transcripcional de andrógeno.
• Abiraterona es un inhibidor del citocromo P450
  17A1 (CYP17A1) que bloquea receptores de
  andrógenos y disminuye señales de la suprarrenal
  e intratumorales

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• Aunque enzalutamide y abiraterona representan
  avances en el tratamiento del cáncer de próstata
  metastásico resistente a la castración,
  aproximadamente 20 a 40 de los pacientes no
  tienen respuesta a estos agentes con respecto a
  los niveles de PSA (resistencia primaria).
• Entre los pacientes que inicialmente tienen una
  respuesta a enzalutamide o abiraterona,
  prácticamente todos al tiempo adquieren
  resistencia secundaria.
• Una explicación posible para la resistencia a
  ambos agentes puede implicar la presencia de una
  proteína del receptor modificada que carece del
  dominio de unión al ligando y como resultado son
  incapaces de unirse.

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• Para evaluar las variantes clínicas en los
  receptores de andrógenos evaluaron
  prospectivamente el Receptor de andrógeno 7
  (AR-V7) en las células tumorales circulantes de
  los pacientes que recibieron enzalutamide o
  abiraterona.
• Aunque múltiples variantes de los receptores de
  andrógenos se han descubierto, se centraron en
  AR-V7, ya que es la unica variante conocido que
  codifica un producto funcional

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Materiales y métodos (pacientes)

• Es un estudio prospectivo en hombres con cáncer
  de próstata metastásico resistente a la
  castración que comenzaban el tratamiento con
  enzalutamida o abiraterona.
• Los pacientes debían tener diagnostico de
  adenocarcinoma de próstata.
• Progresión de enfermedad documentada con
  tomografía computarizada (CT) o centellograma
  óseo. Los pacientes tenían que tener tres o más
  valores crecientes de PSA, obtenidos de 2 o más
  semanas de diferencia, con el último valor en 2,0
  ng por mililitro o más altos
• Se permitió la quimioterapia previa, al igual que
  el tratamiento previo con el agente alternativo
  dirigido al receptor de andrógenos (es decir, el
  uso de abiraterona antes en los pacientes
  tratados con enzalutamide y viceversa).
• Todos los pacientes incluidos debieron firmar el
  consentimiento informado.

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Diseño del estudio

• Se evaluó el estado de AR-V7 de base (positivo vs
  negativo) en las células tumorales circulantes
  para predecir una respuesta o resistencia a los
  agentes dirigidos a los receptores de andrógenos.
• Muestras de sangre periférica, para el análisis
  de las células tumorales circulantes, Se
  obtuvieron en 3 momentos al inicio (base line),
  al tiempo de respuesta clínica o bioquímica (si
  se ha producido una respuesta), y al tiempo de
  progresión clínica o radiográfica.
• Además, a los pacientes se les realizo biopsias
  de tumores metastásicos en el momento basal y en
  el momento de la progresión si autorizaban.
• Enzalutamide fue administrado a una dosis de 160
  mg al día abiraterona se administró a una dosis
  de 1.000 mg al día, con prednisona a una dosis de
  5 mg dos veces al día.
• Los tiempos de las evaluaciones de seguimiento
  fueron definidos en los niveles de PSA cada 1 a
  2 meses, y la TC de tórax, abdomen y pelvis o
  centellograma ósea se realizaron cada 2 a 4
  meses.
• Terapia con enzalutamide o abiraterona se
  continuó hasta la progresión o toxicdad
• Los investigadores no estaban al tanto del estado
  de AR-V7 de los participantes.
• Se utilizo para detección de ARN circulante con
  la tecnica de PCR. Y la técnica de hibridación in
  situ de ARN para la AR-V7 en el tejido.

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Objetivos

• El principal fue la valoración de pacientes con
  una respuesta del PSA en relacion al estado del
  receptor (disminución 50 en el nivel de PSA de
  la línea de base, mantenida durante 4 semanas)
  en cualquier momento después de la iniciación de
  la terapia.
• Las variables secundarias fueron
• La ausencia de progresión del PSA (PSA
  supervivencia libre de progresión),
• La ausencia de progresión clínica o radiográfica
  (supervivencia libre de progresión clínica o
  radiológica)
• La supervivencia global.
• La progresión se definió como en el PSA se
  definió como un aumento en el nivel de PSA de 25
  o más por encima del punto más bajo, la
  progresión radiográfica (incremento 20 en la
  suma de los diámetros de las lesiones diana de
  los tejidos blandos en la TC o 2 nuevas
  lesiones óseas en la gammagrafía ósea), o la
  muerte, lo que ocurra primero. la supervivencia
  global fue definida como el tiempo hasta la
  muerte por cualquier causa.

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Resultados

• Características de los pacientes
• Se reclutaron pacientes entre diciembre de 2012
  hasta septiembre de 2013, estudio prospectivo en
  62 pacientes con células tumorales circulantes
  detectables, de los cuales 31 recibieron
  enzalutamide y 31 recibieron abiraterona .
• El tiempo medio de seguimiento fue de 5,4 meses
  (rango, 1.4 a 9.9) entre los pacientes tratados
  con enzalutamide y 4,6 meses (rango, 0,9-8,2) en
  los pacientes tratados con abiraterona.
• Un total de 39 de los pacientes tratados con
  enzalutamide (12 de 31 pacientes) y el 19 de los
  pacientes tratados con abiraterona (6 de 31
  pacientes) tenía AR-V7 detectable de ARNm en
  muestras basales de las células tumorales
  circulantes.

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Resultados

• En el grupo de enzalutamida, los pacientes
  AR-V7-positivos tenían niveles más altos de PSA y
  ARNm del receptor de andrógenos que los pacientes
  AR-V7-negativos. El 55 de los pacientes que
  habían recibido previamente abiraterona (11 de 20
  pacientes) tenía detectable AR-V7, en comparación
  con el 9 de los pacientes que no habían recibido
  previamente la droga (1 de 11 pacientes).
• En el grupo de abiraterona, los pacientes
  AR-V7-positivos tenían niveles más altos de ARNm
  del receptor de andrógenos, PSA y la fosfatasa
  alcalina. Y un mayor número de tratamientos
  hormonales previos que los pacientes
  AR-V7-negativos. Un total de 50 de los pacientes
  que habían recibido previamente enzalutamide (2
  de 4 pacientes) tenía detectable AR-V7, en
  comparación con el 15 de los pacientes que no
  habían recibido previamente la droga (4 de 27
  pacientes).

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End Point Primario

• El porcentaje total de pacientes que tuvieron una
  respuesta de PSA mientras recibe enzalutamide fue
  del 32 , la tasa de respuesta del PSA en
  pacientes AR-V7-positivos fue del 0 , y la tasa
  entre los pacientes negativos para AR-V7 fue del
  53 (p 0,004).
• El porcentaje total de pacientes que tuvieron una
  respuesta de PSA mientras recibe abiraterona fue
  del 55. La tasa de respuesta del PSA en
  pacientes AR-V7-positivos fue del 0, y la tasa
  entre los pacientes negativos para AR-V7 fue del
  68 (p 0,004).

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End point secundario

• Enzalutamida

12
End point secundarios

• Abiraterona

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End Point secundario

• SG
• Un análisis de supervivencia preliminar se
  realizó después de que el 32 de los pacientes
  (10 pacientes) había muerto (mediana de
  seguimiento, 8,4 meses).
• En el grupo de Abiraterona mediana de
  seguimiento. 10,6 meses. La supervivencia global
  fue menor en los hombres con detectable AR-V7 al
  inicio que entre los que tenían indetectable
  AR-V7(p0,006).
• En enzalutamide mediana, 5,5 meses también con
  menor sobrevida los que se les detecto de inicio
  el receptor positivo (p 0,002)

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Análisis de tejidos

• 7 pacientes dieron su consentimiento para
  estudios adicionales sobre e tejido cinco
  biopsias a tumores metastásicos, y dos dieron su
  consentimiento para permitir que las autopsias de
  investigación luego de su muerte. Tres de los
  siete pacientes tenían detectable AR-V7 en las
  células tumorales circulantes estos tres
  pacientes también tenían detectable AR-V7 en el
  tejido tumoral metastásico.
• Ninguno de los cuatro pacientes con AR-V7
  indetectable en las células tumorales circulantes
  tenía detectable AR-V7 en el tejido metastásico
  en ARN hibridación in situ.

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Discusión

• Enzalutamide y abiraterona, son nuevas terapias
  dirigidas a los receptores de andrógenos, que
  representan avances importantes. Sin embargo, una
  parte de los hombres no se benefician de estos
  agentes, y una comprensión más clara de la
  mecanismos de resistencia a estos fármacos
  podrían facilitar la selección de las terapias
  alternativas (por ejemplo, quimioterapia) para
  este tipo de pacientes.
• Se encontró que el AR-V7 se puede detectar de
  forma fiable a partir de células tumorales
  circulantes y que la detección de AR-V7 en las
  células tumorales parece estar asociada con la
  resistencia a ambos enzalutamide y abiraterona.

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• En este estudio ningún paciente que haya sido
  AR-V7 positivo tuvo beneficio con el uso de
  abiraterona o enzalutamida.
• Por lo tanto este estudio muestra una fuerte
  asociación entre la presencia de AR-V7 y
  resistencia a enzalutamide y abiraterona.
• Si este hallazgo se ratifica en otros estudios,
  es posible que AR-V7 podría ser utilizado como un
  biomarcador para predecir la resistencia a la
  enzalutamide y abiraterona y para facilitar la
  selección del tratamiento.

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• Es probable que sean múltiples explicaciones
  adicionales las que expliquen la resistencia
  primaria o adquirida a enzalutamide y
  abiraterona. Por ejemplo, la sobreexpresión de
  CYP17A1 que conduce a aumento de la síntesis de
  andrógenos.
• O mutaciones puntuales que afectan el dominio de
  unión al ligando del receptor de andrógenos.
• Además, la expresión de genes reguladores de
  andrógenos.
• Finalmente, la inhibición del receptor de
  andrógenos puede conducir a la recíproca
  Regulación de otras vías oncogénicas, como la
  PI3K-AKT
• Por lo que es poco probable que todos los casos
  de resistencia a enzalutamide o abiraterona se
  explican por una sola causa.

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Conclusión

• Estos datos apoyan una asociación entre AR-V7 y
  resistencia tanto a enzalutamide y abiraterona en
  pacientes con cáncer de próstata resistente a la
  castración.
• Estos hallazgos requieren una validación
  prospectiva a gran escala.