PROTEIN

1
PROTEINÜRILI HASTAYA YAKLASIM

• YRD. DOÇ. DR. AHMET AKÇAY
• PAMUKKALE TIP FAKÜLTESI
• ÇOCUK SAGLIGI VE HASTALIKLARI ABD

2

• Idrarin stikle incelenmesinde 8-15 yas çocuklarin
  15inde protein pozitiftir
• Renal hastalik ve saglikli veya geçici selim
  proteinürinin ayrilmasi gerekir
• Stick özellikle albuminuriyi tespit eder ve
  proteinürinin diger formlarina (Düsük moleküler
  agirlikli proteinler, Bence Jones proteinleri,
  gamma globulin) daha az duyarlidir.

3
Stikle protein düzeyleri

• Negatif
• Eser 10-20 mg/dl
• 1 30 mg/dl
• 2 100 mg/dl
• 3 300 mg/dl
• 4 1000-2000 mg/dl

X3 kurali
4
Dansite 1015 olan idrarda stikle 1 (30 mg/dl)
olursa proteinüri açisindan pozitif kabul edilir)

• Yalanci negatif sonuçlar
• Dilüe idrar (dansite 1005 altinda)
• Idrar proteini ön planda albumin olmayan hastalik
  durumlarinda
• Yalanci pozitif sonuçlar
• Dansitesi yüksek olan idrar
• Bariz hematüri
• Antiseptik ajanlarla kontaminasyon
• Idrar pH 7 üstünde
• Fenozopiridin tedavisi

5

• Spot idrarda idrar protein (mg/dl)/idrar
  kreatinin (mg/dl) oranina bakilmalidir
• Ortostatik poteinüriyi dislamak için en ideali
  sabah ilk idrarda bakilmasi uygundur
• gt3 nefrotik proteinüriyi gösterir

Normal degerler 0-2 yas lt0.5 2 yas lt 0.2
6
Normal saglikli çocuklarda protein atilimi 150
mg/24 saat

• Daha spesifik olarak
• 4mg/m2/saat normal protein atilimi
• 4-10 mg/m2/saat yüksek protein atilimi
• 40 mg/m2/saat nefrotik protein atilimi

7
Geçici proteinüri

• Çocuklarin çogunda tekrarlanan idrar örneginde
  stikle protein pozitif olabilir
• Tek stikte pozitiflik 10
• 4 ayri zamanda stikle pozitiflik 1
• Bu fenomene geçici proteinüri denir
• Ates gt38.3
• Ekzersiz
• Dehidratasyon
• Soguk maruziyeti
• Kalp yetmezligi
• Konvulziyon
• Stres
• Genellikle protein 2 üstünde olmaz
• Mekanizma bilinmez
• Selim görünümlü çocuklarda tedavi ve tetkik
  gerekmez

8
Ortastatik (Postural proteinüri)

• Okul yasindaki çocuklarda persistan proteinirnin
  en sik nedenidir
• Genelde asemptomatiktir
• Rutin idrar tahlili ile aydinlatilir
• Sirtüstü pozisyonda hafif proteinüri olurken
  ayakta protein atilimi 10 kat artar ve 100 mg/24
  saate kadar artabilir
• Hematüri, hipertansiyon, hipoalbuminemi, ödem ve
  renal fonksiyon bozulmasi görülmez
• Persistan asemptomatik proteinürili çocukta ilk
  basamak sabah ilk idrarda tam idrar tahlili,
  idrar protein ve kreatinin sonuçlarina göre
  ortastatik proteinürinin ekarte edilmesidir
  (Ortastatikse sabah idrarinda proteinüri yok)

9

• Uyumadan önce idrar yapilarak mesane bosaltilir
• 3 ardisik günde sabah ilk idrarda proteinüri
  olmamasi (idrar protein/kreatinin lt0.2 olmasi)
  ortastatik proteinüri tanisi koydurur
• Baska degerlendirme gereksizdir
• Hasta ve aile bu durumun normal oldugu konusunda
  aydinlatilir
• Idrarda hematüri varsa veya idrar
  protein/kreatinin 0.2 üstündeyse nefrolog
  degerlendirmelidir

10

• Ortastatik proteinüri nedeni bilinmez
• Ayaktayken renal hemodinamiklerin degismesi ve
  parsiyel renal ven obstruksiyonu muhtemel
  nedendir
• Uzun süreli takip yetiskinlerde selimdir ancak
  çocuklarda bu degisebilir
• Bu nedenle renal hastalik bulgulari (Ht,
  hematüri, ht, ödem, proteinüri (100 mg/24 saat)
  arada izlenmelidir

11
Fiks proteinüri

• Sabah ilk idrarin 3 ardisik günde stikle gt1
  olmasi veya idrar protein/kreatinin orani gt 0.2
  olmasina denir
• Renal hastaligi gösterir
• Glomeruler veya tubuler hastalik olabilir

12
Glomerular Proteinüri

• Çesitli renal hastaliklarda glomerular kapiler
  duvarin geçirgenliginin artmasiyla glomeruler
  proteinüriye neden olur
• Glomerular proteinüri 1 gr-30 gr /24 saat
  arasinda degisir
• Glomeruler proteinüri selektif (moleküler
  agirligi düsük olan albumin gibi plasma
  proteinlerinin kaybi) ve non-selektif albumin ve
  büyük moleküler agirlikli IgG gibi proteinlerin
  kaybi)
• Idrar protein selektivitesi tespit etmenin degeri
  azdir ancak proteinüri selektif oldugu zaman
  steroidlere cevap daha iyidir

13

• Glomeruler proteinüride
• Sabah ilk idrarda protein kreatinin orani 1
  üstündedir veya herhangi bir miktarda proteinüri
  ile birlilkte hematüri, ht, hematüri, ödem veya
  renal disfonksiyon vardir

14

• Fiks roteinüri çocuklarin ilk degerlendirmede
• Serum kreatinin
• Elektrolitler
• Sabah ilk idrarda protein/kreatinin orani
• Serum albumin ve
• C3 seviyesine bakilir

15

• Renal biobsi tani ve tedavi klavuzu olmasi
  açisindan gerekebilir
• Düsük dereceli proteinürisi olan asemptomatik
  hastalarda (idrar protein/kreatinin orani 0.2-1
  arasinda) diger bulgular normalse renal biobsi
  gerekmez
• Çünkü genelde geçicidir veya düzelir
• Semptom olmadikça 4-6 ayda bir fizik muayene, TA,
  TIT, serum kreatinin, sabah ilk idrarda
  protein/kreatrinin oranina bakilir

16
Izole proteinüri ile karekterize glomeruler
hastaliklar

• Fokal segmental glomeruloskleroz
• Mesengial proliferatif glomerulonefrit
• Membranoz nefropati
• Membronoproliferatif glomerulonefrit
• Amilodozis
• Diabetik nefropati
• Orak hücreli nefropati

17
Birlikte proteinüri bulunan glomeruler hastalik

• APSGN
• IgA nefropatisi
• HSP
• Lupus nefriti
• Alport sendromu

18
Renal biobsi indikasyonlari

• Idrar protein/kreatinin gt1 ve/veya
• Hematüri, ht
• Veya azalmis renal fonksiyon

19
Tubuler proteinüri

• Böbregin tubulointerstisyel kompartimanini primer
  olarak tutan çesitli renal hastaliklarda hafif
  proteinüri vardir (idrar protein/idrar kreatinin
  lt1)
• Saglikli durumlarda albuminden daha düsük
  moleküler agirlikli proteinler fazla miktarda
  filtre olur ve proksimak tubulustan reabsorbe
  olur
• Proksimal tubulus hasari reabsorbsiyon
  kapasitesini azaltir ve idrarda düsük molekül
  agirlikli proteinlerin kaybi olur

20

• Tubuler proteinüri edinsel veya kalitsal olabilir
• Proksimal tubuler fonksiyonu bozulmasi glikozuri,
  fosfaturi, bikarbonat kaybi ve aminoasiduri gibi
  diger defektlerle birlikte olabilir
• Tubuler proteinüri nadiren tanisaldir
• Bunun nedeni proteinüri tespit edilmeden önce
  altta yatan hastalik genellikle tespit edilir
• Gerçek vakalarda glomeruler ve tubuler proteinüri
  idrar elektroforezi ile ayrilabilir
• Tubuler proteinüride albumin çok az tespit edilir
  veya tespit edilmez
• Glomeruler proteinüride asil protein albumindir

21
Tubuler hastaliklar

• Sistinozis
• Wilson hastaligi
• Lowe sendromu
• Galaktozemi
• Tubulointerstisyel nefrit
• Agir metaz zehirlenmesi
• Akut tubuler nekozis
• Renal displazi
• Polikistik böbrek hastaligi
• Reflu nefropatisi

22
Proteinüri
Glomeruler Tubuler
Idrarda protein Albumin fazla Albumin az
Peristan özelligi
Diger maddeler Yok Aminoasiduri, glikozuri gibi diger maddeler da atilir
Idrar protein/kreatinin gt1 lt1
23
NEFROTIK SENDROM
24
Nefrotik Sendrom

• Masif proteinüri (gt40 mg/m2/saat)
• Ödem
• Hipoalbuminemi (lt2.5 gr)
• Hiperlipidemi

25
Etyoloji

• Idiopatik (90)
• -Minimal Change hastaligi (85)
• - Mesengial proliferasyon (5)
• - Fokal segmental glomeruloskleroz (10)
• Sekonder nefrotik sendrom (10)
• (Membranoz veya membranoproliferatif
  glomerülonefrit)

26
Patofizyoloji

• Glomerül bazal membran geçirgenliginde artma
  (Nedeni belli degil)
• Minimal change T hücre disfonksiyonu
• Fokal segmental Padosit protein mutasyonu ve
  plasma faktörüne bagli olabilir
• Steroid rezistans NS padosin ve WT1 mutasyonuyla
  iliskili

27
Ödem

• Hipoalbuminemi ile onkotik basinç düser
• Intravasküler kompartimandan sivi intraselüler
  kompartimana kayar
• Volüm az olunca Renin-Ang sistemi aktive olur Na
  ve su tutmaya baslar
• ADH salinimi olur
• Ancak bu teori tüm vakalar için geçerli
  olmayabilir.

28
Hiperlipidemi

• Hipoalbuminemi KC de protein sentezini artirirken
  lipoprotein sentezini de artirir
• Lipoprotein lipaz idrarla kaybinin artmasiyla
  aktivitesinin azalmasi

29
Hiperlipidemi

• Kardiyovasküler hastaliklar için risk faktörü
  olabilir (Nadiren miyokard infarktüsü yapabilir)
• Nefrotik sendromunda görülen hiperlipidemi
  tedavisi için 3 hidroksi 3 metil glutaril koenzim
  A redüktaz inhibitörü kullanilmasi düsünülebilir

30
Idiopatik nefrotik sendrom

• Çocuklardaki nefrotik sendromlarin 90i
• Neden?
• Immunolojik mekanizma?

31
Patoloji

• Minimal change NS
• Glomeruller normal veya mezengial hücre ve
  matriksde hafif degisiklikler olur
• Elektron mikroskopiyle tani konur
• KS tedavisine cevap 95
• Mesengial proliferasyon
• Mesengiumda diffuz artis var
• Steroid cevabi 50
• Fokal segmental glomeruloskleroz
• Segmental skar ve mesengial proliferasyon olur
• Segmental skleroz ve IgG ve C3 görülür
• Steroid cevabi 20
• End stage böbrek yetmezligine gidebilir

32
Klinik

• Erkeklerde sik (2/1)
• 2-6 yas
• Viral üst solunum yolu, ari sokmasi veya böcek
  sokmasi sonrasi ilk epizod veya tekrarlamasi
  görülebilir
• Ödem
• Asit, plevral efüzyon, idrar azalmasi
• Anoreksi, karin agrisi
• Diare
• Hipertansiyon (nadir)

33
Minimal change disinda diger tanilarin
düsünülecegi durumlar

• 1 yas alti ve 8 yas üstü
• Aile hikayesinde diger tanilarin olmasi
• Eksternal bulgular
• Artrit
• Rash
• Anemi
• Ht
• Pulmoner ödem
• Akut ve kronik böbrek yetmezligi
• Hematüri

34
Tani

• Tam idrar tahlili
• -Proteinüri
• -Hematüri (20)
• Biokimya
• -Hipoalbuminemi (lt2gr/dl)
• -Hiperlipidemi (TG, Kolesterol)
• -C3 ve C4 normal
• Renal biopsi çogu çocukta gerekmez

35
Asilama

• Pnömokok asisi
• Daha önce asisi yoksa çocuk remisyona girince
  (günlük tedaviden alterne tedaviye geçince)
• Suçiçegi asisi
• Remisyonda veya alterne düsük doz steroid
  tedavisine geçildiginde
• Immünize olmayan çocuk suçiçegi olan hastayla
  temas olursa 72 saat içinde VZIG yapilmalidir.
• Influanza asisi her yil mevsiminde yapilmalidir

36
Komplikasyonlar

• Infeksiyon (en önemli)
• -Immunglobuin seviyesinde azalma
• -Ödem sivisi çevresel kültür gibi
• -Protein eksikligi
• -Lökositin azalmis bakterisidal etkisi
• -Hipovolemi nedeniyle dalagin azalmis
  perfüzyonu
• -Immunsüpresif tedavi
• -Properdin faktör bnin idrarla kaybi

37
Enfeksiyon

• Spontan peritonit (enfeksiyonun en sik
  tipidir-streptococus pnömoni)
• Sepsis
• Pnömoni
• Selülit
• Idrar yolu enfeksiyonu

38
Diger komplikasyonlar

• Arteriyel ve venöz trombusa artmis hassasiyet
  (2-5)
• -Bazi protrombotik faktörlerin seviyesi
  artmistir (Fibrinojen artisi, trombositoz,
  hemokonsantrasyon, kismi hareketsizlik)
• -Fibrinolitik aktivite azalmis (antitrombin
  III, proteinC ve Snin idrarla atilimi artmistir)
  
• Proflaktik antikougulan verilmesi önerilmez
  (Daha önce tromboembolik durum yoksa)
• Diüretiklerin fazla kullanilmasindan
  kaçinilmalidir.
• Gereksiz kateter takilmasindan kaçinilmalidir

39
Tedavi

• Tuz alimi azaltilmasi
• Su alimi (Hiponatremik hastalarda sivi alimi
  kisitlanir)
• Diüretik etkinligi tartismali olmasina ragmen
  çogu klinesyen kullanir (Tromboemboliye egilim
  oldugu için ciddi semptomlari olan hastalar için
  saklanmalidir)
• Albumin?
• Steroid
• Siklofosfamid
• Klorambusil
• Renal transplantasyon?

40
Hastaneye yatirma indikasyonu

• Ciddi ödem olan hastalar (Plevral efüzyon, asit,
  ciddi genital ödem)

41
Diüretik kullanimi

• Furosamid (1-2 mg/kg/doz 12 saatte bir) verilip
  30 dakika sonra
• Klorotiazid (10 mg/kg/doz 12 saate bir) veya
• Metolazon 0.1 mg/kg 2 doz)

42
Steroid

• Tedavi baslanmadan PPD testiyle Tbc negatif
  oldugu gösterilmelidir.
• Enfeksiyon markirlarina bakip enfeksiyon varsa ab
  baslanir
• Prednizon
• 60 mg/m2/gün (maksimum 80 mg/gün), 2-3 dozda
  (en az 4 hafta). Steroide bagli yan etki daha sik
  olmasina ragmen bu süre 6 hafta sürdürülenlerde
  relaps orani daha azdir.

43

• 3 gün arka arkaya idrarda protein negatif veya
  eser ise steroide cevapli denir.
• 6 haftalik tedavi sonrasi 60 mg/m2/ tek
  doz/günasiri kahvaltiyla birlikte verilir ve 2-3
  ay içinde azaltilarak kesilmelidir.

44
Relaps

• Çogu çocukta relaps görülürken simdi steroid
  tedavisinin baslangiç süresi 1.5 ay tutulanlarda
  bu oran 3 a kadar gerilemistir.
• Relaps olunca hemen 2-3 dozda prednizone baslanir
  ve 3 gün üst üste protein negatif ve eser olunca
  alterne tedaviye geçilir, daha sonra 1-2 ay
  içinde azaltilarak kesilir.

45
Steroide bagimli Nefrotik sendrom

• Alterne gün steroid tedavisi altinda veya
• Prednizon tedavisinin sonlanmasindan sonra 28 gün
  içinde relaps olursa steroide bagimli NS denir

46
Sik relapsli NS

• Prednizon tedavisine iyi cevap veren ancak 12 ay
  içinde 3 kezden fazla relaps olan NSlu hastalara
  denir

47
Steroide rezistan NS

• 8 haftalik prednizone tedavisine yaniti olmayan
  hastalara denir (80 FSGS, 20 MCH dir)

48
Steroid disi tedaviye geçme indikasyonlari

• Steroide bagimli hastalar
• Sik relapsli hastalar
• Steroide dirençli hastalar
• Özellikle ciddi steroid yan etkileri gelisenlerde
  (Cushungoid görünüm, ht, Katarakt, Büyüme
  yetersizligi)

49
Alterne tedaviler

• Siklofosfamid
• Yüksek doz metilprednizolon
• Tacrolimus
• Mycophenolate
• ACE inhibitörleri streroide dirençli hastalarda
  proteinüriyi azaltmak için ilave tedavi olarak
  yardimci olabilir

50
Siklofosfomid

• 3 mg/kg/gün tek doz (3-6 ay)
• (kümülatif doz 198 mg/kg)
• Yan etki lökopeni, yaygin varicella infeksiyonu,
  hemorojik sistit, alopesi, sterilite)
• Birlikte alterne gün prednizon
• Haftalik lökosit izlemi (lt5000 verilmez)

51
Yüksek doz pulse metilprednizolon

• 30 mg/kg bolus (maksiumum 1 gr) 2 günde bir 6 doz
  verilir daha sonra 18 ay azaltilarak verilir.

52
Albumin

• 25 albumin (0.5 gr/kg/doz 6-12 saatte bir 1-2
  saat içinde verilir.
• Sivi kisitlamasi ve parenteral diüretik etkili
  olmadigi zaman albumini takiben furasemid 1-2
  mg/kg/doz verilir.
• Bu tedavi verildigi zaman volüm durumu, serum
  elektrolit dengesi, renal fonksiyonlar moniterize
  edilmelidir.
• Bu tedavinin komplikasyonu olarak volüm yükü, ht,
  kalp yetmezligi olabilir (özellikle hizli
  verilirse).

53
Renal transplantasyon

• Steroide dirençli fokal veya segmental
  glomeruloskleroz nedeniyle end-stage renal
  yetmezlik
• Tekrarlayan NS alicilarin 15-55

54
Prognoz

• Nedir?
• Ilk 6 ay relaps olmayanlarda prognoz daha iyidir
• Steroide cevap vermeyenlerin çogu RPGS dür ve
  çogunda prognoz kötüdür.
• Transplant yapilan RPGS vakalarinin yarisinda
  nefrotik sendrom tekrarlar
• Bu hastalarda plasmaferez, yüksek doz siklosporin
  veya tacrolimus, ACE inh leri proteinüriyi
  azaltir.
• Uzun süre siklofosfomid kullanilmamissa fertilite
  bozulmaz)

55
Tedavi Öncesi Renal biobsi Indikasyonlari

• Minimal change NS ihtimali az olanlar
• 1 yasindan küçüklerde NS
• 8 yasindan büyük çocuklarda NS
• Hematüri
• Ht
• Böbrek yetmezligi
• Kompleman düsüklügü
• 2 ay steroid tedavisine cevap vermeyen NS (2
  proteinüri) varsa renal biobsi yapilmalidir.

56
Sekonder nefrotik sendrom

• Böbrek hastaliklari (HÜS vb)
• Enfeksiyon hastaliklari
• -Bakteriyel (poststreptokok)
• -Viral (Hepatit B CMV, EBV)
• -Protozoal (Sistomiyazis)
• Neoplastik hastaliklar (Hodgin Lenfoma
  (lenfokinler), lösemi, Wilms tm)
• Ilaçlar (Penisilamin, civa, altin)
• Sistemik hastaliklar (SLE, HSP,PAN, DM)
• Kalitsal hastaliklar (Fin tipi, Alport, Orak
  hüc.)
• Allerjik hastaliklar (Ari sokmasi, serum
  hastaligi)

57
Sekonder Nefrotik sendrom düsündürenler

• 8 yas üstü
• Ht
• Hematüri
• Renal disfonksiyon
• Ekstrarenal semptomlar (Rash, artralji, ates)
• Serum kompleman seviyesi azalmasi

58
Nefrotik sendrom tipleri

• Ilk 3 ay Konjenital NS
• 6 ay-1 yas. Idiopatik NS ve ilaçlar
• 1-8 yas. Minimal lezyonlu NS
• gt8 yas (Minimal lezyonlu, Membranöz ve
  membranoproliferatif NS)

59
Konjenital nefrotik sendrom

• Fin tipi NS (En sik)
• Enfeksiyon (Sfiliz, toxoplasmosis, CMV)
• Nedeni bilinmeyen diffuz mesengial sklerozis
  (Drash sendromu nefropati, Willms tümörü, erkek
  psödohermofradit)

60
Fin tipi nefrotik sendrom

• En sik konjenital nefrotik sendromdur
• OR
• Kromozom 19un uzun kolunda lokalize
• Adosin ve neprin genlerinde mutasyon var)
• Proksimal tubuluslarda kivrimli dilatasyon
  (mikrokistik hastalik), glomerular skleroz,
  mesengial hiperselülerite)
• Patogenez?

61
Klinik

• Proteinüri dogumda veya ilk 3 ay
• Prematürite
• Büyümüs plasenta
• Respiratuar distres
• Kraniyal suturlarin ayrilmasi
• Tekrarlayan enfeksiyon
• Persistan ödem
• KBY
• 5 yasina kadar ölüm (renal yetmezlik, sik
  enfeksiyon)

62
Tedavi

• Steroid ve immunosupresif etkisiz
• Kaptopril
• Indometazin
• Unilateral nefroktomi
• Destekleyici tedavi
• Renal transplantasyon
• Riskli ailelerde gestesyonun 16-20 haftasinda
  alfa-fetoprotein seviyesi bakilir ve yüksek
  olanlarda genetik analiz yapilir)