UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA

1
UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA Departamento
de Nutrição
I Semana da Nutrição da UFJF
Terceiro dia
Uso do alimento na promoção da saúde Perspectiva
da Nutrigenômica
Prof. Renato Moreira Nunes
Nutricionista 1996 UFV
Especialização farmacologia 1999
EFOA Mestre em Ciência da Nutrição
2004 UFV Doutorando Biologia
Cel. Estrutural 2007- 2011 UFV Professor
Efetivo 2009 UFJF
Juiz de Fora Setembro de 2010
2
Uso do alimento na promoção da saúde Perspectiva
da Nutrigenômica
I Semana da Nutrição da UFJF Alimentando o Saber
3

• OBJETIVO
• Levar o Estudante e o Profissional de Nutrição a
  vislumbrar novas perspectivas do conhecimento do
  alimento e a possível atuação do nutricionista
  dentro da visão molecular.
• www.ufjf.br/renato_nunes

Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
4
Biologia Molecular O advento da Biologia
Molecular acrescenta novas abordagens ao
diagnóstico e à compreensão da patogênese das
doenças Genoma 23 pares de cromossomos, 22
autossômicos 1 sexual (XX ou XY) 3 bilhões de
nucleotídeos 5 representam 30 mil genes
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
5
Biologia Molecular O Projeto Genoma Humano foi
fundamental para os estudos da interação entre
gene e meio ambiente, visto que cada ser humano
sendo único possui um fenótipo diferente dos
demais. Portanto, sua interação com o meio em que
vive, certamente, mostra-se distinta também
Projeto Genoma (Fujii, Medeiros et al., 2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
6
Biologia Molecular Genômica Transcriptômica Prot
eômica Metabolômica (Van Ommen,
2004) (Guttmacher e Collins, 2002) (Davis
Milner, 2004)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
7
Regulação da Dieta
Processo de expressão Gênica
Técnicas de Genômica Funcional
8
(No Transcript)
9
Biologia Molecular Nutrigenética Influência da
variabilidade genética na resposta à dieta
(Jada, 2005) (Furlan, Ferraz et al., 2007)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
10
Biologia Molecular Nutrigenômica Refere-se às
influências de fatores dietéticos sobre o genoma
humano. Assim, o foco principal é a investigação
de como os nutrientes modificam a expressão
gênica nas células e nos tecidos de
interesse (Schuch, Voigt et al., 2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
11
Nutrigenética Polimorfismo
Gene
Nutriente
Nutrigenômica Expressão de Genes
Adaptado de (Steemburgo, Azevedo et al., 2009)
12
Em resumo, a nutrigenética aborda estudos das
diferenças entre indivíduos em relação à resposta
a um nutriente ou uma dieta em particular,
enquanto a nutrigenômica estuda as diferenças
entre os nutrientes com relação à expressão
gênica. (Schuch, Voigt et al., 2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
13
Entendendo a Nutrigenômica Sabemos que as
diferenças na ação de uma mesma vitamina, por
exemplo, dependem da herança genética. E que
essa mesma herança pode influenciar o curso de
certas doenças. Hoje não podemos mais
prescindir desses conhecimentos para o pleno
exercício da medicina e, particularmente, da
nutrição. Tudo isso se relaciona com a expressão
gênica (Vannucchi, 2008)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
14
alteração a expressão gênica Enzimas, peptídeos,
receptores, neurotrofinas, canais iônicos e
moléculas de adesão, entre outros, são regulados
pela expressão gênica. Modificações no padrão
dessa expressão acarretam alterações de respostas
celulares a estímulos de neurotransmissores,
peptídeos e de outras moléculas sinalizadoras.
(Vannucchi, 2008)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
15

• alteração a expressão gênica
• Diversos são os fatores que alteram a expressão
  gênica
• Consumo de medicamentos
• Exposição a poluentes
• Práticas de exercício físico
• Estresse
• Alimentação.
• Considerando que os alimentos representam o fator
  ambiental ao qual estamos constantemente
  expostos, destaca-se que são hábitos alimentares
  os principais responsáveis pelas alterações na
  expressão gênica.
• (Ong e Moreno, 2009)

Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
16
alteração a expressão gênica Nutrientes e
compostos bioativos podem influenciar a expressão
genética de forma direta ou indireta. Na forma
direta no interior do núcleo da célula. Se ligam
a fatores de transcrição e induzem ou inibem a
transcrição do gene. Na forma indireta sua
ação ocorre a partir da interação de nutrientes e
compostos bioativos com receptores de membrana ou
quinases com a ativação e/ou inativação de
diferentes proteínas citoplasmáticas, que
resultará na ativação ou inativação de um fator
de trasncrição. (Ong e Moreno, 2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
17
Entendendo a Nutrigenômica 1 - Nutrientes e
compostos bioativos de alimentos podem atuar no
genoma, direta ou indiretamente, para alterar a
expressão e estrutura do gene 2 - Em
determinadas circunstâncias e em certos
indivíduos, a alimentação pode ser um importante
fator de risco para certas doenças 3 - O grau
com que a alimentação influencia o balanço entre
saúde e doença depende da estrutura genética do
indivíduo (Ong e Moreno, 2009) (Kaput e
Rodriguez, 2004) (Ridner, Gamberale et al., 2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
18
Entendendo a Nutrigenômica 4 - Genes modulados
pela alimentação parecem ter papel importante na
incidência, progressão e/ou gravidade de doenças
crônicas não-transmissíveis 5 Intervenções
dietéticas baseadas na necessidade e no estado
nutricional, bem como no genótipo, podem ser
utilizadas para desenvolver uma nutrição
personalizada que otimize a saúde e previna ou
atenue as DCNT. (Ong e Moreno, 2009) (Kaput e
Rodriguez, 2004) (Ridner, Gamberale et al., 2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
19
Entendendo a Nutrigenômica Estas interações
entre o alimento e a expressão gênica é
diretamente influenciada por mecanismos que podem
mediar a regulação da expressão gênica 1
Ativação de fatores de transcrição atuando como
ligantes 2 Alteração das concentrações de
substratos intermediários das rotas
metabólicas 3 Influência (positiva ou
negativa) sobre as rotas de sinalização
(Ridner, Gamberale et al., 2009) (Kaput e
Rodriguez, 2004)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
20
alteração a expressão gênica Como ficam as
recomendações nutricionais para a população a
partir de agora? (Ong e Moreno, 2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
21
alteração a expressão gênica O estatus
nutricional durante a fase de desenvolvimento
fetal pode alterar o estado epigenético do
genoma, afetando os níveis da expressão gênica
durante toda a vida pós-natal. (Stover,
2004)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
22
alteração a expressão gênica Ações diretas
ácidos graxos e vitaminas A e D Ações indiretas
resveratrol (vinho tinto), catequinas (chá
verde), genisteína (soja), fitoalexina (proteína
enzimática (endoglicanase) da parede celular
vegetal) pisatina (ervilha)), o curcumin
(açafrão da Índia), a capsaicina (pimenta),
partenolide Vitamina D3 (Crisântemo), própolis,
selênio e zinco, que são capazes de inibir a
ativação do fator nuclear de transcrição kappa B
(NFkB), associado à oncogênese. (Ong e Moreno,
2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
23
alteração a expressão gênica Mecanismos que
controlam a expressão gênica, como é o caso da
metilação dos resíduos de citosina, podem ser
influenciados pela alimentação O estabelecimento
dos padrões de metilação ocorre na fase inicial
do desenvolvimento e pode se propagar pela vida
toda. Um dos fatores que exerce grande
influência no padrão de metilação é a
disponibilidade celular das vitaminas que
participam do metabolismo do carbono (B6, B12 e
ácido fólico). (Furlan, Ferraz et al., 2007)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
24
Histonas
Metilação
25
Doenças Numa pesquisa comandada pelo geneticista
Michael Skinner, da Universidade de Washington,
ratos foram expostos a um tipo de inseticida. A
substância causou a metilação de dois genes
relacionados à produção de esperma e os animais
passaram a produzi-lo em menor quantidade. A
deficiência se perpetuou por quatro gerações.
Mais de 90 dos machos descendentes das cobaias
apresentavam os mesmos problemas, sem nunca terem
sido expostos ao inseticida.
26
alteração a expressão gênica A S-adenosilmetionina
metaboliza nutrientes provenientes da dieta,
como a colina, metionina, ácido fólico, vitamina
B6 (piridoxina), B12 (cobalamina) e B2
(ribo?avina) . Portanto, a deficiência desses
nutrientes leva à alterações no metabolismo do
carbono, prejudicando a metilação do DNA e
aumentando o risco de doenças crônicas, como o
câncer e doenças cardiovasculares. No entanto a
expressão dos gentes possui um padrão individual
(polimorfismo) (Fujii, Medeiros et al., 2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
27
Polimorfismo As diferenças no genoma são de
aproximadamente 0,1. Isto se deve à presença de
polimorfismos, que são variações comuns de pelo
menos 1 no DNA. Menos do que 1 mutações. O
Polimorfismo pode ocorrer por deleção ou por
polimorfismo de nucleotídeo único (SNP). Pode
ocorrer no promotor, no intron e no exon. (Ong e
Moreno, 2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
Polimorfismo Doenças associadas a polimorfismos
são consideradas multifatoriais, pois são
causadas por um conjunto de fatores ambientais e
pelo somatório de vários alelos de diferentes
genes relacionados, aumentando a suscetibilidade
para a patologia. (Schuch, Voigt et al.,
2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
475A?G LEU47PRO
31

• Polimorfismo
• Importância prática de um SNP (snips) no
  contexto da nutrigenética
• Genes que respondem a alimentação e que se
  encontrem cronicamente ativados nas doenças
• Genes que codificam proteínas envolvidas no
  metabolismo em pontos chaves
• Conseqüência funcional importante
• Alta prevalência na população de interesse
• Presente em genes com biomarcadores associados.
• (Schuch, Voigt et al., 2010)

Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
32
Posso ir embora? Eu não quero mais brincar
disso!!!!
33
Colocando em prática a Nutrigenômica
34
Doenças Câncer, a obesidade, a diabetes e doenças
cardiovasculares, são multifatoriais , sua
etiologia está relacionada tanto a fatores
ambientais quanto genéticos (grande
número). Primeiro nível de interação fase fetal,
primeira interação gene-nutriente Segunda erro
congênito no metabolismo, Terceiro nível
doenças multifatoriais, longa exposição ao mesmo
tipo de dieta (Schuch, Voigt et al., 2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
35

• Doenças
• CÃNCER
• O fator de transcrição nuclear NF-kappaB
• Ativo em 85 dos tumores malignos humanos
• A sua ativação promove a progressão do ciclo
  celular, a angiogênese , a migração celular
  (metastase) e a supressão da apoptose
• Ativado por Infecção, Lesões ambientais
  (hipoxia ,pH ácido, isquemia, metais tóxicos,
  radiação, cigarro), Drogas, Estresse oxidativo,
  Indutores de apoptose, Carcinógenos, Citocinas.

Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
36
Doenças CÃNCER O ácido fólico e a vitamina B12
estão entre as substâncias originárias da dieta
que já foram determinadas como possuindo ação
protetora para o dano de DNA. Diminuição dos
níveis de homocisteína, que além de estar
relacionada com aumento do risco cardiovascular,
parece possuir também um papel deletério sobre o
DNA (Fenech et al. 1997, Fenech et al. 1998).
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
37
Doenças CÃNCER O papel protetor da dieta parece
ser mais efetivo com relação ao risco de câncer
em indivíduos que não possuem a deleção do gene
GSTT1, assim como indivíduos classificados como
acetiladores rápidos para o gene NAT2 tendem a um
risco aumentado de câncer, na presença de uma
dieta rica em carne vermelha . (Schuch, Voigt
et al., 2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
38
Doenças CÃNCER Atualmente, pode-se afirmar que
compostos bioativos da dieta como a curcumina, a
genisteína, o resveratrol, o ácido ursólico, o
licopeno, a capsaisina, a silimarina, as
catequinas, as iso?avonas, o indol-3-carbinol, as
saponinas, os ?toesteróis, a luteína, a vitamina
C, o folato, o beta caroteno, a vitamina E, os
flavonoides, o selênio e as fibras dietéticas
atuam como agentes protetores contra o
câncer. (Fujii, Medeiros et al., 2010)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
39

• Doenças
• CÃNCER
• Em estudo de Davis e Uthus (2004), os autores
  listam componentes da dieta envolvidos com maior
  susceptibilidade do desenvolvimento de câncer,
  dentre eles se destacam
• A deficiência de zinco, de selênio e de vitamina
  C
• O excesso do consumo de álcool e de vitamina A
• A exposição aos metais pesados como o níquel
• (Fujii, Medeiros et al., 2010)

Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
40
Doenças DIABETES 2 Os genes regulados pela dieta
tem um papel central no seu desenvolvimento. Indiv
íduos respondentes e refratários. Identificação
de alelos que contribuem para o desenvolvimento
das doenças crônicas, de caráter
poligênico. (Marti, Moreno-Aliaga et al., 2005)
(Furlan, Ferraz et al., 2007) (Stover, 2004)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
41
Doenças DIABETES 2 Vários genes estão envolvidos
na regulação do metabolismo lipídico e na
sensibilidade à insulina. Proteínas produzidas
por estes genes possuem funções relacionadas com
a síntese e catabolimo de ácidos graxos e
resistência e resposta à insulina, e genes
relacionados ao metabolismo lipídico, como das
apolipoproteínas B e E. SREBPs PPARs IFABP
PPARG. (Shimano et al. 1997, Laudes et
al,2004) (Mutch et al. 2005)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
42
Outros Genes
43
Gene Polimorfismo Localização Ação Associação
IL-6 -174C/G leucócitos e células endoteliais, tecido muscular e adiposo. Efeito pro-inflamatório produção de citocinas Obesidade Reistência a insulina, Síndrome metabólica e Diabetes2 Diminuição da perda de peso
IL-6 Asp358Ala (T/G) leucócitos e células endoteliais, tecido muscular e adiposo. Efeito pro-inflamatório produção de citocinas Maior consumo de energia Obesidade abdominal
44
Gene Polimorfismo Localização Ação
Associação
UCP1 tecido Marron Mecanismo de regulação da energia para gerar calor Proteínas carreadoras no interior da mitocôndria
UCP2 e UCP3 -866G/A. -55C/T, Int2-143G/C, Tyr99Tyr, Int3-47G/A, Int4-498C/T e Tyr210Tyr Tecido muscular e no músculo esquelético Mecanismo de regulação da energia para gerar calor Proteínas carreadoras no interior da mitocôndria Risco aumentado de desenvolver obesidade. Ineficiência de dietas hipocalóricas
45
Gene Polimorfismo Localização Ação
Associação
LEPR Lys656Asn Tecido adiposo Leptina Atuação no Hipotálamo Menor resposta a dieta e apresentou menor redução de peso, IMC, circunferência abdominal, pressão arterial e de valores de leptina plasmática Redução da leptina com dietas pobres em gordura, mas sem efeito com dietas pobres em carboidratos
46
Gene Polimorfismo Localização Ação
Associação
MCR MCR3 Thr6Lys Val81Ile Presente no hipotálamo Melanocortina Relacionada ao controle de apetite Crianças com obesidade e homozigotas para o alelo de risco dos polimorfismos (Lys e Ile, respectiva//) são mais propensas a tornar-se adultos obesos do que crianças heterozigotas Dificulta a capacidade de oxidação de ácidos graxos,
MCR4 V1031I Presente no hipotálamo Melanocortina Relacionada ao controle de apetite Influência no IMC com aumento do risco para obesidade de 18 a 30 Associação positiva com alto consumo de carboidratos
47
Gene Polimorfismo Ação Associação
FABp2 Ala54/Thr54 A absorção de ácidos graxos (AG) da dieta pela mucosa intestinal, é carreada pela proteína denominada proteína transportadora de ácidos graxos 2 Redução na sensibilidade periférica à insulina bem como maiores valores de ácidos graxos livres séricos, no uso de dieta rica em ácidos graxos saturados, em comparação em monoinsaturados ou em carboidratos Possível efeito deletério do consumo de gordura saturada no polimorfismo, em especial, no DMT
48
Gene Polimorfismo
IL-6 -174C/G Asp358Ala (T/G)
PPARs PPAR-gama1 PPAR-gama2 (Pro12Ala)
ADRBs ADRB2 (Arg16Gly) (Gln27Glu)
UCP2 e UCP3 -866G/A -55C/T Int2-143G/C, Tyr99Tyr, Int3-47G/A, Int4-498C/T e Tyr210Tyr
LEPR Lys656Asn
MCR3 Thr6Lys Val81Ile
MCR4 V1031I
FTO rs9939609 A/T
LIPC -514C gt T
adipoQ -11391GgtA -11377C gt G 45T gt G e 276G gt T
PGC-1alfa Gly482Se
FABp2 Ala54/Thr54
ApoA G 75 A
ApoE -219G?T
49
Fonte (Fujii, Medeiros et al., 2010)
50
ÉTICA Aspectos Bioéticos da Nutrigenômica
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
51
Preparação dos Cursos de nutrição Estamos
preparados? A regulação da expressão gênica por
nutrientes representa uma das principais
fronteiras de estudo na área de nutrição. Apesar
disso, durante a década de 90, a nutrição foi
bastante lenta na aplicação das oportunidades
oferecidas pela biologia molecular (Ong e
Moreno, 2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
52
O FUTURO Aplicações da proteômica na área de
nutrição, incluindo as intervenções nutricionais,
distúrbios intestinais elucidação
imunorelacionados, caracterização de ingredientes
funcionais (tais como probióticos em leite ou
soja. A intervenção nutricional baseada no
conhecimento das exigências nutricionais, estado
nutricional e do genótipo pode ser usado para
prevenir, atenuar ou curar doenças crônicas.
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
53
O FUTURO No futuro, o estudo das respostas do
organimo em particular de componentes da dieta em
níveis de metaboloma, proteoma e transcriptoma
podem mostrar padrões onganoespecíficos de grande
valor. O desafio para os próximos anos é o de
traduzir a nutrigenômica em dados e predizer com
precisão o efeito benéfico ou prejudicial para a
saúde dos componentes da dieta. Por último, a
indústria de alimentos pode usar o conhecimento
derivado de nutrigenômica para desenvolver
produtos com base em provas.
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
54
O FUTURO Nutricionista como conselheiro
genético Bioeficácia nutricional
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
55
Bakker, G.C.Erk, M.J.v., et al. "An
antiinflammatory dietary mix modulates
inflammation and oxidative and metabolic stress
in overweight men a nutrigenomics approach."
Americam Journal of Clinical Nutrition 91
1044-1059.(2010) Bergmann, M.M.Bodzioch, M., et
al. "Bioethics in humam nutrigenomics reserch
European Nutrigenomics Organisation Workshop
report." British Journal of Nutrition 95
10241027.(2006) Fujii, T.M.d.M., Medeiros, R.d.,
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important concepts for the nutrition science."
Nutrire rev. Soc. Bras. Alim. Nutr. J.
Brazilian Soc. Food Nutr. 35(1)
149-166.(2010) Furlan, L.R., Ferraz, A.L.J., et
al. "A genômica funcional no âmbito da produção
animal estado da arte e perspectivas." Revista
Brasileira de Zootecnia 36(Suplemento Especial)
331-341.(2007)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
56
Guttmacher, A.E. eCollins, F.S. "Genomic Medicine
- A Primer." The New England Journal of Medicine
347(19) 1512-1520.(2002) Kaput, J. eRodriguez,
R.L. "Nutritional genomics the next frontier in
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166-177.(2004) Marti, A.Moreno-Aliaga, M.A.J., et
al. "Avances en nutrición molecular
nutrigenómica y/o nutrigenética." Nutricion
Hospitalaria XX(3) 157-164.(2005) Muller, M.
eKersten, S. "Nutrigenomics goals and
strategies." Nat. Rev. Genet. 4
315-322.(2003) Ong, T.P. eMoreno, F.S.
Perspectivas de aplicação da biologia molecular
na área de nutrição nutrigenômica. Nutrição nas
doenças Crônicas não-transmissiveis. L. Cuppari.
São Paulo, Manole 473-503.(2009) Ridner,
E.Gamberale, M.C., et al. "Nutrigenómica
revisión del estado actual y aplicaciones."
Actualización en Nutrición 10(2) 114-123.(2009)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
57
Schuch, a.B.Voigt, F., et al. "Nutrigenética a
interação entre hábitos alimentares e o perfil
genético individual." Revista Brasileira de
Biociência 8(1) 73-84.(2010) Steemburgo, T.,
Azevedo, M.J.d., et al. "Interação entre gene e
nutriente e sua associação à obesidade e ao
diabetes melito." Arq Bras Endocrinol Metab
53(5) 497-508.(2009) Stover, P.J. "Nutritional
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161-165.(2004) Swanson, K.S., Schook, L.B., et
al. "Nutritional Genomics implications for
implications for companion animals." Journal of
Nutrition 133 3033-3040.(2003) Vannucchi, H.
Avanços em nutrigenômica A interação entre
nutrientes e genes influenciando a saúde humana.
Nestê Bio - Nutrição e Saúde. São Paulo
04-11.(2008)
Objetivos
Bio Mol
Conceitos
Polimorfismo
Doenças
Considerações
Referências
58
Obrigado!