CM - ICTERE: Pr

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CM - ICTERE Pré-Requis

• Anatomie des voies biliaires intra- et
  extra-hépatiques
• Physiologie de la cholérèse
• Métabolisme des acides bilaires
• Métabolisme de la bilirubine
• Physiologie de lhématopoïèse et de lhémolyse
• Physiopathologie de linflammation

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CM Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire
• Ictère
• Angiocholite
• Cholestase

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Douleur Biliaire

• Mécanisme Mise en tension des voies biliaires
• Siège Epigastre, (hypocondre droit)
• Irradiation Hémithorax droit postérieur
• Evolution Début et fin précis. Constante.
• Durée lt 12 heures
• Intensité Forte (incapacitante, voire syncopale)

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Lithiase vésiculaire asymptomatique
20
Douleur biliaire (colique hépatique)
5
Lithiase vésiculaire asymptomatique
20
Douleur biliaire (colique hépatique)
6
Douleur biliaire
Intensité
Heures
7
1
2
3
4
5
6
7
Signe de Murphy

• Définition douleur provoquée identique à la
  douleur spontanée
• Mécanisme mise en tension de la vésicule
  biliaire
• Manoeuvre pression sur la vésicule (qui nest
  habituellement possible quen inspiration, doù
  linhibition respiratoire)

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CM Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire
• Ictère
• Angiocholite
• Cholestase

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Ictère

• Coloration jaune à brune des téguments due à une
  augmentation de la bilirubinémie
• Deux types
• I. à bilirubine non-conjuguée urines claires
• I. à bilirubine conjuguée urines foncées

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Myoglobine
Cytochromes
Hémoglobine
Hème
Bilirubine NC
4-7 mmol/j
Bilirubine NC Lièe à lalbumine
Sang
Hépatocytes
Urine
NC, non conjuguée
Fevery. Liver Int 2008
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BNC
Sinusoides
BNC Bilirubine non-conjuguée
BC Bilirubine conjuguée
Canalicules
Sinusoides
12
BNC
BC
lt 15 µmol/L
lt 3 µmol/L
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Causes dIctère à bilirubine non conjuguée

• NON HEMOLYTIQUE
• Ictère physiologique du nourrisson
• S. de Gilbert
• S. de Crigler-Najjar
• Erythropoièse inefficace

• HEMOLYTIQUE
• (cf. Hématologie)

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BNC
Sinusoides
BNC Bilirubine non-conjuguée
BC Bilirubine conjuguée
Canalicules
Sinusoides
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Uridine-glucuronyl bilirubine transférase
Liaison UDP-Glucuronyl
Promoteur
Liaison du substrat
Gène UGT1A
Protéine UGT1A1
Activité S. de Gilbert 30 Crigler-Najjar
type-1 0 Crigler-Najjar type-2 1-10
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Canalicules
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Causes dIctère à Bilirubine conjuguée

• NON CHOLESTATIQUE
• S. de Rotor
• S. de Dubin-Johnson

• CHOLESTATIQUE

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CM Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire
• Ictère
• Angiocholite
• Cholestase

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Angiocholite

• Infection bactérienne de la bile et des voies
  biliaires
• Principale cause les calculs biliaires
• La triade Douleur-Fièvre-Ictère est un signe
  assez spécifique mais peu sensible
  dangiocholite.
• Angiocholite ? Cholangite (inflammation des voies
  biliaires)

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CM Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire
• Ictère
• Angiocholite
• Cholestase

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CHOLESTASE

• Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire
• Ictère
• Prurit
• Augmentation de certaines activités enzymatiques
  dans le sérum
• Malabsorption lipidique par diminution des acides
  biliaires dans lintestin
• Lésions hépatiques par toxicité des acides
  biliaires

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A
PHOSPHOLIPIDES
FIC1 (ABC8B1)
MDR3 (ABCB4)
BSEP (ABCB11)
A. BILIAIRES
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CHOLESTASE

• Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire
• Avec ictère (à bilirubine conjuguée)
• Sans ictère (augmentation des phosphatases
  alcalines et de la GGT due à lacumulation des
  acides bilaires dans lhépatocyte)

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Canalicules
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PRURIT CHOLESTATIQUE

• Démangeaisons sans lésions cutanées initiales due
  à une activation neuronale.
• Lésions de grattage.
• Acumulation dautaxine qui active indirectement
  certains neurones.

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Cholestase Obstructive

• Grosses V. biliaires
• Cancer
• Pancréatite chronique
• Cholangite Sclé. Prim.
• Cholangitis à IgG4
• Calculs et parasites
• Sténose post opératoire

• Petites V. biliaires
• CBP
• Cholangite/ductopénie dysimmunitaires
• Mutation ABCB4/MDR3

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Cholestase Obstructive

• Grosses V. biliaires
• Cancer
• Pancréatite chronique
• Cholangite Sclé. Prim.
• Cholangitis à IgG4
• Calculs et parasites
• Sténose post opératoire

• Petites V. biliaires
• CBP
• Cholangite/ductopénie dysimmunitaires
• Mutation ABCB4/MDR3

• Echographie
• IRM biliaire

• Anticorps antinoyau et antimitochondrie

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Ictère à Bilirubine Conjuguée Cholestase
Non Obstructive
Obstructive
Cholestases héréditaires
Inflammation Médicaments
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Ictère/cholestase de linflammation
PHOSPHOLIPIDES

• LPS
• TNFa
• IL1b
• IL6

ACIDES BILIAIRES
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Ictère/cholestase de linflammation
BILIRUBINE
PHOSPHOLIPIDES

• LPS
• TNFa
• IL1b
• IL6

ACIDES BILIAIRES
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Ictère/Cholestase de lInflammation

• Systémique - Infection bactérienne sévère
• - Syndrome de Staufer
• - Hemophagocytose
• Hépatobiliaire - Hépatite aiguë
• - Angiocholite
• - Cholangite dysimmunitaire

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Ictère/Cholestase médicamenteux
BILIRUBINE
PHOSPHOLIPIDES
MEDICAMENTS
ACIDES BILIAIRES
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Ne pas confondre

• Cholestase et ictère
• Cholestase et obstruction des voies biliaires
• Cholestase et dilatation des voies biliaires

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Ictère - Eléments cliniques indispensables

• Couleur des urines
• Prurit sans lésions cutanées (initiales)
• Cholestase
• Douleur biliaire
• Obstacle brutal
• ( calcul)
• Grosse vésicule indolore
• Obstacle progressif du cholédoque
• ( cancer du pancréas)
• Tout signe anamnestique ou physique
• Tenter de tout réunir

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Ictère - Eléments biologiques utiles

• Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée
• Phosphatases alcalines (GGT)
• Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin
• Anticorps antimitochondries de type M2
• ( cirrhose biliaire primitive)

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Diagnostic dun ictère
Couleur des urines Bilirubinémie conjuguée et
non-conjuguée
Ictère à Bilirubine Conjuguée
Ictère à Bilirubine Non-Conjuguée
Prurit, Ph. alcalines
NFS, Réticulocytes, Haptoglobine
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ICTÈRE CHOLESTATIQUE
IMAGERIE Echographie ? TDM ? IRM ?
Echoendoscopie ? Opacification rétrograde
SANS Obstacle sur les Gros Canaux
AVEC Obstacle sur les Gros Canaux
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(No Transcript)
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PHOSPHATASES ALCALINES

• Enzymes libérées dans le sérum en cas
• - de cholestase
• - daugmentation de lactivité ostéoblastique
• - de fin de grossesse (placenta)
• Isoformes différentes pour ces 3 sources
  (séparables, quoique non en routine)
• Activité enzymatique sérique, et non
  concentration pondérale

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PHOSPHATASES ALCALINES et CHOLESTASE

• Spécifiques de cholestase lorsque lon a éliminé
• une origine osseuse ou une grossesse
• Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques
• de cholestase que la GGT

• Phosphatases alcalines élevées et GGT normale
• ? Cholestase improbable
• Phosphatases alcalines élevée et GGT élevée
• ? Cholestase probable

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Syndrome de Gilbert

• Hyperbilirubinémie fluctuante (lt 100 µmol/L)
• Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj.)
• Discrète hyperhémolyse possible
• Augmente avec le jeûne (? absorption int. de BNC)
• Bénin. Traitement non justifié
• Amélioration de la fonction endothéliale et de la
  survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ?)

Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013
42
Syndrome de Gilbert

• Principalement UGT1A128
• (dans la séquence du promoteur)
• (peut être déterminée en routine)
• Transmission récessive
• Prévalence - Allele 40
• - Homozygotes 16
• - Phénotype 10

Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol
2010.
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UGT1A1 Interactions médicamenteuses

• Induction (? diminue la bilirubinémia)
• phénobarbital, méprobamate,
• rifampicine, oestro-progestatifs
• Inhibition (? augmente la bilirubinémie)
• testostérone, kétoconazole,
• indinavir, atanazavir
• Partage de voie métabolique
• (? augmente le médicament en cas de S. de
  Gilbert) irinotecan

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Ictère/Cholestase médicamenteux
BILIRUBINE
PHOSPHOLIPIDES

• Fusidic acid

• Verapamil
• Cyclosporine
• Vinblastine

• Cyclosporine
• Rifampin
• Bosentan
• Troglitazone
• Glibenclamide

ACIDES BILIAIRES
45
Etiologie multiple de lictère cholestatique

• Inflammation
• Médicaments
• Obstruction
• Polymorphisme moléculaire

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Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs

• Hyperhémolyse
• Insuffisance hépatocytaire
• Insuffisance rénale
• Inflammation
• Hépatite
• Infection bactérienne
• Médicaments
• Polymorphisme génétique

MELD CHILD PUGH LILLE BCS MAYO PBC CLIF
SOFA APACHE SOFA
Bilirubine integrateur de nombreuses fonctions
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Ictère à Bilirubine Conjuguée Cholestase
Non Obstructive
Obstructive
Cholestases héréditaires
Inflammation Médicaments
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Cholestases intrahépatiques héréditaires

• Cholestase familiale progressive PFIC
• Cholestase récurrente bénigne BRIC
• Cholestase gravique ICP
• Lithiase biliaire LPAC

LPAC Low phospholipid associated cholestasis
and cholelithiasis
49
PFIC3
PFIC1
ICP
ICP
BRIC1
LPAC
FIC1
MDR3
BRIC2
BSEP
ICP
PFIC2