Molekul

1
Molekulární podstata MEN syndromuMnohocetná
endokrinní neoplazie
2

• Onemocnení s familiárním výskytem
• Maligní
• Hyperfunkcní
• Kombinace obou
• Onemocnení vzácná 125 000-150 000
• Geneticky zakódovaná, AD, vysoký stupen penetrace
  genetické vlohy s variabilní expresivitou
• Sporadicky- somatická mutace, ojedinelá
  

3

• MEN syndromy delíme na
• MEN 1 Wermeruv syndrom
• MEN 2 MEN 2A Sippleuv syndrom
• MEN 2B nekdy nazývaný MEN 3
• APUD systém ( Amine Precursor Uptake and
  Decarboxylation)
• Syndromy MEN mají významnou eutopickou i
  ektopickou produkci hormonu, což dává podklad pro
  vznik pestrých hyperfunkcních a
  paraneoplastických klinických projevu

4
MEN 1 Wermeruv syndrom

• Historie
• 1954 Wermer zduraznil familiární
  výskyt
• eozinofilního adenomu
  hypofýzy u pacientu s
• difusní hyperplazií
  príštitných telísek
• 1963 Wermer postuloval, že jde o AD
  dedicné
• onemocnení
• Syndromy hyperfunkcní, anatomickým podkladem je
  hyperplazie dané endokrinní tkáne s tvorbou
  drobných uzlícku až nádorových uzlu, nekdy
  maligní povahy, nejcasteji v oblasti
  gastroenterální
• Rozvoj syndromu MEN 1 je vždy procesem
  multifaktoriálním s asynchronním prubehem

5

• MEN 1 Wermeruv syndrom

Onemocnení Charakteristika
Primární hyperparatyreóza Témer vždy a nejcasteji jako první onemocnení (90-95)
Nádory endokrinního pankreatu Gastrinom, inzulinom, glukagonom, vipom (50-65)
Nádory hypofýzy Prolaktinom, somatotrofinom (40-50)
Další pridružené endokrinopatie Casté tumory kury nadledvin, karcinoid, atd.
6

• Primární hyperparatyreóza
• Patognomická pro MEN 1
• Porucha zpetnovazebné regulace ionizovaného
  kalcia
• V príštitných telískách 2 receptory CaR, CaS
• Pri recidive onemocnení po predchozím úspešném
  odstranení paratyroidálního adenomu
• U 60 nemocných se klinicky manifestuje mezi
  pubertou a 30. rokem veku

7

• Postižení multiglandulární
• Zvýšená sekrece PTH zvýšená hl. Ca2 v krvi
  ledvinové kameny, oslabení kostí, poruchy
  nervového systému
• Nádory endokrinního pankreatu
• Gastrinomy prícinou Zollingerova - Ellisonova
  
• syndromu
• nejcasteji v pankreatu
• v 60 tumory maligní
• nadmerná sekrece gastrinu
  vredy
  
• GIT

8

• Nádory hypofýzy
• Casto klinicky bezpríznakové
• Mohou se uplatnit lokálním tlakem na okolní
  struktury
• Mohou zpusobovat hypopituitarismus ruzného
  rozsahu
• Nejcastejší je chromofobní adenom
• Syndrom maligního karcinoidu
• V celém úseku streva, žaludku (plíce, thymus)
• Metastáze do jater
• Klinické projevy mohou pripomínat
  paraneoplastický syndrom u MTC nebo hypersekreci
  VIP

9
Genetika MEN 1

• Genetický defekt MEN 1 syndromu identifikován r.
  1988 Larssonem a spol. na 11. chromosomu
• MEN 1 syndom je podmínen inaktivacní mutací tumor
  supresorového genu MEN 1, který kóduje syntézu
  jaderného proteinu meninu (vždy exprimován a
  lokalizován v jádre bunek)
• Nová forma tumor supresorového genu v
  centromerické oblasti dlouhého raménka 11q13
• V blízkosti tohoto lokusu i geny uplatnující se v
  tumorigenezi (BCL-1, INT-2) a onkogen SEA
• Prevládá predstava, že se u syndromu MEN 1
  nejedná o 1 mutaci, ale o kritickou oblast, v níž
  jsou potrebné mutace disperzne roztroušeny

10

• Lokus pro MEN 1 je v blízkosti u markeru PYGM
  (muscle- type glycogen phosphorylase)
• PYGM geny skupina tumorsupresorových genu
• Pacient, který zdedil defektní kopii tohoto genu
  od jednoho z rodicu má silnou predispozici k
  nemoci, existence vyšší možnosti vzniku druhé
  mutace v jedné z delících se bunek a vznik tumoru
• Studie LOH pro MEN 1 a pro sporadické tumory
  napomohly najít lokusy na genu mezi PYGM a
  D11S449
• Pomocí PCR pripraveny markery pro region MEN 1

11

• Postižená místa pri MEN 1 syndromu
• Hypofýza
• Príštitná telíska
• Pankreas

12
MEN 2 syndrom

• Nádorový karcinomový syndrom s AD dedicností,
• frekvence 140 000
• Patognomický predpoklad medulární ca štítné
  žlázy MTC
• Exprese feochromocytomu a hyperparatyreózy
  variabilní
• 2 základní formy
• MEN 2A
• MEN 2B
• (FMTC)
• Odlišné geneticky i klinicky

13

• MEN 2A syndrom jednotlivé projevy a jejich
  približná frekvence u nemocných
• MEN 2B syndrom jednotlivé projevy a jejich
  približná frekvence u nemocných

projev Frekvence
Medulární karcinom štítné žlázy 97
hyperparatyreóza 50
feochromocytom 30
projev frekvence
Mnohocetné sliznicní neurinomy 100
Medulární ca štítné žlázy 90
Marfanoidní habitus 65
feochromocytom 45
14
Genetika MEN 2

• Dedicná oblast pro MEN 2 v pericentromerické
  oblasti 10. chromosomu
• Všechny 3 formy (FMTC,MEN 2A, MEN 2B) spojeny se
  zárodecnými bodovými mutacemi v RET protoonkogenu
  
• U cloveka je RET protoonkogen tvoren 21 exony,
  délka je 55kb
• Na chromosomu 10q11,2 kóduje RET protoonkogen
  membránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou

15

• U nemocných MEN 2A a FMTC je mutace v
  cysteinových reziduích extracelulární domény RET
  tyrosinkinázového receptoru
• Nejcastejší je mutace v kodonu 634 11. exonu
• U nemocných MEN 2B je fenotyp vázán na mutaci 918
  16. exonu (nejagresivnejší)
• Etnické rozdílnosti
• U FMTC a MEN 2A se pri stejné mutaci mohou
  vyvinout oba fenotypy
• Neúplnost exprese genetické vlohy v urcité
  generaci rodokmenu, migrace obyvatel, prínos
  jiných mutací

16

• Studie
• MEN 2A s úcastí feochromocytomu je podmínen
  mutací 634 11.exonu
• Mutace 618 a 620 10. exonu feochromocytom
  vylucují
• U FMTC s mutací 634 na 11. exonu nebyl
  feochromocytom
• Možnost existence dalších genu, modifikace
  klinického obrazu
• Dnes nalezena rada mutací na dalších lokusech
  (nad 30 lokusu)
• Rozdílná fenotypická exprese onemocnení (634
  Sippleuv syndrom, 618 asociace s
  Hirschsprungovou chorobou, 918 MEN 2B)

17
Somatické stigmatizace u MEN 2B

• Oblicejové abnormality se širokými hrbolatými rty
• Neurinomy na bukální sliznici, jazyku, rtech
• Ganglioneuromatóza v GIT
• V 10 megakolon ( Hirschsprunguv syndrom)
• Marfanoidní habitus

18

• Screening
• Techniky molekulární genetiky, DNA technologie
• FMTC k dg gen.vyšetrení podmínkou
• MEN 1, MEN 2A k dg prukaz alespon 2
  endokrinopatií
• Prospektivní screening- presun dg u príbuzných
  probanda do 2. dekády života
• Rodinná anamnéza, klinický nález, biochemické
  testy, histopatologické vyšetrení
• MEN 2 dg snazší, vypracován program,
  identifikace mutace RET protoonkogenu

19
Prognóza

• MEN 1
• PHP incidence a pooperacní persistence vysoká,
• 25 60
• Endokrinní tu pankreatu nižší malignita než u
  sporadických f., prežití cca 15 let
• Gastrinom 60 primárne maligních s vysokým
  maligním potenciálem, metastázy do jater, špatná
  prognóza
• Maligní karcinoid kombinace s PHP a
  paraneoplastickou produkcí ACTH, agresivní prubeh
• MEN 2 duležitá je vcasná dg

20
Terapie

• MEN 1
• PHP parathyroidektomie, chirurgické, onkologické
  metody, radiofarmaka
• MEN 2
• MTC thyroidektomie, príjem thyroidních hormonu
  per os, injekcí, chemoterapie a radioterapie
  neefektivní metastázy
• Feochromocytom chirurgické odstranení tumoru,
  lécit jako první
• Nutné je vyšetrení clenu rodiny, periodické
  vyšetrování
• - ruzné projevy syndromu mají ruznou penetraci

21
Záver

• Posun v dg MEN syndromu nové vyšetrovací metody
• Nejvetší prínos výsledky molekulární genetiky,
  genetický screening v rodinách postižených osob
• Identifikace specifických bodových mutací
  duležitá pro strategii lécebného postupu,
  prognostický význam
• Respektovat etické principy
• Informovanost pacientu a jejich príbuzných,
  vyšetrení provádet s jejich souhlasem

22
Literatura

• Aktuální endokrinologie Lubomír Stárka a
  kolektiv, Maxdorf, Jessenius, 1999, str. 655 -
  671
• Základní a klinická endokrinologie Francis S.
  Greenspan, John D. Baxter, 2003, 783 - 789
• Patologická fyziologie U.R.Folch, Kochsiek,
  schmidt, 2003, 140,278
• Patofyziologia Hulín, Slovac Academic Press,
  1998, 853 - 854
• www.healthatoz.com/healthatoz/Atoz/ency/multiple_e
  ndocrine-neoplasia
• http//endocrine.niddk.nih.gov/pubs/men1/men1.htm
• http//eje-online.org/cgi/content/full/153/4/477
• http//www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd
  RetrievedbpubmeddoptAbstract
• http//www.sanquis.cz/clanek.php?id_clanek616

23
Dekuji za pozornost