1)

1
Workshop sobre fitoterápicos
Segurança e Eficácia Regras para o registro de
medicamentos fitoterápicos
Robelma Marques COFID/GTFAR/GGMED/ANVISA Brasília,
31/05/10
2
Segurança e Eficácia deMedicamentos Fitoterápicos
I - Tradicionalidade de uso II - Presença na
Lista de medicamentos fitoterápicos de registro
simplificado III - Ensaios pré-clínicos e
clínicos de segurança e eficácia ou IV -
Pontuação em literatura técnico-científica.
3
Comprovação de Segurança e Eficácia por
Tradicionalidade de Uso
4
Comprovação de Segurança e Eficácia por
Tradicionalidade de Uso

• Estudo etnofarmacológico ou etno-orientado de
  utilização, documentações técnico-científicas ou
  outras publicações (S x E 20 anos)
• Apenas o tempo de mercado ou de uso do produto
  não é suficiente para comprovar sua segurança
• A farmacovigilância é recente no Brasil.

5
Características do Medicamento Tradicionalidade
de Uso

• Uso episódico ou por curto período de tempo
• Indicação para doenças de baixa gravidade
• Coerência entre indicações propostas e
  comprovadas
• Ausência de risco tóxico ao usuário
• Ausência de grupos ou substâncias químicas
  tóxicas, ou presentes dentro de limites seguros
  e
• Comprovação de uso seguro 20 anos.

6
Avaliação dos documentos sobre Tradicionalidade
de Uso

• Indicação de uso episódico ou para curtos
  períodos de tempo
• Frases obrigatórias na Bula
• "Medicamento fitoterápico registrado com base no
  uso tradicional.
• "Não é recomendado o uso por período prolongado
  enquanto estudos clínicos amplos sobre sua
  segurança não forem realizados."

7
Avaliação dos documentos sobre Tradicionalidade
de Uso

• Indicação para doenças de baixa gravidade
• Ausência de risco tóxico ao usuário
• Justificar por literatura científica ou por
  estudos próprios sobre a espécie vegetal que
  mostre a
  segurança do uso.

8
Avaliação dos documentos sobre Tradicionalidade
de Uso

• Coerência das indicações terapêuticas propostas
  com as comprovadas pelo uso tradicional
• Provas pré-clínicas relacionadas com a
  alegação terapêutica
• Mais de uma bibliografia que refira
  o tratamento de determinado
  sintoma.

9
Avaliação dos documentos sobre Tradicionalidade
de Uso

• Ausência de grupos ou substâncias químicas
  tóxicas, ou presentes dentro de limites
  comprovadamente seguros
• Prospecção fitoquímica do extrato
• Levantamento bibliográfico
• Extrato utilizado no medicamento deve ser
  obtido com o mesmo solvente utilizado em uso
  tradicional ou ensaios clínicos referenciados.

10
Avaliação dos documentos sobre Tradicionalidade
de Uso

• Comprovação de continuidade de uso seguro por
  período igual ou superior a 20 anos
• Registro de outros medicamentos com o mesmo
  extrato
• Análise, caso a caso, baseada no conjunto de
  dados fornecidos pela empresa.

11
Tradicionalidade de Uso
Renovação de Registro

• Mesma alegação terapêutica
• Uso durante o período para a alegação solicitada
  bulas, embalagens ou material publicitário
• Características tradicionais do produto
• Tipo de extrato
• Forma de extração
• Forma farmacêutica
• Excipientes utilizados no produto.

12
Comprovação de Segurança e Eficácia por presença
da planta medicinal na Lista de medicamentos
fitoterápicos de
registro simplificado Instrução Normativa n.
05/2008
13
Comprovação pela IN 05/2008

• 36 espécies
• Seguir integralmente as especificações do anexo
• Poderão ser propostas formas farmacêuticas, desde
  que mantidas as especificações e apresentados os
  cálculos de equivalência de dose
• Quando a padronização do extrato for por marcador
  diferente daquele citado no anexo da norma,
  deve-se comprovar a equivalência entre a
  quantidade de marcadores (o utilizado e o
  descrito na IN 05/08).

14
Lista de fitoterápicos de registro
simplificado Instrução Normativa n. 05/08
Nomenclatura botânica .....................
Maytenus ilicifolia Mart. ex Reiss.  Nome
popular ......................................
Espinheira-Santa   Parte usada ...................
....................... Folhas  Padronização/Marc
ador ................... Taninos totais  Formas
de uso ......................................
Extratos, tintura   Indicações / Ações
terapêuticas ........ Dispepsias, coadjuvante no
trato de gastrite e úlcera gastroduodenal  Dose
Diária ...........................................
. 60 a 90 mg taninos totais  Via de
Administração ........................
Oral  Restrição de uso ...........................
........ Venda sem prescrição médica 
15
Observações Gerais

• A posologia e a via de administração devem
  ser aquelas referenciadas pela literatura ou
  a utilizada em ensaios clínicos
• Cada indicação terapêutica citada deve ser
  comprovada
• Extratos devem estar padronizados.

16
Comprovação de Segurança e Eficácia de
Medicamentos Fitoterápicos por meio de Ensaios
Pré-clínicos e Clínicos
17
Normas para estudos pré-clínicos e clínicos de
segurança e eficácia

• RE 90/2004 critérios mínimos para a condução de
  estudos toxicológicos, testes para medicamentos
  de uso tópico e estudo de genotoxicidade
• CNS - Resolução n. 196/1996 e n. 251/1997
• RDC n. 39/2008
• Boas Práticas de Pesquisa Clínica (BPPC).

18
RE 90/04 Guia para a realização de estudos de
toxicidade pré-clínica de fitoterápicos
19
Guia para a realização de estudos de toxicidade
pré-clínica de fitoterápicos
Amostras padronizadas do fitoterápico ou do
derivado vegetal
20
Guia para a realização de estudos de toxicidade
pré-clínica de fitoterápicos
21
Estudos Clínicos

• Comprovar as ações propostas para o medicamento
• Segurança
• Verificar efeitos farmacodinâmicos e
  farmacocinéticos
• Possíveis eventos adversos.
• OBS Anuência prévia da Anvisa (Comunicado
  Especial).

22
Realização de ensaios
23
Pontuação em Literatura Técnico-Científica Instruç
ão Normativa n. 05/10
24
Lista de referências bibliográficas para
avaliação de segurança e eficácia de medicamentos
fitoterápicos

• Antiga RE 88/04 (17 referências)
• IN 5, de 31 de março de 2010
• Inclusão de 18 novos livros

25
Seleção de referências técnico-científicas

• Consulta pública
• Avaliação das referências
• Inclusão nos grupos A, B ou C
• Referencial Teórico
• Modelo de monografia para as plantas
  medicinais.

26
Pontuação em literatura técnico-científica

• Escala
• Grupo A
• Grupo B
• Grupo C
• Publicação técnico-científica indexada,
  brasileira e/ou internacional
• Mínimo seis pontos.

27
Observações quanto àpontuação em literatura
técnico-científica

• Somente livros - mínimo 01 referência deve
  referir-se a estudos em seres humanos
• Somente artigos - mínimo 50 da pontuação deve
  referir-se a estudos em seres humanos
• Quando uma referência remeter à informação de
  outra já pontuada apenas uma pontuação.

28
Conteúdo de cada Referência

• Tipo de derivado vegetal
• Parte da planta
• Forma de obtenção
• Posologia proposta
• Indicação terapêutica cada solicitada.

29
Observações

• Referenciar o extrato da droga vegetal e não um
  componente isolado atividade do fitocomplexo
• Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido
  com o mesmo solvente citado na bibliografia
• Extrato deve ser padronizado
• Indicar correlação drogaextrato.

30
IN 05/10
  GRUPO A
1 - WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO monographs on
selected medicinal plants. Geneva, Switzerland
World Health Organization, 1999. v.1. 2 - WORLD
HEALTH ORGANIZATION. WHO monographs on selected
medicinal plants. Geneva, Switzerland World
Health Organization, 2002. v.2. 3 - WORLD HEALTH
ORGANIZATION. WHO monographs on selected
medicinal plants. Geneva, Switzerland World
Health Organization, 2007. v.3. 4 WORLD HEALTH
ORGANIZATION. WHO monographs on selected
medicinal plants. Geneva, Switzerland World
Health Organization, 2009. v.4. 5 - EUROPEAN
SCIENTIFIC COOPERATIVE ON PHYTOTHERAPY (ESCOP).
Monographs The Scientific Foundation for Herbal
Medicinal Products. 2 ed. Exeter, UK European
Scientific Cooperative on Phytotherapy and
Thieme, 2003. 6 WICHTL, M. Herbal Drugs and
Phytopharmaceuticals a handbook for practice on
a scientific basis. 3 ed. Stuttgart, Germany
Medpharm GmbH Scientific Publishers, 2004. 7
AMERICAN HERBAL PHARMACOPOEA. American herbal
pharmacopoea and therapeutic compendium
Monografias.
31
IN 05/10
  GRUPO B
8 BLUMENTHAL, M. The ABC clinical guide to
herbs. Austin, USA The American Botanical
Council, 2003. 9 DERMARDEROSIAN, A. (coed.) et
al. The Review of Natural Products The most
complete source of natural product information.
St. Louis, USA Wolters Kluwer Health, 2008. 10
FRANÇA. Les médicaments à base de plantes. Paris
Agence du Medicament, 1998. 11 MILLS, S. BONE,
K. The essential guide to herbal safety. St.
Louis, USA Elsevier Churchill Livingstone,
2005. 12 - Monografias, teses ou dissertações
contendo informações etnofarmacológicas, dados
químicos e dados de estudos pré-clínicos e
clínicos.  13 - AMARAL, A.C.F. SIMÕES, E.V.
FERREIRA, J.L.P. Coletânea científica de plantas
de uso medicinal. FIOCRUZ. Rio de Janeiro,
Brasil Abifito, 2005. 14 - GILBERT, B.
FERREIRA, J.L.P. ALVES, L.F. Monografias de
plantas medicinais brasileiras e aclimatadas.
FIOCRUZ. Curitiba, Brasil Abifito, 2005.
32
IN 05/10
  GRUPO C
15 Brasil, Ministério da Saúde. Secretaria de
Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos.
Departamento de Assistência Farmacêutica. A
fitoterapia no SUS e o Programa de pesquisa de
plantas medicinais da Central de Medicamentos.
Brasília, 2006. 16 - LORENZI, H. MATOS, F.J.A.
Plantas medicinais no Brasil nativas e exóticas.
2ª edição. Nova Odessa, Brasil Instituto
Plantarum de Estudos da Flora Ltda, 2008. 17
SIMÕES, C.M.O. SCHENKEL, E.P. GOSMAN, G. et al.
(Org.) Farmacognosia da planta ao medicamento. 6
ed. Porto Alegre Editora da UFSC e UFRGS
Editora., 2007. 18 - ARGENTINA. Listado de drogas
vegetales que se incluyen en el registro de
medicamentos fitoterapicos de larga tradición.
ANMAT, 2009.   19 BRADLEY, P.R. British herbal
compendium a handbook of scientific information
on widely used plant drugs. Bournemouth, UK
British Herbal Medicine Association, 1992. v.1.
20 BRADLEY, P.R. British herbal compendium a
handbook of scientific information on widely used
plant drugs. Bournemouth, UK British Herbal
Medicine Association, 2006. v.2.
33
IN 05/10
  GRUPO C
21 BLUMENTHAL, M. GOLDBERG, A. BRINCKMANN, J.
Herbal medicine - Expanded commission E
monographs. 1 ed. Newton, USA American Botanical
Council, 2000. 22 CÁCERES, A. Vademécum
nacional de plantas medicinales. Guatemala
Editoral Universitaria, Universidad de San Carlos
de Guatemala, 2006. 23 CARVALHO, J.C.T.
Fitoterápicos anti-inflamatórios aspectos
químicos, farmacológicos e aplicações
terapêuticas. Ribeirão Preto, Brasil Tecmedd
Editora, 2004. 24 DINIZ, M.F.F.M. et al.
Memento de plantas medicinais - As plantas como
alternativa terapêutica aspectos populares e
científicos. João Pessoa, Brasil Editora
Universitária UFPB, 2006. 25 FETROW, C.W.
AVILA, J.R. Manual de medicina alternativa para o
profissional. Rio de Janeiro, Brasil Guanabara
Koogan, 2000. 26 GARCIA, A.A. Fitoterapia
vademecum de prescripción. Plantas medicinales.
3ª edición. Barcelona, España Masson, 1998. 27
GUPTA, M.P. 270 Plantas medicinales
iberoamericanas. 1.ed. Santafé de Bogotá,
Colômbia Programa Iberoamericano de Ciencia y
Tecnologia para el Desarrollo (CYTED), 1995.
34
IN 05/10
  GRUPO C
28 GUPTA, M.P. (ed). Plantas medicinais
iberoamaericanas (CYTED). Convenio Andréas Bib.
Panamá, 2008. 29 TRAMIL. Hacia una farmacopea
caribeña (TRAMIL 7). Santo Domingo Editora
Lionel Germonsén Robineau, 1995.  30 PHYSICIANS
DESK REFERENCE. PDR for herbal medicines. 4 ed.
Montvale, USA Thomson Healthcare, 2007. 31
MCKENNA, D. J. et al. Botanical medicines The
desk reference for major herbal supplements. New
York, USA Haworth Herbal Press, 2002 32
MILLS, S. BONE, K. Principles and practice of
phytotherapy Modern herbal medicine. St. Louis,
USA Elsevier Churchill Livingstone, 1999. 33 -
NEWALL, C.A. ANDERSON, L.A. PHILLIPSON, J.D.
Herbal medicines a guide for health-care
professionals. London, UK The Pharmaceutical
Press, 1996. 34 SOUSA, M.P. et al.
Constituintes químicos ativos e propriedades
biológicas de plantas medicinais brasileiras. 2
ed. Fortaleza, Brasil Editora UFC, 2004. 35
ALONSO, J. Tratado de fitofármacos e
nutracéuticos. Buenos Aires, Argentina Corpus,
2008.
35
ObservaçõesAssociação de Plantas

• Se a planta isolada tem efeitos terapêuticos
  comprovados, nem sempre há razões ou vantagens
  para associá-la. Justificar
• A comprovação da segurança e eficácia da
  associação não pode ser feita com base em dados
  de cada planta isolada.

36
Resolução RDC 47, de 8 de setembro de
2009(D.O.U. 09/09/09) ()Estabelec
e regras para elaboração, harmonização,
atualização, publicação e disponibilização de
bulas de medicamentos para pacientes e para
profissionais de saúde() Republicada em
19/01/2010 por ter saído publicado no DOU. nº
172, de 9-9-2009, Seção 1, pág. 31, com
incorreção no original.
37
Bulas de Medicamentos
PEDIDO DE REGISTRO/RENOVAÇÃO
FORMA
ENVIO DO TEXTO DE BULA
CONTEÚDO
ANÁLISE DO TEXTO DE BULA
BULA-PADRÃO
USO RACIONAL DOS MEDICAMENTOS
38
Manutenção de avanços propostosna RDC n140/03

• Separação de bulas para pacientes e
  profissionais de saúde
• Definição de bulas padrão
• Adequação de linguagem e conteúdo
• Bulário Eletrônico.

39
Bulas Padrão

• Informações padronizadas para população e VISA
• Uso racional
• Bulário eletrônico.

6 Bulas-padrão
Bulas padronizadas Bulas padronizadas
Serenoa repens Cynara scolymus
Hypericum perforatum Maytenus ilicifolia
Calendula officinalis Valeriana officinalis
Cimicifuga racemosa Peumus boldus
Ginkgo biloba Paullinia cupana
Echinacea purpurea Passiflora incarnata
Allium sativum Allium sativum
40
RDC 47/09 - Novas regras para Bulas

• Definições da fonte, tamanho, cor de impressão,
  espaço entre linhas, entre letras e outros
  parâmetros de diagramação
• Fonte Times New Roman
• Tamanho 10 (paciente) e 8 (profissional)
• Cor preta em papel branco
• Paciente bulas específicas e objetivas
• Forma farmacêutica básica.

41
RDC 47/09 - Novas regras para Bulas

• Harmonização das bulas de alguns medicamentos com
  as Bulas Padrão
• Definição de fluxos e procedimentos
• Especificação das alterações de bulas
  que são passíveis de notificação
  ou que deve
  ser peticionadas.
• Organização das informações
  de forma mais lógica e
  cadenciada.

42
Conteúdo da Bula

• Identificação do medicamento
• Apresentações
• Informações sobre a apresentação (correlação)
• Previsão do uso das frases
• USO ADULTO,
• USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE___
• USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____
• USO ADULTO e PEDIÁTRICO
• Composição
• Uso da DCB

43
Informações ao Paciente

• 1. Para que este medicamento é indicado?
• Uso da expressão Este medicamento é destinado ao
  tratamento de... Este medicamento é destinado ao
  tratamento e prevenção de ...
• 2. Como este medicamento funciona?
• Ações do medicamento e o tempo médio estimado
  para início da ação terapêutica do medicamento
• 3. Quando não devo usar este medicamento?
• Contra-indicações de uso.

44
Informações ao Paciente

• 4. O que devo saber antes de usar este
  medicamento?
• Advertências, precauções e interações
• Instruções que favorecem o uso correto, prudente
  e seguro do medicamento
• Não colocar contra-indicações ou eventos
  adversos.
• 5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar
  este medicamento?
• Abordagem sobre os cuidados de conservação do
  medicamento e características físicas e
  organolépticas.
• Previsão da inclusão das frases quanto à validade
  após aberto/preparo.

45
Informações ao Paciente

• 6. Como devo usar este medicamento?
• Modo correto de preparo, manuseio e aplicação do
  medicamento, bem como o risco de uso por via de
  administração não recomendada
• Posologia dose em unidades de medida/tempo,
  definindo o intervalo de administração em unidade
  de tempo.
• 7. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
  este medicamento?
• Conduta necessária em caso de dose omitida e a
  possibilidade de síndrome de abstinência.

46
Informações ao Paciente

• 8. Quais males que este medicamento pode causar?
• Reações adversas/frequência, das mais comuns para
  as muitas raras - sinais e sintomas relacionados.
  
• Previsão da inclusão de frases
• Frequência Informar aparecimento de reações
  indesejáveis pelo uso do medicamento.
• 9. O que fazer se alguém usar uma quantidade
  maior do que a indicada deste medicamento?
• Sintomas que caracterizam a superdose e as
  medidas preventivas que amenizem o dano, até
  socorro médico.
• Frase e telefone (0800 722 6001).

47
Informações ao Profissional de Saúde

• 1. Indicações
• Mesmas informações previstas para a bula para o
  paciente, divergindo apenas na linguagem.
• 2. Resultados de eficácia
• Resultado de eficácia do grupo tratado X grupo
  controle diferenças que permitam verificar
  relevância do tratamento citar as referências
  bibliográficas.
• 3. Características farmacológicas
• Farmacodinâmica e farmacocinética do medicamento,
  fundamentadas técnico-cientificamente.
• Informar tempo médio estimado para início da ação.

48
Informações ao Profissional de Saúde

• Mesmas informações previstas para informações ao
  paciente, divergindo apenas na linguagem.
• 4. Contra-indicações
• 5. Advertências e precauções
• 6. Interações medicamentosas
• 7. Cuidados de armazenamento do medicamento
• 8. Posologia e modo de usar

49
Informações ao Profissional de Saúde

• 9. Reações adversas
• Mesmas informações previstas para informações ao
  paciente, divergindo apenas na linguagem e nas
  seguintes frases
• Frequência das reações adversas
• Em casos de eventos adversos, notifique ao
  Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
  NOTIVISA, disponível em www.____________, ou para
  a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
• Incluir no espaço, o endereço eletrônico
  atualizado do NOTIVISA.

50
Informações ao Profissional de Saúde

• 10. Superdose
• Mesmas informações previstas para informações ao
  paciente, divergindo apenas na linguagem e na
  seguinte frase
• Em caso de intoxicação ligue para 0800 722
  6001, se você precisar de mais orientações.
• Dizeres Legais

51
Adequação das Bulas

• Petição e submissão eletrônica
• Código de assunto 10274
• FITOTERÁPICO - Alteração de Texto de Bula (que
  não possui Bula Padrão) - adequação à RDC
  47/2009
• Código de assunto 10268
• FITOTERÁPICO - Notificação de Alteração de Texto
  de Bula (que possui Bula Padrão) Adequação à
  RDC 47/2009.

52
Resolução RDC 71, de 22 de dezembro de
2009(D.O.U. 23/12/09)Estabel
ece regras para a rotulagem de medicamentos
53
Embalagens o que mudou?

• Exige nome do medicamento em Braille na embalagem
  secundária
• Permite a utilização apenas da DCB para
  identificação do medicamento
• Define a proporção (embalagens primárias e
  secundárias) do tamanho dos caracteres da
  designação botânica, nome comercial e
  concentração
• Caracteres de frases Exija bula Uso Restrito
  a Hospitais e Proibida Venda ao Comércio.

54
Embalagens o que mudou?

• Permite somente figuras que orientem como
  usar o medicamento, figuras anatômicas, ou
  da espécie vegetal de origem do
  medicamento
• Proíbe elementos de natureza promocional e de
  propaganda
• Exige a impressão do número de lote e datas de
  validade e fabricação com cores nas embalagens
  secundárias (caixas e cartuchos)
• O uso apenas de relevo tornou-se proibido.

55
Embalagens o que mudou?

• Se ocorrer mudança nos cuidados de conservação
  após o preparo ou abertura do medicamento, estes
  deverão ser incluídos com destaque na rotulagem
• Produtos sem restrição de uso por idade Uso
  adulto e pediátrico deve constar na embalagem
  secundárias e primária de medicamentos de venda
  sem prescrição
• Detalhar a idade mínima para uso do medicamento.
  Inclusão da frase
• USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE___,
• USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____

56
Embalagens o que mudou?

• Obrigatoriedade da inclusão de bula. Medicamentos
  disponibilizados apenas em embalagem primária,
  deve conter no rótulo a frase EXIJA A BULA
• Incluir mecanismos de identificação e segurança
  que possibilitem o rastreamento do produto desde
  a fabricação até o momento da dispensação,
  conforme disposto na RDC n 59/09 e IN n 01/10
• O código GTIN e a tinta reativa passarão a ser
  facultativos a partir da inclusão
  do selo de rastreabilidade.

57
Regras para Medicamentos Fitoterápicos

• Os rótulos devem conter a frase MEDICAMENTO
  FITOTERÁPICO, em caixa alta e com tamanho mínimo
  de 30 da altura do maior caractere do nome
  comercial
• Os medicamentos fitoterápicos que utilizarem como
  princípios ativos derivados vegetais, como
  extrato, suco e óleo, podem especificá-los logo
  após ou abaixo do nome botânico.

58
EmbalagemRegras para Medicamentos Fitoterápicos

• Nomenclatura botânica Gênero epíteto
  específico
• A concentração de cada princípio ativo deve ser
  expressa pela concentração de cada derivado
  vegetal
• A composição do medicamento deve indicar a
  relação real, em peso ou volume, do derivado
  vegetal utilizando a correspondência em
  marcadores e a descrição do derivado.

59
Observações - Embalagens

• Amostras grátis rotulagem segue RDC n 60/09
• Nome Comercial - segue item 3 da RDC n 333/03
• Não pode ser assemelhado ou gerar confusão
• Nome de marca com, no mínimo, 3 letras
  distintas
• Poderão adotar nome comercial, nome popular
  ou sinônimo usual na literatura técnica
• Na falta de um nome popular ou sinônimo,
  poderá ser adotada uma parte da
  nomenclatura botânica
  associado ao nome da empresa.

60
Restrição de venda

• Produtos descritos na RDC 138/03 (GITE)
• Observar IN 05/08 (Cimicífuga, Equinácea,
  Ginkgo, Hipérico, Kava-kava, Valeriana).

61
O prazer no trabalho aperfeiçoa a
obra.Aristóteles
Obrigada pela atenção
medicamento.fitoterapico_at_anvisa.gov.br SIA,
Trecho 5, Área Especial 57Cidade Brasília - DF
CEP 71.205-050 (61) 3462.5526