Casos Cl

1
Casos Clínicos
Patrícia A. Hoffee. GENÉTICA MÉDICA MOLECULAR,
1998
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Caso clínico 1
Marie e George levaram seu filho Jerry ao
pediatra para uma visita rotineira. Jerry, com 14
meses de idade, tem sido uma criança normal e
ativa. Marie informou ao pediatra que há pouco
tempo ela notou que o olho esquerdo de Jerry
começou a cruzar e ele frequentemente esfregava o
olho. O pediatra examinou os olhos de Jerry e
encontrou um reflexo pupilar branco no olho
esquerdo, mas não no direito. O pediatra
recomendou que Marie e George levassem Jerry a um
oftalmologista para exame. Marie ficou muito
preocupada e perguntou ao pediatra se era
possível que Jerry tivesse um tumor em seu olho.
O pediatra, vendo o sofrimento de Marie, tentou
acalmá-la e disse que isto era possível, mas era
muito cedo para ter certeza. Seriam necessários
mais testes para diagnosticar com exatidão o
problema. Ele então perguntou a Marie e George se
eles ou alguém em suas famílias tinha tido um
tumor ocular. Ambos disseram que não sabiam de
ninguém, mas que iriam verificar.
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Caso clínico 1
No dia seguinte, Marie telefonou ao pediatra para
dizer que Jrry tinha uma consulta no
oftalmologista em 2 dias. Ela também disse ao
pediatra que ninguém consultado em suas famílias
tinha tido um tumor ocular. O pediatra explicou a
Marie que os tumores oculares, conhecidos como
retinoblastomas, podem se transmitir nas famílias
e podem ser herdados. Entretanto, como não havia
incidência de retinoblastoma nas famílias dos
genitores, ou Jerry não tinha retinoblastoma, ou,
se tivesse, seria causado por uma mutação nova.
Se o exame ocular indicasse que Jerry tinha
retinoblastoma, eles seriam capazes de determinar
a base genética da doença com testes moleculares
diretos. Um tanto hesitante, Marie disse ao
pediatra que havia um problema adicional que ela
inicialmente não queria revelar. George não era o
pai biológico de Jerry, e Marie não sabia
exatamente onde estava seu pai verdadeiro. Ela
disse ao pediatra que esta informação era
confidencial, a menos que se tornasse um fator
decisivo no tratamento da condição de Jerry. O
pediatra garantiu a Marie que a informação seria
mantida em segredo.
Resolução
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Caso clínico 2
O Sr. e a Srª. Smith e seu filho de 2 anos e
meio, Mark, foram encaminhados ao departamento de
genética médica para uma avaliação. Mark nasceu
com anomalias congênitas múltiplas e tem um
moderado retardo de desenvolvimento e um grave
retardo de linguagem. A Srª Smith também está
preocupada com o risco de recorrência para a sua
gestação atual (12 semanas). O geneticista foi
informado de que a Srª Smith já teve 2 abortos
espontâneos (13 e 18 semanas) desde que Mark
nasceu. Uma revisão da história médica de Mark
indicou que ele era produto de uma gestação
complicada por retardo de crescimento
intra-uterino (IUGR) e uma ativa infecção de
hepatite B em sua mãe, com 22 anos e
primigrávida. Ele nasceu de 39 semanas por uma
cesariana programada, devido a uma apresentação
de nádegas. Seu peso foi de 1200g e seu exame
físico era normal exceto pelo IUGR, testículos
bilateralemnte não descidos, e duas covinhas
pilonidais. Ele precisou de oxigênio devido a um
leve sofrimento respiratório e permaneceu no
hospital por 3 semanas devido a pouca
alimentação, sofrimento respiratório e uma
infecção ocular. Um exame oftalmológico revelou
que eles tinha albinismo ocular. A avaliação de
seu desenvolvimento indicou uma resposta evocada
auditiva anormal (BAER), função e comportamento
automotor anormal, e audição anormal.
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Caso clínico 2
Por ocasião da alta hospitalar, o neonatologista
recomendou um acompanhamento e uma avaliação
genética, que não foram seguidos. O exame físico
indicou que Mark estava em boa saúde exceto por
recorrentes bronquites e otite média. Sua altura
e peso estavam abaixo do 5 precentil, e ele
demonstrava múltiplas anomalias, as quais
incluíam braquicefalia com um ocipúcio achatado,
nariz antevertido com um filtro plano e fino
lábio superior, pregas epicânticas, boca com
queda nos cantos, palato estreito e ogival,
orelhas de implantação baixa e com rotação
posterior, clinodactilia bilateral do quinto
dedo, e testículos não descidos. Seu
desenvolvimento psicomotor era marcado por
retardo no início, mas aos 2 anos e meio, ele era
capaz de andar e subir mas não de correr. A
história familiar do Sr. Smith não tinha nada de
incomum. Entretanto, a Srª Smith revelou
informações potencialmente importantes em relação
ao distúrbio de Mark. A mãe da Srª Smith teve 11
gestações reconhecidas que resultaram em apenas 3
nativivos e oito abortos espontâneos. A Srª Smith
era a mais velha dos 3 filhos, seguida de uma
irmã com 19 anos e um irmão com 15 anos. Além
disso, a história familiar também indicou que o
pai de Mark não era o pai da atual gestação. O
genetiscista pediu amostras de sangue da Srª
Smith e de seu filho para análise citogenética.
Resolução
6
Caso clínico 3
O Sr. e a Srª Green, ambos caucasianos, se
apresentaram para uma consulta genética sobre
fibrose cística (CF) porque a Srª Green tinha
hitória familiar positiva. O Sr. Green era
adotado e , assim, não conhecia sua família
biológica. Eles queriam conhecer suas chances de
ter um filho com CF. A CF é um dos distúrbios
genéticos mais comuns nos caucasianos americanos,
afetando aproximadamente 1 em 2500 neonatos
caucasianos. Ela foi identificada clinicamente em
1938, e foi originalmente chamada de fibrose
cística do pâncreas devido às lesões fibróticas
que se desenvolvem no pâncreas. O pâncreas é
incapaz de secretar enzimas digestivas na maioria
dos pacientes com CF, o que eventualmente leva à
má nutrição. As glândulas sudoríparas são
anormais, resultando em altos níveis de cloreto
no suor. Aproximadamente 10 dos neonatos com CF
têm mecônio íleo. Mais de 95 dos homens com CF
são estéreis devido a anomalias no vas deferens.
A complicação mais grave da CF é a obstrução dos
pulmões por um muco espesso que não pode ser
efetivamente eliminado, o que aumenta muito o
risco de infecções pulmonares.
Resolução
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Caso clínico 4
Lisa, uma mulher com 28 anos de idade, grávida
(idade gestacional de 18 semanas), visitou seu
obstetra para um exame. O obstetra notou a
presença de manchas cafè au lait em sua perna
esquerda durante um exame pré-natal rotineiro e
recomendou que ela consultasse seu médico para um
exame. Ele não viu nenhum neurofibroma em um
exame limitado da pele, embora não tenha
examinado o corpo todo. Não havia escoliose
clinicamente óbvia, embora Lisa tivesse
aparentemente uma cabeça grande. Ela possuía
muitas sardas. Lisa não se lembrava de nenhum
membro na família com problemas médicos, mas seu
irmão com 22 anos de idade tinha pontos similares
na pele, e um sobrinho de 8 anos tinha sardas e
dificuldade de aprendizagem. O médico mandou Lisa
a um oftalmologista para um exame de retina e
notificou o oftalmologista para um exame de
retina e notificou o oftalmologista de que a
paciente tinha um possível diagnóstico de
neurofibromatose.
Resolução
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Caso clínico 5
Durante o exame pré-nupcial, o médico de Mary e
Edmund obteve uma história médica e familiar como
parte de sua avaliação. Em vista da boa saúde
tanto de Edmund quanto de Mary, e de uma história
totalmente negativa, o médico achou que eles
teriam apenas o risco que todos tem de ter um
filho com grave defeito de nascimento, que é de
cerca de 3. Após 2 anos de casamento, Mary
engravidou . O obstetra verificou a gravidez com
10 semanas, e relatou que Mary pareceia estar em
boa saúde. Após uma gravidez normal, o casal teve
uma menina saudável. Dezoito meses depois, Mary
engravidou novamente, e marcou uma consulta de
rotina com seu obstetra por volta de 8 semanas. O
obstetra disse que tudo parecia normal, e
perguntou se Mary estava interessada em testes
diagnósticos pré-natais, particularmente a
triagem tripla. O obstetra indicou que a triagem
tripla ajudaria a determinar se ela tinha um
risco aumentado de ter uma criança com vários
defeitos de nascimento, incluindo defeitos de
tubo neural aberto (ONTDs) (anencealia, espinha
bífida cística) e síndrome de Down. Devido a suas
crenças religiosas, Mary não quis fazer a
triagem.
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Caso clínico 5
Como todos os outros fatores estavam normais, ela
achou que as chances de ter uma criança com um
defeito de nascimento eram pequenas. Seu obstetra
concordou com isto. Entretanto aos 4 meses, um
ultra-som de rotina para determinar o crescimento
do feto revelou um achado suspeito na área
lombar. Foi feita uma sonografia diagnóstica, a
qual revelou uma pequena massa cística. O casal
foi avisado de que a criança tinha espinha bífida
cística. O obstetra descreveu a espinha bífida
cística como sendo parte de uma ONTD, um defeito
comum mas grave. Na maioria das áreas dos EUA, a
incidência de ONTDs (anencefalia, espinha bífida
cística) é de pouco mais que 2 por 1000 por ano,
com uma prevalência de nascimento de anencefalia
de 1 em 1000 e para a espinha bífida cística, um
pouco menos que 1 em 1000. O obstetra explicou
que durante a embriogênese, o sulco neural
completa seu fechamento no 25º dia de gestação.
Se a cabeça do embrião (porção cefálica) não se
fecha, a criança nasce com anencefalia. Se a
extremidade inferior do sulco neural não se
fecha, a criança nasce com espinha bífida
cística, que podeenvolver as áreas cervical,
torácica ou lombar.
Resolução
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Caso clínico 6
Uma mulher com 38 anos apresenta-se a seu médico
com 8 semanas desde seu último período menstrual
para os cuidados pré-natais de rotina. Esta é sua
primeira gestação, após muitos anos de
infetilidade. Sua história familiar é negativa
quanto a qualquer fator que coloque sua gestação
em risco de distúrbios genéticos. A história
médica anterior não revela condições médicas na
paciente. Devido à idade da paciente, o obstetra
a encaminha para uma consulta genética com o
intuito de discutir o diagnóstico pré-natal
Resolução
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Resolução do caso clínico 1
Após examinar Jerry, o oftalmologista suspeitou
que o menino tinha o retinoblastoma e o mandou
para o hospital para um exame mais minuncioso de
ambos os olhos. O exame foi feito sob anestesia
geral e revelou 2 tumores em seu olho esquerdo,
um com o tamanho mais ou menos de uma ervilha e o
outro no estágio de tumor focal. Em seu olho
direito, havia também um foco tumoral, indicando
o começo de um terceiro tumor. Foram feitos
outros testes, inclusive ressonância magnética e
ultra-sonografia, mas eles falharam em revelar
outros tumores em outros tecidos de seu
corpo. Após discutir os resultados com Marie e
George, o oncologista recomendou um curso inicial
de radioterapia. Ele também sugeriu que os
genitores se submetessem a uma análise genética,
de modo que pudessem ser informados quanto à
possível transmissão da doença para uma futura
prole. Marie disse ao médico que ninguém nas
famílias deles, inclusive eles próprios, teve
tumores oculares, e que ela não compreendia como
eles podiam ter um defeito genético que causou o
problema de Jerry sem ter apresentado os
sintomas.
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Resolução do caso clínico 1
O oncologista explicou a Marie e George que, às
vezes, uma pessoa pode ter uma alteração genética
e não manifestar a doença a doença devido à falta
de penetrância. Este, as vezes é o caso do
retinoblastoma. O oncologista pegou uma folha de
papel e desenhou um diagrama para mostrar a Marie
e George como o retinoblastoma é herdado.
Aproximadamente 40 dos casos de retinoblastoma
são genéticos, e herdados como uma característica
autossômica dominante. Os 60 restantes surgem
como mutações novas. Quando a doença é de origem
familiar, o paciente a desenvolve mais cedo, e
ela é caracterizadapor uma distribuição bilateral
com tumores ocorrendo em ambos os olhos. Na
forma genética da doença, a pessoa afetada herda
um alelo defeituoso, que está presente em todas
as célulasdo corpo. Entretanto, isto não
significa que todas as células sejam cancerosas,
ou que irão se desenvolver em células cancerosas.
Para que um tumor se desenvolva, deve haver uma
segunda mutação que ocorra nas células somáticas.
Com o retinoblastoma, há uma alta incidência da
segunda mutação ocorrendo nas células do olho.
Tendo herdado um gene defeituoso, a segunda
mutação que ocorre no outro alelo do gene,
conhecido como gene Rb, resulta na perda de uma
proteína supressora tumoral. A função desta
proteína é evitar o desenvolvimento de tumor.
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Resolução do caso clínico 1
No caso de Jerry, cada célula no corpo é
provavelmente defeituosa em um alelo do gene Rb,
e nas células tumorais, o segundo alelo também é
defeituoso. Uma pessoa pode herdar o alelo
defeituoso mas não desenvolver uma mutação no
segundo alelo do gene Rb. Assim , embora uma
pessoa possa ter o defeito genético, ele nunca se
expressa como tumor no olho. O oncologista disse
a Marie e George que sua condição de portadores e
a base molecular da doença de Jerry podia ser
determinada por um teste molecular. Os genitores
concordaram com o teste particularmente quando o
oncologista explicou que há um aumento do risco
de pessoas que tenham o gene Rb defeituoso
desenvolveram osteossarcoma ou tumores ósseos
mais tardedurante a vida. Jerry corre risco de
desenvolver esses tumores, e precisará fazer
exames regulares para monitorar o desenvolvimento
de outros tumores. Após a radioterapia, o
prognóstico de Jerry era bom. O grande tumor em
seu olho esquerdo diminuiu significativamente e
ambos os focos tumorais desapareceram. Marie e
George, bem como Jerry, forneceram amostras de
sangue para um diagnóstico molecular da doença.
Marie não disse ao oncologista que George não é o
pai biológico de Jerry.
14
Resolução do caso clínico 1
Os resultados da análise molecular indicaram que
nem George nem Marie tinham uma mutação no gene
Rb. Entretanto, a análise cromossômica mostrou
que em todas as células de Jerry havia uma
deleção em um de seus cromossomos na posição do
gene Rb. O oncologista sugeriu que a mutação mais
provavelmente teria ocorrido no espermatozóide do
pai, e assim estava presente em todas as células
de Jerry, embora nenhum dos genitores fosse
portador. Marie não disse nada, sabendo que mesmo
que contasse que George não era o pai biológico
de Jerry, o resultado para o menino seria o
mesmo. Ela se confortou em saber que nenhum filho
que ela e George tivessem teria um risco maior de
desenvolver retinoblastoma que a população em
geral. Um ano após a radioterapia, Jerry
permanecia livre de tumor. O oncologista
recomendou que os pais trouxessem Jerry
regularmente para continuar a monitorar qualquer
outro desenvolvimento de tumor. Aos 4 anos de
idade, um novo tumor foi encontrado no olho
esquerdo de Jerry. Como o tumor ainda era
pequeno, o oncologista sugeriu que fosse tentada
uma crioterapia, um processo no qual o tumor é
congelado a 27C. o tumor foi congelado por 30 a
60 segundos, e o processo foi repetido 3 vezes.
Foram formados microcristais no tumor e o
destruíram.
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Resolução do caso clínico 1
A crioterapia foi bem-sucedida e Jerry permaneceu
livre de tumores oculares por 3 anos. Ele
continuou a fazer exames regulares e
rotineiramente é testado quanto a um possível
sinal de osteossarcoma. Além disso, ele tem uma
vida saudável normal. Marie e George têm uma
filha com 3 anos de idade sem sinais de
retinoblastoma.
Caso Clínico 2
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Resolução do caso clínico 2
Os Smith voltaram para uma nova consulta de
acompanhamento 2 semanas depois para discutir os
resultados da análise citogenética. Os resultados
indicaram que Mark tinha uma deleção parcial da
parte terminal do braço curto do cromossomo 17 na
anda p13. A deleção era muito pequena mas podia
ser vista com o bandeamento cromossômico de alta
resolução. Esta deleção está comumente associada
à síndrome de Miller-Dieker, que é uma síndrome
de múltiplas malformações caracterizadas pelo
tipo de lissencefalia, convulsões, grave retardo
mental e um aspecto facial típico.
Características faciais incluem testa proeminente
com cristas e sulcos de tecido mole, depressão
bitemporal e um nariz curto com nostrilos
elevados, lábio superior protuberante, borda
avermelhada do lábio superior e uma mandíbula
pequena. A maioria das crianças que nasce com
síndrome de Miller-Dieker tem insuficiência
pós-natal de desenvolvimento e morre em geral
antes dos 2 anos de idade. O geneticista achou
os resultados de Mark curiosos porque ele só
tinha algumas das características associadas à
síndrome de Miller-Dieker. Solicitou então que o
laboratório confirmasse o diagnóstico usando FISH
com uma sonda específica para a região
Miller-Dieker no cromossomo 17.
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Resolução do caso clínico 2
Os resultados desses estudos indicaram que Mark
não tinha a deleção desta região no cromossomo
17. Sua deleção era menor e mais terminal, o que
provavelmente contribuiu para seu fenótipo mais
brando. O cromossomos da Srª Smith pareciam ser
normais. Com base nesses resultados, o
geneticista achou que a deleção de Mark era mais
provavelmente uma mutação nova, e que a atual
gestação da Srª Smith não tinha um risco
aumentado de uma condição genética similar. Seis
semanas depois, o geneticista recebeu um
telefonema do laboratório de citogenética. A Srª
Smith havia feito uma amniocentese com 18 semanas
devido a um resultado anormal de AFP de soro
materno, o que indicava que ela corria risco
aumentado de ter um feto com síndrome de Down. Os
resultados da análise citogenética do líquido
amniótico da Srª Smith revelaram que o feto tinha
uma deleção no cromossomo 17p13, similar à que
foi observada no filho dela. O laboratório
desejava fazer um teste adicional com sonda FISH
correspondente à região subtelomérica do
cromossomo 17 em p13.3 na amostra do líquido
amniótico, bem como nas amostras de sangue da mãe
e de Mark. Os resultados da análise FISH estariam
disponíveis no dia seguinte.
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Resolução do caso clínico 2
O geneticista aprovou o teste adicional e marcou
uma nova consulta de acompanhamento para o dia
seguinte. Os resultados da análise FISH indicaram
que tanto a Srª Smith quanto o feto feminino eram
portadores de uma translocação balanceada entre o
braço curto do cromossomo 17 e o braço longo do
cromossomo 9. Entretanto, Mark só tinha o
cromossomo derivativo 17, o que o tornava um
portador não balanceado, com trissomia parcial da
parte terminal do braço longo do cromossomo 9 e
monossomia parcial da parte terminal do braço
curto do cromossomo 17. Quando o Sr. e a Srª
Smith chegaram, o médico explicou os resultados
da análise FISH. Ele destacou que embora o feto
parecesse ter uma deleção, todo o material
genético ainda estava presente na quantidade
correta. Como a Srª Smith tinha um fenótipo
normal, era esperado que o feto também fosse
normal. O motivo pelo qual a deleção não havia
sido originalmente detectada na amostra de sangue
da Srª Smith era mais provavelmente devido a uma
baixa resolução do bandeamento.
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Resolução do caso clínico 2
O médico revisou a história familiar da Srª Smith
e explicou que seus 2 abortos eram provavelmente
devidos à presença de um complemento cromossômico
não balanceado em cada uma das gestações.
Entretanto, como não tinha sido feito um exame
citogenético nesses conceptos, seria possível
confirmar isto. Ele também sugeriu que um dos
genitores da Srª Smith poderia ser portador de
uma translocação balanceada, com base na história
de múltiplos abortos. Seria importante que seus
pais e irmãos cedessem uma amostra de sangue para
análise citogenética, de modo a poder excluir uma
translocação críptica familiar. Se os irmãos da
Srª Smith também fossem portadores da
translocação balanceada, então eles teriam um
risco aumentado de ter filhos com anomalias
cromossômicas, bem como múltiplos abortos. A Srª
Smith concordou em transmitir essa informação
para sua família, e disse ao médico que entraria
em contato com ele caso ele se dispusessem ao
teste.
Caso Clínico 3
20
Resolução do caso clínico 3
A figura mostra o Sr. e a Srª Green, incluindo a
família da Srª Green. Esse padrão familiar exibe
as características de um distúrbio autossômico
recessivo.
21
Resolução do caso clínico 3
A CF é um distúrbio autossômico recessivo
presente em aproximadamente 1/2500 neonatos
caucasianos. Portanto, a freqüência do alelo CF é
a raiz quadrada de 1/2500 1/50, e a frequência
do alelo normal é 1-(1/50)(49/50), ou
aproximadamente 1,0. Pelas expectativas do
equilíbrio de Hardy-Weinberg, a freqüência de
portadores (heterozigotos) é de 2 x (1/50) x 1
1/25. Isto é aproximadamente 1/25 caucasianos são
portadores de fibrose cística. Se não houvesse
nenhuma informação sobre a históriafamiliar dos
Green, a chance de ambos serem heterozigotos
seria de 1/25 x 1/25 1/625. Então, a chance de
ter um filho afetado seria de ¼ (a probabilidade
que 2 heterozigotos tenham um filho afetado) x
1/625 1/2500 (a incidência populacional da
CF) A Srª Green é irmã de uma mulher com CF,
portanto, sua chance de ser portadora é de 2/3. O
Sr. Green não tem história familiar conhecida ,
portanto sua chance de ser um portador é
aproxiamdamente 1/25. Assim, a chance de que
tanto o Sr. e a Srª Green sejam portadores é de
2/3 x 1/25 2/75. Geralmente , ¼ da prole de
dois heterozigotos será afetada. O risco do casal
ter uma prole com CF é de ¼ x 2/75 1/150, que
risco geral da população (incidência), de 1/2500
nascimentos.
22
Resolução do caso clínico 3
Usando a análise de ligação entre CF e marcadores
polimórficos do DNA, a CF foi mapeada no
cromossomo 7 em 1985 por pesquisadores em
Londres, Toronto e Salt Lake City. O gene foi
clonado em 1989 por pesquisadores de Michigan e
Toronto, e descobriu-se que codifica uma proteína
chamada regulador transmembranar de fibrose
cística (CFTR). Foram feitos muitos esforços para
caracterizar o locus CFTR, suas mutações e seu
produto proteico. O locus é grande
(aproximadamente 250Kb), e inclui 27 éxons. A
CFTR está envolvida no transporte de íons de Cl-
através de membranas de clulas epiteliais
especializadas. Hoje em dia, o sequenciamento do
DNA já descobriu mais de 300 mutações possíveis
(alelos) do locus CFTR. Um alelo chamado ?F508
(por uma deleção de fenilalanina na posição 508
do produto proteico) é o mais comum, contribuindo
com aproximadamente 70 das mutações entre
caucasianos. O DNA da Sra Green foi examinado
quanto às variantes mais comuns de CFTR usando
métodos baseados em PCR. Descobriu-se que ela era
portadora da mutação ?F508. Em vista dos
resultados da Srª Green também foi examinado
quanto ?F508, e ele não era portador. Portanto, a
Srª Green é heterozigota, e o Sr. Green é
homozigoto não afetado, logo, essencialmente não
há risco de que eles tenham um filho afetado pela
CF. A disponibilidadedos testes para alelos de
CFTR reduz seu risco de 1/150 (baseado na
história familiar e incidência populacional da
CF) para aproxiamdamente 0.
Caso Clínico 4
23
Resolução do caso clínico 4
Lisa voltou ao seu médico para uma consulta de
acompanhamento. O relato do oftalmologista diz
que Lisa tem múltiplos nódulos de Lisch mas não
dá um diagnóstico específico. Não havia
opacidades lenticulares posteriores pré-senis
(cataratas). O médico informou a Lisa que ela de
fato tinha NF1. Lisa imediatamente entrou em
pânico e perguntou sobre as implicações do
diagnóstico para ela e seu filhos ainda não
nascido. O médico garantiu a Lisa que a maioria
dos casos de NF1 é de natureza relativamente
benigna, tal como o dela. Um dos problemas mais
difíceis seria se o diagnóstico de NF1 tivesse
sido incluído no relato de seu oftalmologista, o
que poderia ter futuras implicações com relação a
fazer um seguro ou mesmo conseguir um emprego.
Lisa perguntou se existem outros testes que
pudessem confirmar o diagnóstico. O médico
informou que não havia necessidade de outros
testes porque ela atendia o mínimo de 2
critérios 6 manchas café au lait e a presença de
pelo menos 2 nódulos de Lisch. Ele ainda
assegurou a Lisa que , mais provavelmente, seu
filho seria apenas brandamente afetado, mas o
risco de recorrência de seu filho é de 50,
devido ao padrão de herança dominante da doença.
24
Resolução do caso clínico 4
A doença também apresenta uma alta taxa de
mutação, dificultando o uso de testes genéticos
para o diagnóstico, pois muitas das mutações que
ocorrem são novas e não facilmente detectadas
pelos métodos atuais. Além disso, mesmo que a
criança seja diagnosticada tendo NF1, não há modo
de prever a gravidade clínica da doença. As
condições que podem ser vistas na criança incluem
as manchas café au lait e os nódulos de Lisch,
como Lisa tem. Adicionalmente, as mudanças de
visão e audição ou um pouco de escoliose podem se
desenvolver, bem como crescimentos benignos que
ocorrem ao longo dos nervos (neurofibromas).
Infelizmente, não há modo de determinar se a
criança será mais gravemente afetada ou menos, ou
do mesmo modo que Lisa. Seis meses depois Lisa
voltou ao médico com sua filha. Após examinar
cuidadosamente a menina, o médico não encontrou
manchas café au lait ou outros sinais que possam
indicar que a criança herdou a NF1 da mãe. Após
ouvir as boas novas Lisa ficou bastante alegre.
Entretanto o médico repetiu o que já havia dito
antes. A NF1 é uma doença herdada dominantemente,
e cada filho que ela venha a ter terá um risco de
50 de herdar a condição.
Caso Clínico 5
25
Resolução do caso clínico 5
O obstetra de Mary e Edmund encaminhou o casal a
um geneticista clínico que revisou suas histórias
médica e familiar. O obstetra explicou que os
ONTDs são em geral herdados multifatorialmente,
significando que existem muitos genes tanto em
Mary quanto em Edmund que determinam o fechamento
mais lento que o normal do sulco neural, e que
talvez existam fatores ambientais que
precipitaram o defeito de nascimento em seu filho
ainda não nascido. A equipe médica também
explicou aos genitores a necessidade de monitorar
cuidadosamente a espinha bífida cística quanto a
seu tamanho e se ainda permanecia coberta pela
pele . Eles indicaram que se o cisto permanecesse
relativamente pequeno e coberto pela pele, eles
poderiam recomendar um parto vaginal. Entretanto,
se o cisto fosse rompido (se não ficasse coberto
pela pele), e a coluna dorsal fosse exposta à
pressão do útero em contração, seria mais seguro
fazer uma cesariana antes que Mary entrasse em
trabalho de parto. Mary e Edmund perguntaram a
seu geneticista médico e ao neurocirurgião sobre
o futuro de seu filho ainda não nascido. Eles
disseram que, de certo modo, isto dependeria da
extensão da lesão e se as meninges e a pele
cobririam a espinha bífida cística.
26
Resolução do caso clínico 5
Se o cisto se abrisse, expondo a coluna à
infecção, haveria uma chance muito grande de que
a criança tivesse distúrbio de funcionamento de
sistema nervoso, particularmente no tronco
inferior e nas pernas . Muitas dessas crianças
também têm falta de controle da bexiga e do
intestino, devido a um dano durante o
desenvolvimento e de aporte aos nervos que suprem
esses órgãos. Os genitores também foram alertados
de que, infelizmente, a maioria das crianças com
espinha bífida cística (aproximadamente 80)
desenvolve hidrocefalia. Na maioria das clínicas
neurocirúrgicas de espinha bífida, isto é
acompanhado atentamente de modo que na primeira
indicação de hidrocefalia seja corrigida. A
filosofia de tratar a espinha bífida cística hoje
em dia é muito diferente do que era nas décadas
de 40 e 50, pois percebeu-se que muitas das
crianças com espinha bífida cística, se forem
tratadas precocemente, podem ter uma vida bem
produtiva, e tomar parte da maioria das funções
na sociedade.
27
Resolução do caso clínico 5
O médico geneticista informou a Mary e Edmund
sobre alguns novos achados na prevenção de ONTDs.
Ele citou as extensas pesquisas feitas durante os
últimos 40 anos, primeiro em animais e depois em
crianças, envolvendo o ácido fólico, uma das
vitaminas B. As pesquisas mostram que começando
com esta vitamina 2 meses antes da concepção é
possível reduzir o número de casos de ONTDs.
Recentemente, para reduzir a freqüência de ONTDs
e seus resultados, o U.S. Public Health Service
recomenda que todas as mulheres em idade
reprodutiva nos EUA, que são capazes de ficar
grávidas, devem consumir 0,4mg de ácido fólico pr
dia para reduzir seu risco de ter uma criança
afetada por espinha bífida e outros ONTDs. Como
os efeitos das altas ingestões não sem bem
conhecidos mas incluem a complicação do
diagnóstico de deficiência de vitamina B12, é
preciso tomar cuidado para manter o consumo total
de folato em menos que 1mg/d, exceto sob
supervisão de um médico. As mulheres que tiveram
uma gestação anterior afetada por um defeito de
tubo neural correm um risco maior de ter uma
gravidez subseqüente afetada. Quando essas
mulheres planejam uma gravidez, elas devem
consultar seus médicos. O médico geneticista
disse ao casal que como eles têm uma criança com
espinha bífida, eles têm risco maior de ter um
filho com anencefalia ou espinha bífida cística,
em comparação à população geral.
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Resolução do caso clínico 5
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Resolução do caso clínico 5
Caso Clínico 6
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Resolução do caso clínico 6
Uma mulher de 38 anos de idade tem um risco de
aproximadamente 1 em 75 de ter uma gestação
afetada por uma anomalia cromossômica. Durante a
seção de consulta genética, forma discutidas as
várias opções diagnóticas (amniocentese
tradicional, amniocentese mais cedo, CVS) e as
opções de triagem (testes de marcadores
múltiplos) de um modo não-diretivo. Foram
apresentados os riscos e os benefícios de ambos
os enfoques. Como a paciente queria uma
informação diagnóstica precisa, e queria ter esta
informação o mais cedo possível, ela escolheu a
CVS, que foi feita com 10 semanas de gestação. Os
resultados foram normais. Como a CVS não testa
NTDs, e a história familiar e médica indicou que
não havia nenhum fator colocando a paciente em
risco aumentado, ela escolheu fazer uma triagem
de NTD por teste de MSAFP. Este resultado,
obtidocom 16 semanas de gestação, foi de 0,9MoM,
reduzindo seu risco de ter uma criança com um NTD
a aproximadamente 1 em 10000. Ao término de todos
os testes genéticos, a paciente foi lembrada de
que nem todos os defeitos de nascimento são
detectados por esses teste diagnósticos e de
triagem. Entretanto, com base nestes resultados
normais, seu risco de um defeito de nascimento
agora é menor que o risco da população em geral,
que é de 2 a 3. Em outras palavras, o
diagnóstico pré-natal não garante uma criança
normal