Efectos t

1
Efectos tóxicos y cuidados de la salud

• Curso Evaluación y manejo de riesgos quimicos en
  establecimientos de salud
• Diciembre de 2002
• Dra. Susana I. García
• Programa Nacional de Prevención y Control de
  Intoxicaciones - Ministerio de Salud

2
Agradecimiento al Dr. Diego González
Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS
3
TOXICIDAD

• Capacidad de una sustancia química para producir
  daño a un organismo vivo, que depende de
• vía de exposición
• cantidad de sustancias absorbida
• distribución en el tiempo (dosis única o
  repetida)
• tipo y severidad del daño
• tiempo necesario para que se produzca el daño
• naturaleza del organismo afectado
• interacciones tóxicas

4
Exposición
1. Situación en la cual una sustancia puede
incidir, por cualquier vía, sobre una población,
organismo, órgano, tejido o célula diana. estuvo
expuesto? 2. Concentración, cantidad o
intensidad de un determinado agente físico,
químico o biológico, que incide sobre una
población, organismo, órgano o célula diana.
cuál fue la exposición?
5
Exposición

• Usualmente se expresa en términos cuantitativos
  de
• concentración,
• mg/m3 ppm g/l mg
• duración,
• minutos, horas, días, meses, años
• frecuencia,
• diariamente, días hábiles, una vez a la semana
• intensidad (para agentes físicos)
• becquerel, curie, roentgen, gray, sievert

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ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN
FASES
METABOLISMO
ELIMINACIÓN
7
pelo
nariz
ABSORCIÓN
boca
Ingreso de una sustancia a la circulación,
atravesando las membranas biológicas. Para ello
se deben penetrar las diferentes barreras
cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria
(alveolar), vascular, etc.
uñas
piel
8
Vía respiratoria
Gases Vapores Humos etc.
área pulmonar extensa, más o menos 90 m2
9
Vía respiratoria
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Vascularización y riego sanguíneo muy
altos absorción rápida y eficiente.
10
FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR
Contacto constante del sistema respiratorio con
el ambiente externo
El agente químico absorbido puede alcanzar
centros vitales como el SNC y otros órganos sin
pasar por el hígado, ya que van directamente al
torrente circulatorio
11
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS
Depende de
Características físicas de las partículas
(dimensión, forma, densidad y configuración) que
determinan su comportamiento aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos,
del tracto respiratorio
Características de la ventilación volumen,
flujo, velocidad del aire inspirado.
12
Vía respiratoria
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS
13
ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS
Disolución en el sitio de depósito (partículas
solubles)
Las insolubles se pueden retirar por varios
mecanismos
traqueobronquial transportadas hacia la faringe
por los cilios, se ingieren o se expectoran
desintegración
fagocitosis
paso a la sangre
14
Vía cutánea o dérmica
cutánea
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
2. Tiempo de contacto
3. Irrigación sanguínea
4. Afinidad de los químicos por los
constituyentes tisulares.
16
Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Fenol y sus derivados
Disolventes clorados
Compuestos aromáticos
Tetraetilo de plomo
Plaguicidas organoclorados
17
4 consecuencias posibles del contacto dérmico
1
La epidermis actúa como barrera efectiva y el
agente químico no es capaz de dañarla
2
Reacción del agente químico con la superficie
cutánea provocando irritación
18
4 consecuencias posibles del contacto dérmico
(cont.)
3
El agente químico penetra, reacciona con
proteínas del tejido y produce sensibilización
y reacción alérgica
4
El agente químico se difunde en epidermis,
glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos
pilosos e ingresa en la corriente sanguínea
para una posterior acción sobre órganos y
sistemas
19
Vía digestiva
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
digestiva
La condición de ayuno acelera el vaciamiento
20
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan
Presencia de grasas en la dieta
Comidas abundantes y/o muy viscosas
Administración de fármacos como antiespasmódicos
(atropina) analgésicos narcóticos (morfina)
psicofármacos (imipramina, amitriptilina,
clorpromazina)
21
Otras vías de absorción
Ocular Intravenosa Intramuscular Subcutánea Intrad
érmica Nasal Sublingual Otras
Ejemplo heridas abiertas
transplacentaria
22
FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración del agente
en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad de un
compuesto
Concentración en disolvente orgánico (aceite de
oliva, heptano o n-octanol)
Cp -------------------------------------------
-----------
Concentración en agua
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan
rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición
alrededor de 1 son mejor absorbibles por los
sistemas biológicos
24
FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades hidrofílicas
-OH -COOH -NH2 -SO2NH2
y con menor intensidad los grupos -COOCH3
-CONH2 -OCH3
25
FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas)
Extensión del grupo alquilo - CH3 lt CH3- CH2- lt
... lt CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y
naftilo ligados a las cadenas alifáticas y
aromáticas.
26
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos
liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
-CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
BENCENO
TOLUENO
Cl Cl C Cl Cl
Tetracloruro de Carbono
Cloruro de Bencilo
Nitrobenceno
27
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos
liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Anilina
Fenol
Ac. Benzoico
CH3 CH3 C OH H
CH3 - CH2 - CH2 - C O
OH
Ac. Butírico
Isopropanol
28
FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa
del compuesto y del pH del medio.
pKa es el pH del medio al que el 50 de las
moléculas están en la forma no ionizada y el
50 en la forma ionizada.
29
Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico
(pKA 4) y de la Anilina (pKA 5)
30
FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
(cont.)
3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser
inversamente proporcional al tamaño molecular
gt dificultad
lt dificultad
Moléculas esféricas
gt facilidad
31
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la
sustancia química es distribuida por la sangre a
los distintos tejidos.
32
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN INICIAL
Propiedades fisicoquímicas de la sustancia
(liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversos órganos
Concentración relativa en sangre
33
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN FINAL
Tasa de penetración de la sustancia, a través de
las membranas
Sitios de fijación disponibles (en el plasma y
tejidos) y afinidad por los mismos
34
FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan reversiblemente con
sustratos como albúmina, globulinas,
mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.
35
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante albúmina
Fijación en función de la concentración de la
sustancia Puede ser reversible o irreversible
(depende del enlace fisicoquímico)
Equilibrio entre la fracción libre (activa) y la
fracción ligada a proteínas (depósito inerte).
36
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Huesos Algunos metales y aniones y dientes
orgánicos ej. Plomo, fluoruros, estroncio
y uranio. Tetraciclina Grasas Insecticidas
organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)
37
Transformación metabólica que convierte a una
sustancia química exógena en un derivado
(metabolito), en el organismo.
METABOLISMO
38
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formación de
compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico (caso
más frecuente)
Transformar el producto original en compuestos
mas activos
39
Ejemplos de formación de metabolitos más tóxicos
Metanol
Ácido fórmico
Parathión
Paraoxón
Anilina
Fenilhidroxilamina
40
BIOTRANSFORMACIÓN

• incorporación de grupos funcionales reactivos
• participación de enzimas que se encuentran
  principalmente en los microsomas hepáticos
• Importante intervención de Citocromos como el
  P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, y NADPH
  (nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma
  reducida)

41
Excreción de la sustancia en su forma original o
como metabolitos, por diferentes vías orina,
bilis, heces, aire expirado y en menor grado por
la leche, sudor, saliva y las secreciones del
TGI.
ELIMINACIÓN
42
VÍAS DE ELIMINACIÓN
Orina
Saliva
Bilis
Sudor
Heces
Leche
Aire espirado
43
Excreción renal
Los riñones son la ruta más importante para la
excreción
filtración glomerular
Factores que influyen en la excreción renal de
tóxicos
flujo plasmático renal
pH de la orina
pKa del agente químico
reabsorción tubular
44
Relación dosis-efecto
DE MONÓXIDO DE EFECTO CARBONO EN
SANGRE 10 sin efectos aparentes 15 cefalea
ligera 20 cefalea 25 cefalea y
náuseas 30 mareo 35 vómito 40 desmayo 45
coma, daño cerebral permanente 50 muerte
45
Cantidad del tóxico

• Regla de Habers (1924)
• Efecto f (concentración x tiempo)

46
Cantidad del tóxico

• La cantidad del tóxico que ingresa al organismo
  depende de
• vía de exposición,
• patrón de actividad (reposo o ejercicio),
• concentración del producto,
• umbral olfatorio y fatiga (SH2, metilamina),
• propiedades físico-químicas (sólido, líquido,
  gas, presión de vapor, coeficiente de partición
  lípido/agua, etc.),
• condiciones de temperatura, presión y humedad.
• BIODISPONIBILIDAD

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Exposición a HTA del fumador activo y pasivo
48
Distribución en el tiempo
Toxicidad aguda
Capacidad de una sustancia para producir efectos
adversos dentro de un corto plazo de tiempo
(usualmente hasta 14 días) después de la
administración de una dosis única (o una
exposición dada) o tras dosis o exposiciones
múltiples en 24 horas.
49
Distribución en el tiempo
Toxicidad crónica
Capacidad de una sustancia para producir efectos
adversos consecuentes a una exposición prolongada
(durante o después de interrumpida la exposición)
50
Tipo y severidad del daño

• Toxicidad local que produce efectos en el lugar
  del cuerpo expuesto al agente tóxico.
• Por ejemplo corrosivos (ácidos o álcalis),
• sensibilizantes de la piel y de los pulmones,
• gases irritantes (amoníaco, anhidrido sulfuroso,
  cloro, dióxido de nitrógeno, flúor, ácidos
  clorhídrico, nítrico, fosfórico, etc.),
• hipopigmentantes de la piel (para-tert-butil-fenol
  , hidroquinona, etc.)
• sustancias nocivas para el esmalte y estructura
  de los dientes (aerosoles de ácidos minerales)

51
Toxicidad local

• Tipos de lesiones
• piel irritación, eczemas, úlceras, amputaciones,
• nariz rinitis, úlceras, perforación del tabique,
  predisposición a infecciones,
• boca y estómago salivación, dificultad para
  tragar, gastritis, úlcera, perforación de
  estómago,
• dientes desgaste del esmalte dentario,
• ojos lagrimeo, conjuntivitis, úlcera de córnea,
  perforación, ceguera,
• vías aéreas, pulmones tos, bronquitis, asma,
  edema de pulmón, hemorragia y rotura de pulmón.

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Tipo y severidad del daño

• Toxicidad sistémica De carácter generalizado o
  que ocurre en distinto lugar de aquel por el que
  el agente penetró en el cuerpo. Requiere la
  absorción y distribución del tóxico por el
  cuerpo.
• Ejemplos
• hígado hepatitis, alteraciones de enzimas,
  cirrosis (piridina),
• riñón problemas para orinar (ioduro, fenoles),
• hueso destrucción de la mandíbula (fósforo)
• sangre anemia, metahemoglobinemia (anilinas)
• ojo ceguera (metanol)
• corazón arritmias, infarto, paro (tolueno),

53
Tipo y severidad del daño

• Toxicidad sistémica
• Ejemplos
• sistema nervioso central trastornos de la
  conducta, convulsiones (ioduro, tolueno,
  alcoholes),
• sistema nervioso periférico trastornos de la
  sensibilidad, parálisis (hidrocarburos
  aromáticos, alcohol etílico),
• mutagénesis introducción de cambios heredados
  (mutaciones) del genotipo de una célula como
  consecuencia de alteración o de pérdida de genes
  o de cromosomas (o de parte de ellos).

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DL50

• DOSIS LETAL MEDIA (DL50). Dosis calculada
  estadísticamente, de un agente químico o físico
  (radiación) que se espera que mate al 50 de los
  organismos de una población bajo un conjunto de
  condiciones definidas (medida poblacional).
• DOSIS EFECTIVA MEDIA (DE50) Para un efecto
  determinado en un sistema, es la dosis de una
  sustancia que causa el 50 del efecto máximo.

55
Rangos de toxicidad ()
56
Rangos de toxicidad
cianuro, pentaborano, hidruro de antimonio,
arsina, dinitrobenceno
etoxifenol, butilamina, oxicloruro de fósforo
tolueno, dibromobenceno, aminometilpiridina
cítrico, diclorometano, piperazina anhidra
D-xilosa, maltosa
57
CMP

• CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE
• (Resolución 444/91 MTSS)
• Concentración media ponderada en el tiempo, para
  una jornada normal (8 hs. diarias, 40 hs.
  semanales), a la cual la mayoría de los
  trabajadores pueden estar expuestos
  repetidamente, día tras día, sin sufrir efectos
  adversos.
• VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA, Threshold limit
  value - Time-weighted average) de la American
  Conference of Governmental Industrial Hygienists,
  ACGIH, 1993.

58
CMP- CPT

• CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA CORTOS
  PERÍODOS DE TIEMPO
• Concentración máxima a la que pueden estar
  expuestos los trabajadores durante un período
  continuo y hasta 15 minutos, sin sufrir efectos
  adversos, siempre que no se produzcan más de
  cuatro de estas situaciones por día y estando
  separadas como mínimo en 60 minutos, no
  excediéndose la CMP ponderada en el tiempo.
• TLV-STEL (Threshold limit value - short-term
  exposure limit) de la American Conference of
  Governmental Industrial Hygienists.

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CMP- CPT

• CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE, valor techo
• Concentración ambiental que no debe ser excedida
  en ningún momento.
• TLV-C (Threshold limit value - Ceiling Limit) de
  la American Conference of Governmental Industrial
  Hygienists.

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Ejemplos

• Benceno
• CMP 10 ppm
• TLV-TWA (ACGIH, 1995) 0,3 ppm anterior 1ppm
• Metanol
• CMP 200 ppm CMP-CPT 250 ppm
• TLV-TWA (ACGIH,1997) 200 ppm
• Acrilonitrilo
• CMP 2 ppm (4,6 mg/m3)
• TLV-TWA 2 ppm (ACGIH, 1997)
• Umbral odorífero 18.6 ppm (40.4 mg/m3)

61
Ejemplos

• Aldehido fórmico, formaldehido o formol
• Umbral odorífico 0,8 ppm
• CMP 1 ppm (1,5 mg/m3)
• CMP-CPT 2 ppm (3 mg/m3)
• TLV-TWA (ACGIH,1997) 0,3 ppm
• Efecto irritante 0,1 a 0,5 ppm
• Tos y opresión torácica 10 - 20 ppm
• Edema pulmonar 50 - 100 ppm
• Cancerígeno probable (A2) - mutágeno

62
Gases y vapores (unidades)

• FÓRMULAS de CONVERSIÓN
• a 20 C y 760 mmHg
• peso molecular
• 24,04
• a 25 C y 760 mmHg
• peso molecular
• 24,44

63
MAC

• MÁXIMA CONCENTRACIÓN ADMISIBLE, ACEPTABLE O
  PERMISIBLE (MAC)
• Concentración que si es inhalada diariamente (en
  el caso de personas que trabajan 8 horas, cinco
  días a la semana, o durante 24 horas en caso de
  la población general), y que según los
  conocimientos actuales no parecen inducir daño
  apreciable ni durante la vida laboral, ni
  posteriormente, ni en siguientes generaciones.
  (URSS).

64
IDA

• INGESTA DIARIA ADMISIBLE ( IDA )
• Máxima cantidad total de una sustancia
  (contaminante, aditivo, residuo, etc.) que, según
  los conocimientos actuales, puede ingerirse
  diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos
  a largo plazo.

65
NOEL - NOAEL

• DOSIS SIN EFECTO OBSERVABLE
• (No Observed -Adverse- Effect Level).
• La mayor concentración o cantidad de una
  sustancia, hallada experimentalmente o por
  observación, que no causa alteraciones en la
  morfología, capacidad funcional, crecimiento,
  desarrollo o duración de la vida de los
  organismos diana, distinguibles de los observados
  en organismos normales (control) de la misma
  especie y cepa, bajo condiciones idénticas a las
  de exposición.

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LOEL - LOAEL

• DOSIS MINIMA CON EFECTO OBSERVABLE
• (Lowest Observed -Adverse- Effect Level).
• Es la menor concentración o cantidad de una
  sustancia, hallada experimentalmente o por
  observación, que causa un efecto crítico.

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Factor tiempo

• Tiempo letal 50 (TL50) plazo que media entre la
  administración del X y la muerte del 50 de los
  individuos experimentados.
• Tiempo de aparición de efecto
• Tiempo de aparición del efecto máximo
• Tiempo de desaparición de efecto

68
Monóxidode carbono

• Concentración Tiempo necesario
• en ambiente para producir la
  muerte
• 5000 ppm 5 minutos
• 4000 ppm 1/2 hora
• 1400 ppm 1 hora
• 800 ppm 2 horas
• 600 ppm 3 horas

25 ppm TLV-TWA (CMP) 9 ppm
LMP para aire exterior
69
Tiempo necesario

• Efectos agudos
• exposición única o varias en un día.
• Efectos crónicos
• exposiciones reiteradas durante semanas o meses.
  
• Efectos tardíos o demorados
• días o semanas después de la exposición
  (trastornos psiquiátricos por ioduro de metilo),
• por cambios que sufren las sustancias en el
  organismo, o por acumulación
• Efectos diferidos (cáncer, malformaciones)
• años después de la exposición (cáncer de
  testículo por dimetilformamida).

70
Contaminantes químicos y efectos en la Salud
71
Naturaleza del organismo

• Enfermedades previas
• anemia
• enfermedades respiratorias
• alteraciones hepáticas y/o renales
• problemas cardíacos
• alergias
• trastornos metabólicos (diabetes, gota)
• déficit enzimático (destrucción de glóbulos
  rojos por cobre)
• adicciones
• Daño primario vs. Exacerbación de enfermedades
  previas

72
Interacciones tóxicas

• Adición
• Sinergismo
• Potenciación
• Antagonismo

Tóxicos domiciliarios Tóxicos en ambiente
laboral Aditivos alimentarios Contaminantes
ambientales Medicamentos
73
EFECTO ADITIVO
Es el resultado de dos o más productos químicos
que actúan juntos y representa la simple suma de
sus efectos cuando actúan independientemente
1 1 2
1 5 6
Ej. Organofosforados y carbamatos
74
EFECTO SINÉRGICO (MULTIPLICADOR)
Es el efecto de dos productos químicos que
actúan juntos, cuyo resultado es mayor que la
suma sencilla de sus efectos al actuar solos.
1 1 4
1 5 10
Ej. Aumento del riesgo de cáncer de pulmón
cuando actúan juntos las fibras de asbesto y el
humo del cigarrillo.
75
POTENCIACIÓN
Cuando una sustancia que no produce daño, al
combinarse con otra sustancia tóxica aumenta los
efectos de ésta
0 1 5
0 5 20
Ej. El isopropanol aumenta la hepatotoxicidad
del tetracloruro de carbono.
76
ANTAGONISMO
Cuando un producto químico contrarresta los
efectos de otro. Es aquella situación en que la
exposición a dos productos químicos juntos tendrá
menor efecto que la suma sencilla de sus efectos
por separado.
1 1 0
1 5 2
Ej. El selenio reduce los efectos tóxicos del
mercurio
77
Interacciones tóxicas

• Alcoholes (metanol y etilenglicol)
• etanol concomitante retarda aparición de
  efectos
• etanol crónico pero no concomitante
  acelera la aparición de efectos
• Suma de efectos
• tetrahidroflurano enflurano (anestésico)
  convulsiones

78
Biomarcadores

• Expresión numérica de un parámetro biológico en
  relación con la incidencia de un xenobiótico
  sobre la salud del individuo.
• Parámetros utilizados para poner de manifiesto la
  absorción o acumulación de un xenobiótico por un
  ser vivo. Pueden servir para valorar el grado de
  afectación.
• DE EXPOSICIÓN
• DE EFECTO
• DE SUSCEPTIBILIDAD

79
Biomarcadores

• También llamados
• - Indices biológicos de exposición (IBE)
• - Valores límites biológicos (BLV O BTL) son los
  IBE establecidos por la regulación.

80
IBE

• QUÍMICOS Concentración del tóxico o sus
  metabolitos.
• Ej. Benceno
• fenol en orina normal hasta 20 mg/l
• (HPLC) permisible hasta 45 mg/g de creatinina
• fenilmercaptúrico normal hasta 25 mcg/g de
  creatinina
• (CG-EM) no hay valor para expuestos
• periodicidad cada seis meses,
• toma de muestra media hora después de la
  finalización de la jornada laboral

81
IBE

• FUNCIONALES Modificación de parámetros
  bioquímicos fisiológicos y otras alteraciones
  objetivas de funciones fisiológicas.
• Benceno hemograma
• (eritrocitos gt 8.900.000 x mm3, hematocrito gt
  35, leucocitos gt 3.500 x mm3, neutrófilos gt
  1.200 x mm3, plaquetas gt 150.000 x mm3)
• Tolueno EMG (electromiograma), función hepática
  y renal
• Formol funcional respiratorio, RxTx, test
  cutáneos
• Óxido de etileno y estrógenos de síntesis
  espermograma

82
GRACIAS POR SU AMABLE ATENCIÓN