DARBEPOETIN ALFA PAR VOIE INTRA-VEINEUSE A QUEL MOMENT DE LA S

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DARBEPOETIN ALFA PAR VOIE INTRA-VEINEUSEA QUEL
MOMENT DE LA SÉANCE DE DIALYSE FAUT-IL
LINJECTER ?

• Magali ONEN, Aurélie DANSAERT, Léa JARRIAULT,
  Fadia TEBIBEL, Floride KPADE, Soraya NDIAYE,
  Laetitia PEREIRA, Betty CHIK
• Centre Suzanne LEVY
• R.E.I.N.en Ile de France DIAVERUM France

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Le Centre Suzanne LEVY

• Unité de Dialyse Médicalisée et Unité
  dAutodialyse Assistée
• Environ 90 patients 14000 séances de dialyse
  par an
• 3 rotations par jour 6 jours par semaine
• 25 de diabétiques
• Âge moyen autour de 60 ans
• 20 à 25 greffes par an 6 à 10 décès par an
• 30 nouveaux patients par an

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La Stratégie vis-à-vis de L EPO

• 1992-2003 Epoetin alfa ( Eprex ) par voie sous
  cutanée, puis au cours de la dernière année par
  voie intra veineuse (directive de lAgence du
  Médicament en rapport avec les erythroblastopénies
  apparues).
• 2004 Darbepoetin alfa (Aranesp) par voie sous
  cutanée une fois par semaine.
• 2005 Darbepoetin alfa (DA) par voie sous
  cutanée une fois toutes les deux semaines.
• A partir de 2006 DA par voie intra-veineuse une
  fois toutes les deux semaines pour tous les
  patients.

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Le Positionnement de létude ( 1 )?

• La Darbepoetin alfa (Aranesp) est un agent
  stimulant de lérythropoïèse dont la demi-vie,
  trois fois plus longue que celle de la r-HuEPO
  (époetin alfa et epoetin béta ) permet despacer
  la fréquence dadministration.
• Léquivalence defficacité de la DA par voie
  intra-veineuse (IV) et sous cutanée (SC) a
  redonné dans les centres de dialyse, la
  préférence à la voie IV pour administrer la DA
  chez les dialysés.

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Le Positionnement de létude ( 2 )?

• Des études dadsorption des agents stimulants
  lérythropoïèse sur les membranes de dialyse et
  les tubulures de dialyse, faites avec lépoetin
  alfa et béta, ont parfois montré une certaine
  adsorption sur certaines membranes et certaines
  parties des lignes de dialyse.
• De ce fait et à défaut de recommandations
  précises à ce sujet, les équipes de dialyse ont
  pris lhabitude dinjecter lASE en toute fin de
  séance de dialyse.

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Objectifs de létude

• Comparer lefficacité de la DA injectée toutes
  les deux semaines par voie IV à deux moments
  précis de la séance de dialyse
• Milieu de séance
• Fin de séance
• Sur le taux dhémoglobine moyen et la
  consommation dEPO

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Méthodologie de létude

• Étude mono-centrique, menée en prospective du
  01/02/2006
• au 31/01/2007 en 2 périodes successives de 6 mois
  chacune.
• Tous les patients du centre (précédemment traités
  par DA
• SC/ 2 semaines) ont reçu de DA soit en fin de
  séance soit en
• milieu de séance de dialyse pendant une période
  de 6 mois
• puis ont changé dhoraire pour une autre période
  de 6 mois.
• Le moment initial de linjection a été défini
  par le premier
• jour des 3 séances hebdomadaires de dialyse
• - lundi, mercredi, vendredi ( groupe L )?
• - mardi, jeudi , samedi ( groupe M )?

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Schéma technique de létude
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Les Critères d évaluation

• - Variation de la concentration moyenne
• dhémoglobine entre le début (M 0) et la fin de
• la période (M 6) pour chacun des 2 moments
• d injection.
• - Variation de la dose moyenne de DA
• administrée entre M0 et M6 pour chacun des 2
• moments dinjection.
• - Variation des critères de dialyse efficace et
  de
• la consommation de fer pour chacun des 2
• moments d injection.

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Schéma technique de létude
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Matériaux et Critères de Dialyse

• Générateurs de dialyse Integra-Hospal
• Lignes de dialyse Pivipol Hospal
• Membranes de Dialyse haute et moyenne
  perméabilité, identiques pendant toute létude
  pour un patient donné triacétate de cellulose,
  polyamide, polyaryléthersulfone,
  polyacrylonitrile
• Accès vasculaire FAV en biponction pour tous
• Temps moyen hebdomadaire de dialyse 11h4020
  stable pendant toute létude
• Debit sanguin moyen 285 30 ml/min
• Anticoagulation héparine de bas poids
  moléculaire (Fraxiparine 0.2-0.6 ml en début de
  séance)?

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Population étudiée

• Parmi les 90 patients traités dans le centre
  14 sont sortis de létude (8 décès, 3 départs et
  3 greffes)?
• La population évaluée est la population présente
  de M0 à M6 pour au moins une des deux périodes de
  létude
• Le Groupe fin de séance comprend 70 patients
• Le Groupe milieu de séance comprend 71 patients

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Caractéristiques démographiques

• Variables Groupe
  L(n41) Groupe M(n39)?
• Genre Homme, n () 26 (63) 28 (72)?
• Femme, n () 15 (37) 11
  (28)?
• Age (années)?
• Moyenne (DS) 59 (17,1) 56 (16,9)
• Médiane 58
  55
• Étiologie de linsuffisance rénale, n, ()?
• Diabète 5 (12) 8 (20)
• Hypertension 7 (17) 5 (13)
• Glomérulonéphrite 11 (27) 16 (41)
• Autres 18 (44)
  10 (26)?
• Ancienneté de la dialyse (années)?
• Moyenne (DS) 3,2 (2,7) 3,5 (4,5)
• Médiane 2,6
  2,3
• Tests de comparaison pas de différence
  statistiquement significative pour aucune
  variable

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Caractéristiques selon le moment de lInjection

• Variables Fin de
  séance Milieu de séance
• (n70)
  (n71)
• __________________________________________________
  _____________
• Genre
• Homme, n () 51 (73)
  48 (68)
• Femme, n () 19 (27)
  23 (32)
• Age (années)
• Moyenne (DS) 57 (17,0)
  58 (16,9)
• Médiane 56
  56
• Étiologie de linsuffisance rénale, n ()
• Diabète 12
  (17) 12 (17)
• Hypertension 11 (16)
  10 (14)
• Glomérulonéphrite 21 (30)
  23 (32)
• Autres 26
  (37) 26 (37)?
• Ancienneté de la dialyse (années)?
• Moyenne (DS) 3,5 (3,8)
  3,4 (3,6)
• Médiane 2,6
  2,8
• Tests de comparaison pas de différence
  statistiquement significative pour aucune
  variable

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Évolution de la Concentration moyenne dHb au
cours du temps selon le moment de linjection
16
Évolution de la posologie moyenne hebdomadaire de
DA au cours du temps selon le moment de
linjection

• _______________________________________
• DA IV Posologie DA
  MO M6 p
• 1 injection / (µg/kg/semaine)?
• 2 semaines
• __________________________________________________
  _____________
• Fin de séance moyenne (DS)
  0.47 (0.33) 0.51 (0.36) 0.08
• de dialyse médiane
  0.39 0.40
• ( n70 )?
• Milieu de séance moyenne (DS)
  0.50 (0.32) 0.52 (0.40) 0.97
• de dialyse médiane
  0.46 0.42
• ( n71 )?
• La différence est non significative ainsi que le
  test de leffet carry over

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Comparaison des Principaux Paramètres Biologiques

• __________________________________________________
  __
• Fin de Session Milieu de
  Session
• Groupe L Groupe M Groupe M Groupe L
• M0 M6 M0 M6 M0 M6 M0 M6
• __________________________________________________
  _____________
• Kt/V 1.29 1.40 1.33 1.36 1.36
  1.40 1.34 1.42
• URR 0.69 0.72 0.69 0.70
  0.69 0.71 0.70 0.72
• NPCR 0.91 0.89 0.86 0.88 0.94
  0.91 0.86 0.89
• g/Kg/jour
• Alb 40.5 38.8 40.6 40.4
  40.9 40.1 39.7 39
• g/l
• Aucune différence significative pour aucun
  paramètre à aucune période

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Comparaison des Principaux Paramètres Cliniques
et Biologiques

• __________________________________________________
  __
• Fin de Session Milieu de
  Session
• Groupe L Groupe M Groupe M Groupe L
• M0 M6 M0 M6 M0 M6 M0 M6
• __________________________________________________
  _____________
• PASmmHg 133 132 137 139 138
  137 125 131
• Médiane
• Poids Kg 67.6 66.9 61.3 62.6 60.4
  62.1 67.4 66.7
• Médian
• PTHpg/ml 279 256 188 233 270
  192 219 241
• Médiane
• Ph mmol/l 1.8 1.8 1.6 1.6
  1.7 1.6 1.7 1.7
• Médiane
• Aucune différence significative pour aucun
  paramètre à aucune période

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Comparaison des Principaux Données sur le Fer et
lapport de Fer

• __________________________________________________
  __
• Fin de Session Milieu de
  Session
• Groupe L Groupe M Groupe M Groupe L
• M0 M6 M0 M6 M0 M6 M0 M6
• __________________________________________________
  _____________
• Sat 42 43 48 48 46 43
  43 39
• Ferritine 310 409 333 344 382
  468 365 440
• µg/l
• Apport de Fer
• Prophyl. 35 38 41 38 41 39 41 42
• Thérap. 45 42 42 41 43 39 42
  40
• Aucune différence significative pour aucun
  paramètre à aucune période

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Évolution de lensemble des Paramètres sur la
Totalité de la période de létude

• _______________________________________
• M 0 M 12 p
• _______________________________________
• Hémoglobine 11.8 1.19 11.7 1.03
  0.7
• g/dl (médiane) 11.9 11.8
• Dose hebdo DA 29.5 17.7 33.6 23.1
  0.09
• µg/semaine 30 30
• Dose Hebdo
• Pondérée 0.46 0.30 0.53
  0.40 0.06
• µg/kg/sem 0.44
  0.45

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Éléments de Discussion

1. Intérêt de lespacement des périodes dinjection
   des agents stimulants lérythropoïèse dans un
   centre de dialyse
2. Les éléments retirés de létude
3. Le choix du moment de linjection au cours de la
   séance de dialyse

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Intérêt de lespacement des périodes
dinjection des agents stimulants lérythropoïèse
dans un centre de dialyse

• Dans le Centre Suzanne Levy en comparant le
  nombre dinjections dASE
• au cours de lannée 2003 ( Eprex IV de 1 à 3
  fois /semaine) et en 2006
• ( Aranesp IV 1 fois tous le 15 jours), le nombre
  dinjection est passé de
• 11250 à 2650 pour un même nombre de séances de
  dialyse .
• Lanalyse précise a permis de montrer que le
  temps et la gestion dune
• injection pour une infirmière est de 3 minutes
  (préparation , injection
• réelle, gestion de la traçabilité), sans omettre
  les risques de piqûre,
• doubli qui sont de lordre respectivement de
  0.5 et de 6 par injection.
• Sajoute également le temps pour la surveillante
  ( commandes, réception
• répartition, stocks, traçabilité etc) et le
  temps pour le pharmacien et
• le médecin du centre.

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Intérêt de lespacement des périodes dinjection
des agents stimulants lérythropoïèse dans un
centre de dialyse

• Le calcul fait dans le centre de dialyse ,
  traitant une centaine de patients, permet
  déconomiser du temps pour le redéfinir dans le
  centre autour de lobservance thérapeutique
• 400 heures par an pour les infirmières
• 200 heures par an pour la surveillante
• 100 heures par an pour le pharmacien
• 100 heures par an pour le médecin
• La gestion des médicaments, autour du contrat de
  Bon Usage et des obligations à venir, font que le
  passage à une injection tous les quinze jours est
  un gain important.

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La discussion des éléments de létude

• Les travaux de plusieurs auteurs Cheung (1991) et
  Mori (1994) ont montré que dans certaines
  conditions techniques, certains ASE (epoetin alfa
  et béta) sont in vitro adsorbées sur certaines
  membranes (PMMA et PAN ).
• Dautres études (Opatrny 1998, Petersen 1996) ont
  montré la possibilité de retrouver dans les
  caillots, au niveau de la chambre de retour
  veineux, des résidus dASE (epoetin alfa et
  beta).
• Plus récemment, en 2006 Locatelli souligne que la
  biocompatibilité des membranes et tubulures ont
  fait que leffet des ASE est moindre que celui
  attendu.
• Notre étude révélant la stabilité des
  concentrations en hémoglobine et des doses de DA
  entre les groupes fin et milieu de séance,
  suggère labsence dinteraction cliniquement
  significative entre la DA et les membranes et
  tubulures utilisées.

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Le choix du moment de linjection dans un centre
de dialyse

• Le choix du moment de linjection détermine toute
  la stratégie autour de lASE commande,
  distribution, répartition, sécurisation du
  circuit du médicament.
• Lhabitude était de linjecter en fin de séance
  lanalyse de ce moment fait quil nest pas
  approprié en fin de séance surviennent crampes,
  hypotension, nausées, vomissement agitation du
  patient, préparation au débranchement toute
  agitation propice à loubli de linjection.
• De ce fait linjection au cours de la dernière
  heure de dialyse, période calme, avec le feu vert
  donné par la surveillante permet davoir un
  coefficient doubli nul.

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Conclusions

• Notre étude prospective, sur un an avec deux
  périodes successives de six mois permet dassurer
  le fait que le moment de linjection, milieu ou
  fin de séance, ninfluence ni le taux
  dhémoglobine, ni la quantité dagents stimulants
  lérythropoïèse.
• Le moment de linjection de la DA IV avec une
  injection/2 semaines peut être adapté aux
  modalités pratiques des unités de dialyse. Il est
  ainsi possible déviter ladministration en fin
  de séance de dialyse, période parfois mouvementée
  et donc propice aux oublis, aux incidents.