Pr

1
LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES
DE SURCHARGE EN FER
2
Le Métabolisme du fer
3
Fer élément paradoxal
Indispensable à la vie
Toxique
? Transport de O2
Respiration cellulaire ? Fonctions vitales
? Radicaux libres
Synthèse dADN
Synthèse de lhème
Métabolisme xénobiotiques
Existe sous deux formes Fe2 Fe3 peu solubles
au pH physiologique
4
Circulation
5
LABSORPTION INTESTINALE DU FER
Hème
Entérocytes Différenciés ABSORPTION
6
LABSORPTION INTESTINALE DU FER
Hème
?
HCP1
Hème
?
Ferroportine
Héphaestine
7
Natural Resistance Associated Macrophage Protein
8
DAP (DMT1 associated protein)

• - Expression majoritaire dans lintestin et le
  colon
• - Co-localisée avec DMT1- IRE dans le duodénum
• - DAP interagit avec DMT1- IRE
• - Régulation post-transcriptionnelle par le fer
  intracellulaire

9
LABSORPTION INTESTINALE DU FER
Hème
?
HCP1
DMT1
DAP
Hème
Entérocytes Différenciés ABSORPTION
Ferroportine
Héphaestine
10
HCP1 (Heme Carrier Transporter 1)
11
LABSORPTION INTESTINALE DU FER
Hème
?
HCP1
DMT1
DAP
Hème
Entérocytes Différenciés ABSORPTION
Ferroportine
Héphaestine
12
La Ferritine
13
LABSORPTION INTESTINALE DU FER
Hème
?
HCP1
DMT1
DAP
Hème
Entérocytes Différenciés ABSORPTION
Ferroportine
Héphaestine
14
La Ferroportine

• Transporteur membranaire (9 ou 10 domaines)
• Sortie du fer au pôle basolatéral de
  lentérocyte
• Sortie du fer des macrophages
• La ferroportine serait la seule protéine
  dexport du fer
• Expression majoritaire dans les entérocytes, les
  macrophages
• du foie et de la rate, le placenta
• Expression contrôlée par lhepcidine

15
LABSORPTION INTESTINALE DU FER
Hème
?
HCP1
DMT1
DAP
Hème
Entérocytes Différenciés ABSORPTION
Ferroportine
Héphaestine
apoTf
holoTf
16
(No Transcript)
17

Captation du fer par les cellules utilisatrices
Transferrine
IREG-1
TfR
Fe3
Recyclage
Fe3
Fe2
DMT1
Apo-Tf
Mitochondrie
Fe2
Ferritine
Circulation sanguine
Cellule
18
Récepteurs de la Transferrine
TfR1
- Glycoprotéine homodimérique transmembranaire
- Présente à la surface de tous les types
cellulaires - Fixe 2 molécules de transferrine
TfR2
- 66 de similitude avec TfR1 - Exprimé
principalement dans le foie - Affinité de la
transferrine 30 fois plus faible
19
Captation du fer par les cellules utilisatrices

Transferrine
IREG-1
TfR
Fe3
Recyclage
Fe3
Fe2
DMT1
Apo-Tf
Mitochondrie
Fe2
Synthèse de lhème
Biogénèse des Fe-S
Ferritine
Circulation sanguine
Cellule
20
Régulation de la synthèse de protéines clés du
métabolisme du fer
21
Homéostasie du fer dans lorganisme
Inflammation
IL6
? HJV HFE TfR2
DMT1
ferroportine
FOIE
Hepcidine 25 aa
lysosome
Internalisation et dégradation de la
ferroportine
HMOX1
GR sénescent
ferritine
Inhibition de lexport
Fe2
22
Classification des surcharges en fer
héréditaires généralisées
23
(No Transcript)
24
LHEMOCHROMATOSE de Type I 
- Maladie héréditaire monogénique - Transmission
autosomique récessive - Fréquence 3-5 en Europe
du nord - Hyperabsorption intestinale du fer
surcharge généralisée - Trois phases
Phase de latence Expression biologique
FeS CS transitoire puis
permanente Ferritine
Maladie clinique 30 - 40 ans chez lhomme













25
HEMOCHROMATOSE TABLEAU CLINIQUE
Mélanodermie
Cardiopathie
Cirrhose
Hépatocarcinome
Arthralgies
Atteintes endocriniennes multiples
26

• - Diagnostic signes chroniques peu
  caractéristiques
• Asthénie
• Arthralgies
• Elévation modérée des transaminases
• - Traitement soustractions sanguines
• Volume soustrait et rythme
• Bénéfices liés à la précocité du diagnostic
• Mise en place précoce
• Espérance de vie du malade Espérance de vie de
  la population

27
HEMOCHROMATOSE de Type I
3
- Chromosome 6 en 6p.22.2
28
81
89
85
93
91
95
77
100
73
68
44
69
Homozygotie p.Cys282Tyr chez les
hémochromatosiques
29
Autres mutations de HFE1
p.Glu168X p.Trp169X
p.Gln283Pro
p.Cys282Tyr
AATAAA
ATG
TGA
1
2
3
4
6
5
7
p.His63Asp
IVS3 1G T
p.Ser65Cys

• E168X (1,16) et W169X (0,2) Nord de
  lItalie
• mutations privées

30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
- Transmission autosomique récessive, -
Tableau clinique similaire à lhémochromatose
type I - Gène TfR2 - localisé en 7q22 -
Protéine TFR2 Pas de régulation par le fer
intracellulaire Pas dinteraction
avec HFE - Rôle dans le métabolisme du fer
? Absence de
gène fonctionnel surcharge en fer - Mutations
décrites dans familles dorigine sicilienne,
italienne, portugaise, française
33
HEMOCHROMATOSE TYPE 4
34
- Gène SLC40A1 localisé en 2q32 nombreuses
mutations
- Mutation perte de fonction Entérocyte pas de
conséquence
Macrophage Anémie

abs intes
Fe surcharge en fer - Mutation
résistance à lhepcidine expression en continu
de ferroportine dans
lentérocyte
35
HEMOCHROMATOSES JUVENILES

• - Pathologie rare, transmission autosomique
  récessive
• - Début précoce, évolution rapide
• Troubles endocriniens et myocardiopathie
• - Expression identique dans les deux sexes
• - Type 2A
• - Type 2B

36
HEMOCHROMATOSE JUVENILE TYPE 2A

• - Gène HJV codant lhémojuvénile
• - Protéine de 426 AA comportant plusieurs
  domaines fonctionnels
• . Transmembranaire
• . RGM ( repulsive guidance molecule 
  guidage des neurones )
• . Von Willebrand  like 
• - Fonction biologique inconnue
• Inter-action entre Hémojuvéline et Hepcidine
• Sujets mutés hepcidine indétectable dans les
  urines

37
5
3
Exon 2
38
HEMOCHROMATOSE TYPE 2B
39
DIAGNOSTIC
HFE

Syndrome ferroportine Ft gt1000 µg/L
40
Hémochromatose néonatale Hémochromatose des
africains Acéruloplasminémie Atransferrinémie S
yndrome GRACILE
41
Les Recommandations de lH.A.S. (Haute Autorité
de Santé)
42
Situation du problème
Sujet connu pour être
p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr
Quelle prise en charge diagnostique et
thérapeutique ?
43
(No Transcript)
44
4
3
2
1
STf
0
gt45
gt300 H
gt200 F
45
Quel traitement ?
Quel suivi ?
46
STf
47
(No Transcript)
48
7ml/kg/semaine
(? 550ml)
STOCK de FER
49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
Quel suivi ?
52
(No Transcript)
53
7ml/kg/semaine
(? 550ml)
Ferritine
STOCK de FER
IRON STORES
Ferritine ? 50
54
7ml/kg/semaine
(? 550ml)
STOCK de FER
IRON STORES
Ferritine ? 50
55
7ml/kg/semaine
(? 550ml)
STOCK de FER
IRON STORES
Ferritine ? 50
56
Ferritine ? 50
Ferritine toutes les 2 saignées
Hb dans les 8 jours qui précèdent la saignée
57
Lieu
EFS
Cabinet médical
Cabinet IDE
Domicile
58
Lieu
Hôpital
EFS
Cabinet médical
Cabinet IDE
Domicile
(L.A.M.)
59
 Bien quil sagisse dun geste thérapeutique,
la réalisation des saignées au sein des LAM
paraît au groupe de travail une option dont il
faut encourager le développement.
Celle-ci permettrait en effet de bénéficier du
maillage de proximité des LAM sur lensemble du
territoire, dun niveau de sécurité certain et
des possibilités de gestion des déchets.
Cette possibilité nécessite cependant une
modification de la législation en vigueur. 
60
Conseil Génétique
61
Parents du 1er degré
Informés par le probant lui-même
Fratrie
(? 18 ans)
Enfants
Parents
62
CONCLUSION
63

• Si des avancées importantes ont été faites dans
• la compréhension du métabolisme du fer
• le démembrement des surcharges en fer
• De nombreuses questions concernant les
  relations
• entre les protéines intervenant dans
  lhoméostasie du fer restent
  encore sans réponse

64
LABORATOIRE DE GENETIQUE MOLECULAIRE - CHU
A. MOSSER V DEHAIS V. DAVID UMR 6061 J.Y
LE GALL J. MOSSER P. FERGELOT V. DAVID
SERVICE DES MALADIES DU FOIE - INSERM U522
Y. DEUGNIER P. BRISSOT O. LOREAL