II.

1

• II. Özel Toksik Etkiler
• Mutajenik etki, karsinojenik etki ve
  teratojenik etki gibi esas itibariyle hücre
  çekirdegi düzeyinde olusan ve genellikle kalici
  nitelikte olan toksik etkiler aralarindaki
  benzerlikler nedeniyle özel toksik etkiler
  basligi altinda siniflandirilirlar.
• Ilaçlarin, kadinin veya disi hayvanlarin
  döllenme yetenegi üzerindeki reprodüktif toksik
  etkisi de (kisirlik ve hayvanlarda bir döldeki
  yavru sayisinin azaltilmasi gibi) özel toksik
  etkidir ve teratojenik etkinin özel bir sekli
  olarak kabul edilir.
• Ilaçlar, gelistirilme döneminde deney
  hayvanlarinda mutajenik, karsinojenik ve
  teratojenik etki olasiliklari bakimindan etrafli
  bir sekilde yaygin olarak incelenirler.

2

• Mutajenik ve karsinojenik etki gösteren ilaç
  adaylari deney hayvanlarindaki klinik-öncesi
  deneme döneminde diskalifiye edilirler.
• Teratojenik etki ilaçlar gelistirilirken gebe
  deney hayvanlarinda yapilan reprodüktif toksisite
  incelemeleriyle insanda öngörülebilir.
• Ancak gebe kadinlarda ve gebe olma olasiligi
  olan reprodüktif çagdaki kadinlarda kullanilmamak
  kosuluyla, teratojenik etkinligi oldugu saptanan
  maddeler insanlarda ilaç olarak kullanilirlar

3

• ILAÇLARIN TERATOJENIK ETKISI
• Az sayida bazi ilaçlar ve diger bazi kimyasal
  maddeler gebe kadinlar tarafindan alindiklarinda
  plasentadan fotal dolasima geçerek fötusta
  malformasyonlara neden olurlar.
• Bu duruma teratojenezis adi verilir.
• Teratojenezis olusturan ilaç ve diger etkenlere
  teratojen denilir.
• Teratojenik etki. daha kapsamli bir deyimle
  fötotoksik etki diye de adlandirilir.
• Plasenta, ilaçlarin pasif difüzyonla geçmesine
  çok elverisli olan bir yapidir gerçekte bir
  engel sayilmaz.
• Sanildigindan çok sayidaki ilaç veya metaboliti
  plasentadan fötusa geçer fakat teratojenik etki
  göstermez.

4

• Teratojenik etki mekanizmalari
• Sitotoksik etkiye bagli teratojenezis Bu tür
  teratojenezis yapan maddeler DNA yapisini
  genotoksik etkileriyle bozmak veya DNA sentezini
  inhibe etmek ya da mitoz esnasinda igcik
  olusmasini bozmak suretiyle sitotoksik etki
  yaparlar.
• Önemli besinsel etkenlerin disardan alinmasinin
  veya enerji üretiminin bozulmasi Gebenin
  beslenme yetersizligi nedeniyle yeterli kalori ve
  protein alamamasi, folik asid ve A vitamini gibi
  vitaminlerin yetersizligi, genellikle büyüme
  rötardasyonu (gecikmesi), SSS'nin olgunlasmasinin
  gecikmesi ve tiroid bozuklugu seklindeki
  durumlara neden olur ve bunlar irreversibl
  nitelikte olabilirler

5

• Uteroplasental kan akiminin azaltilmasi Deney
  hayvanlarinda vazokonstriktör ilaçlarin,
  plasentaya gelen maternal kan akimini azaltmak ve
  ayrica fötal kan akimini bozmak suretiyle
  embriyoletalite, malformasyon ve büyüme
  rötardasyonu yaptigi görülmüstür.
• Farklilasma ile ilgili spesifik olaylarin
  bozulmasi
• Bu mekanizma ile teratojenik etki yapan ilaçlarin
  belirgin bir genotoksik ve sitotoksik etkisi
  yoktur embriyoyu öldürmeleri ve büyüme geriligi
  yapmalari olagan degildir.
• Gebeligin organojenez döneminde verildiklerinde
  belirli yapilarin gelismesini spesifik bir
  sekilde bozarak belirli malformasyon
  çesitlerinden olusan kendilerine özgü sendromlar
  yaparlar

6

• Dogal glukokortikoidlerin fizyolojik
  konsantrasyonlari normal bir embriyojenez için
  gerekli oldugu halde, farmakolojik
  (suprafizyolojik) dozda siçanlara gebeligin
  ortasinda verilmeleri spesifik olarak yarik damak
  yapar,
• v) Doku osmolaritesinin degismesi
• Embriyo dokularinin osmolaritesinin kimyasal
  etkenler tarafindan degistirilmesi organojenezi
  bozabilir.

7

• Teratojenik etkinin çesitli yansimalari
• Embriyoletalite ya da embriyosid etki
• Düsük
• Fötusun gelismesinin geri kalmasi (büyüme
  rötardasyonu
• Deneysel teratojenez incelemelerinde üç türlü
  madde ayirt edilebilmistir
• Letalitesi düsük, fakat malformasyon yapici
  etkinligi güçlü az sayidaki maddeler ufak dozda
  sadece malformasyon yaparlar, doz arttiginda
  malformasyona büyüme rötardasyonu da eslik eder.
• Diger bazi maddelerin fetalitesi güçlüdür,
  embriyo ve fötusu öldürürler ve ölenlerde ayrica
  malformasyon ve rötardasyon da yapmislardir,
• Üçüncü bir teratojen madde grubunda malformasyon
  yapici etki yoktur, fakat rötardasyon yapici ve
  letal etki vardir.

8

• Surasi bir kez daha vurgulanmalidir ki fötus,
  ilaçlarin ve kimyasal etkenlerin teratojenik
  etkisine özellikle gebeligin ilk trimestrinde
  duyarlidir daha sonraki trimestirlerde duyarlik
  azalmistir.
• Doguma yakin günlerde veya dogum eylemi sirasinda
  uygulanan ilaçlar gebe kadinda ve/veya fötusta
  bazi fonksiyonel bozukluklara neden olurlar
  sonuçta bebek bu fonksiyonel bozukluklarla
  dogabilir.
• Ilaçlarin fötus üzerindeki bu tür etkilen
  geçicidir ve teratojenik etki sayilmaz.
• Örnegin bu süre içinde morfin ve benzeri narkotik
  analjeziklerin gebeye uygulanmasi bebegin solunum
  depresyonu ile dogmasina neden olur.
• Ayni süre içinde aspirin kullanilmasi dogum
  eylemini uzatabilir, dogum sirasinda kan kaybini
  artirabilir ve ölü dogum insidensini artirir.
• Gebeligin sonuna dogru (ayrica tüm gebelik süresi
  boyunca) kullanilabilecek güvenilir agri kesici
  bir ilaç asetaminofen'dir.

9

• Insanlarda Teratojenik Etkinin Önlenmesi
• Yeni ilaçlarin gebelerde kullanilmasindan mümkün
  oldugu kadar kaçinmak gerekir.
• Ilacin yarar/zarar orani gebelerde diger
  kisilerde oldugundan farkli olarak
  degerlendirilmelidir çünkü ilacin zarari bir
  kiside degil, iki kiside birden meydana gelebilir
  ve fötustaki etki kalici olabilir.
• Önemli bir nokta, teratojenik etkiye en fazla
  duyarli olunan periyodun, kadinin gebe oldugunu
  kesinlikle bilemeyecegi periyod ile çakismasidir.
• Onun için yeni ilaçlari ve teratojenik etki
  olasiligi bulunan ilaçlan, sadece gebelerde
  degil, dogurganlik çaginda olan ve durumu
  itibariyle gebe kalma olanagi bulunan bütün
  kadinlarda kullanirken de hekimin daima dikkatli
  olmasi gerekir.

10

• Teratojenligin Saptanmasi
• Yeni gelistirilen bir ilacin veya herhangi bir
  kimyasal maddenin insanda teratojen olup
  olmayacaginin incelenmesi, önce memeli deney
  hayvanlarinda yapilir.
• Teratojenik etkinlik türe göre degistigi için
• Biri rodent olmak üzere memeli sinifindan en az
  iki tür laboratuvar hayvaninda inceleme yapilir
  ve
• Bu türlerden birinde veya hepsinde teratojen
  etkinlik gösteren bir ilacin insanda da mutlaka
  teratojen olmasi gerekmez ve bu nokta teratojen
  denemelerinin öngörüsel degerini azaltir.

11

• Ilacin teratojen olup olmadiginin kesin kaniti,
  malformasyonlu bebek doguran kadinlarda yapilan
  gözlem ve incelemelere dayanir.
• Epidemiyolojik incelemeler kohort (cohort)
  incelemeleri veya olgu-kontrol (case-control)
  incelemeleri seklinde yapilir.
• Kohort incelemelerinde ilaca maruz kalan gebeler
  izlenerek bebeklerindeki konjenital malformasyon
  orani (daha dogrusu hizi) olan A ve ayni bölgede
  yasayan benzer nitelikteki, fakat ilaca maruz
  kalmayan gebeler izlenerek onlardan doganlardaki
  konjenital malformasyon hizi, B saptanir
• A/B orani nisbi (relatif) riski verir.
• Eger bu oran birden büyükse, büyüklügün derecesi
  ile orantili bir sekilde ilacin az veya çok
  teratojenik etkisi vardir.

12

• Olgu-kontrol incelemelerinde ise malformasyonlu
  bebek dogurmus olan annelerden olusan olgu grubu
  ve ayni bölgede malformasyonsuz normal bebek
  doguran annelerden olusan kontrol grubu teskil
  edilir.
• Bu iki grupta gebelik sirasinda, incelenen ilaca
  maruz kalma sikligi geriye dönük olarak saptanir.
  
• Olgu grubunda sikligin, kontrol grubundakinden
  anlamli olarak fazla olmasi, ilacin teratojenik
  etki riskini gösterir.
• Olgu-kontrol tipi incelemeler retrospektif
  niteliktedir prospektif nitelikte olan kohort
  incelemelerine göre daha az sayida denekle ve
  daha az masrafla sonuca götürebilir.

13

• Ilaçlarin Teratojenik Risklerine Göre
  Siniflandirilmasi
• A kategorisi Gebelerde en güvenilir ilaçlardir
• B kategorisi Bunlar asagidaki durumlardan birine
  uyan ilaçlardir
• i) Deney hayvanlarindaki üreme ile ilgili
  incelemeler, ilacin fötotoksik etkisinin
  bulunmadigini göstermistir fakat ilaç hakkinda
  gebe kadinlarda yapilmis kontrollü incelemeler
  yoktur veya
• ii) Deney hayvanlarinda, sözü edilen incelemeler
  ilacin fertilite azalmasindan baska fötotoksik
  etkisi oldugunu da göstermistir fakat gebe
  kadinlarda ilk trimestrde yapilan kontrollü
  incelemeler fötotoksik etkiyi dogrulamamistir ve
  daha sonraki trimestrlerde ilacin zararli oldugu
  hakkinda kanit yoktur, böyle bir ilaç gebelerde
  gerekiyorsa rahatça kullanilabilir.

14

• C kategorisi Bu kategorideki ilaçlar, eger hekim
  ilacin gebe kadina saglayacagi yararin, fötus
  üzerindeki potansiyel riskini hakli gösterecegine
  inaniyorsa kullanilmalidir.
• D kategorisi Bu kategorideki ilacin insanda
  fötus üzerinde zararli tesiri oldugu
  kanitlanmistir, .
• Gebe kadinda yasami tehdit eden bir durumun
  tedavisi için gerekiyorsa veya ciddi bir hastalik
  halinde daha güvenilir ilaçlar kullanilamiyorsa
  ya da etkisiz kalmissa D kategorisindeki ilaç
  kullanilir.
• 5) X kategorisi Bu gruptaki ilaçlar asagidaki
  kosullara uyarlar
• i) Deney hayvani veya gebe kadinlardaki
  incelemeler ilacin fötotoksik etkisi oldugunu
  göstermistir.
• ii) Gebe kadinda kullanilmasinin yarari, fötusa
  olan zarari yaninda önemsiz kalir, böyle bir ilaç
  gebe kadinda veya gebe kalma olasiligi
  bulunanlarda kontrindikedir.

15

• Insanlarda Teratojenik Etkisi Olan Ilaçlar
• Antineoplastik ilaçlar
• Fenitoin, trimetadion, valproik asid,
  karbamazepin vefenobarbital gibi antiepileptik
  ilaçlar
• Psikotrop ilaçlar (lityum)
• Bazi seks hormonlari
• Tiyoüre türevi antitroid ilaçlar ve iyodür
• Varfarin ve diger kumarin türevi antikoagülan
  ilaç
• Streptomisin ve diger aminoglikozidler,
  tetrasiklinler, kinin, trimetoprim, mebendazol.,
• Yüksek dozda A vitamini
• Alkol ve sigara , kokaindir.
• Gebeligin erken döneminde aspirin alinmasinin,
  fötusta Fallot tetralojisi ve aorta koarktasyonu
  dahil çesitli kalp ve büyük damar bozuklugu
  insidensini yaklasik iki kez artirdigi
  bildirilmistir.

16

• Dogumdan önceki gün veya haftalarda yeterli bir
  süre alinan aspirin ve diger prostaglandin sentez
  inhibitörleri ise gebeligi ve dogum eylemini
  uzatir, dogum kanamasini artirir, bebekte duktus
  arteriosus'un erken kapanmasina, sürekli pülmoner
  hipertansiyona ve kanamalara neden olabilir.
• Aspirin, diger bazi antiinflamatuvar analjezikler
  ve uzun etkili sulfonamidler gibi plazma
  albüminine yüksek oranda baglanan ilaçlar
  dogumdan önceki birkaç gün içinde alinirlarsa
  yenidoganda serbest bilirubin düzeyini
  yükselterek kernikterus yapabilirler.