ANTIRETROVIRAL TEDAVIDE (ART) YENILIKLER

1
ANTIRETROVIRAL TEDAVIDE (ART) YENILIKLER

• Dr.Oguz Resat Sipahi

2

• Virüsün yasam siklusu, ülkemizdeki ve dünyadaki
  baslica antiretroviraller.
• Yeni bir vakada ilk yapilmasi gerekenler
• Viral yük bakma endikasyonlari
• ARTde amaç
• Viral direnç bakma endikasyonlari
• Kimlere ART baslanmali?
• ARTye hangi ilaçlarla baslanmali nelere dikkat
  edilmeli?
• ARTde degisiklik endikasyonlari

3
HIV YASAM DÖNGÜSÜ
4
NRTI-1
Ilaç Tarih Dozaj Özellikler
Zidovudin 19/3/87 2x1 300mg Kemik iligi depresyonu
Didanosin 9/10/91 2x2 100mg Aç alinmali, alkol, pankreatit
Zalcitabin 19/6/92 1x3 0,75mg Didanosin ile kullanilmaz, periferik nöropati
Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
in HIV infected Adults-5,2, 2001
5
NRTI-2
Ilaç Tarih Dozaj Özellikler
Stavudin 24/6/94 2x1 40mg Pankreatit
Lamivudin 17/11/95 2x1 150mg Minimal, nadiren laktik asidoz
Abacavir 17/2/98 2x1 300mg Hipersensitivite
Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
in HIV infected Adults-5,2, 2001
6
KOMBINE NRTI
Ilaç Tarih Dozaj
Zidovudin-Lamivudin 26/9/97 2x1 300/150 mg
Zidovudin-Lamivudin-Abacavir 14/11/00 2x8 150 mg
Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
in HIV infected Adults-5,2, 2001
7
NNRTI
Ilaç Tarih Dozaj Özellikler
Nevirapin 21/6/96 2x1 200mg 14 gün yükleme dozu, P450 indükleyici, döküntü, KCFT
Delavirdin 4/4/97 3x4 100mg Didanozinden 1 saat önce alinmali, döküntü, KCFT
Efavirenz 21/9/98 1x3 200mg Yagli yemeklerle alinmamali, döküntü, KCFT
Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
in HIV infected Adults-5,2, 2001
8
PI-1
Ilaç Tarih Dozaj Özellikler
Saquinavir 6/12/95 3x2 400mg SJK 2x1 400mg SKRitonavir Yemekle beraber, GIS semptomlari, buzdolabi
Ritonavir 1/3/96 2x6 200mg Buzdolabinda saklanmali, yemekle beraber, GIS semptomlari, parestezi, pankreatit
Indinavir 13/3/96 1x3 200mg Aç alinmali, böbrek tasi, bol su
Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
in HIV infected Adults-5,2, 2001
9
PI-2
Ilaç Tarih Dozaj Özellikler
Nelfinavir 6/12/95 3x3 250mg Tok karnina, diyare
Amprenavir 15/4/99 2x8 150mg Yagsiz yemek sonrasi ya da aç, GIS, döküntü,
Lopinavir/ Ritonavir (Kaletra) 15/9/00 2x1 400/100mg Tok karnina, GIS, döküntü
Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
in HIV infected Adults-5,2, 2001
10
HIV() HASTADA TEDAVI ÖNCESI YAPILMASI GEREKENLER

• Tam fizik muayene ve ayrintili hikaye
• Tam kan sayimi, kan biyokimyasi
• CD4() T lenfosit sayisi
• Plazma HIVRNA ölçümü
• Guidelines for the use of
  Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2,
  2001

11
PLAZMA HIVRNA ISTEME ENDIKASYONLARI

• Serokonversiyon öncesi akut HIV enfeksiyonu
  (Tani)
• Yeni tani HIV enfeksiyonu bazal viral yük tayini
• Tedavi (-) hastada takip için 3-4 ayda bir
• ART baslangiçtan 4-8 hafta içinde
• ART baslangiçtan 3.-4. ayda
• ART () 3-4 ayda bir kontrol
• Klinik kötüye gidis/CD4() anlamli düsme

12
ARTNIN AMAÇLARI

• Viral yükü maksimal (lt50 k/ml) ve en uzun süreli
  sekilde bastirmak.
• ARTye uyum
• Ilaçlarin akilci bir sekilde siralanmasi
• Class sparing tedavi
• Gereken endikasyonlarda viral direnç
• Bazal viral yük
• Immun fonksiyonlarin restorasyonu ve korunmasi
• Yasam kalitesinin yükseltilmesi
• HIVe bagli morbidite ve mortaliteyi azaltmak
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

13
ASEMPTOMATIK HIV ENFEKSIYONUNDA HEMEN TEDAVI
YARAR - ZARAR

• Yasam kalitesi
• Ilaca bagli yan etkiler
• Direnç gelisiminin gecikmesi
• Gelecek günler için diger ilaç opsiyonlarinin
  korunmasi

• Bagisiklik sisteminde muhtemel geri dönüssüz ilaç
  direnci
• Viral replikasyonun baskilanmasinda olasi güçlük
• HIV geçis riskinde artma
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

14
ASEMPTOMATIK HIV ENFEKSIYONUNDA GECIKTIRILMIS
TEDAVI YARAR - ZARAR

• Viral replikasyonun kontrol altinda tutulmasi
• Bagisiklik sistemindeki çöküsün geciktirilmesi
• Azalmis direnç sorunlu tam viral baskilama sansi
• HIV geçisinde olasi azalma

• Yan etkide artma
• Yasam kalitesinde azalma
• Suboptimal viral baskilama-direnç
• Bazi ART ajanlarin gelecekteki kullanimlarinda
  kisitlilik

Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
in HIV infected Adults-5,2, 2001
15
PI TABANLI HAART

• Klinik, virolojik ve immünolojik etkisi kanitli
• Viral rebounda ragmen olasi klinik yarar
• Direnç için çoklu mutasyon gerekliligi
• NNRTIlarin sakli kalmasi
• Diger PIlerle olasi çapraz direnç
• Yasam döngüsünde iki basamagin birden vurulmasi
• Yan etkiler, uyum zorlugu, P450 inhibisyonu
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

16

• 318 ART(), PI(-) HIV() medyan viral yük 52.400,
  medyan CD4() hücre sayisi 176 hastaya randomize
  ve açik etiketli olarak 2NRTI indinavir ya da
  ritonavir ya da saquinavir ritonavir verilmis.
  72. haftada viral yüklt29 k/ml 51, 41, 58
  (pgt.05).CD4() hücre artisi 138, 154, 140
  (pgt.05).
• JID 2000187744-750

17
NNRTI TABANLI HAART

• PIlere göre daha az yan etki
• Kullanimi ve dozaji genelde daha kolay
• Uzun vadeli klinik etkisi PIlere göre daha az
  biliniyor.
• Bir ya da birkaç nokta mutasyon direnç için
  yeterli
• PIlerin ileriye yönelik korunmasi
• Çapraz direnç sorunu

18
NEJM 1999 341 1865
19

• EUROSIDA çalismasi kapsaminda takip edilen ve
  2NRTIEfavirenz (n702) ya da Nevirapin (n1202)
  alan 1904 hastanin 525inde takip esnasinda
  virolojik basarisizlik olmus. Efavirenz vs
  Nevirapin rölatif hazard orani 0,58 (CI 95
  0,46-0,73, plt.0001)
• 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic
  Infections, 2001, Abstract 324
• gt100 h/ml CD4(), gt5000 k/ml HIVRNA ART(-) 40
  hastaya 1x1 Emcitrabine, Didanozin ve Efavirenz
  verilmis. 64. haftada lt400 k/ml HIVRNA 36/40
  (90) SSS semptomlari ve diyare en sik görülen
  yan etkiler.
• 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic
  Infections, 2001, Abstract 321

20

• ART(-) viral yük medyan 123.000 k/ml, ortalama
  CD4() hücre sayisi 251 olan 75 hastaya günde bir
  kez LamivudinZidovudinEfavirenz verilmis. 48.
  haftada 78,3 hastada viral yüklt50 k/ml ve CD4()
  hücreler ortalama 216 h artmis. 4 hasta virolojik
  basarisizlik, 10 hasta yan etkiler nedeniyle
  tedaviyi birakmis.
• 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic
  Infections, 2001, Abstract 320
• ART(-) 100 hasta randomize olarak ikiye bölünüp
  yarisina DOT, diger yarisina KKT uygulanmis.
  Viral yüklt400 k/ml 80. haftada ilk grupta 95,
  ikincide 75mis. (plt.01)
• 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic
  Infections, 2001, Abstract 528

21
SALT NRTI TABANLI HAART

• Daha kolay hasta uyumu
• PI ve NNRTIlarin ileriye yönelik korunmasi
• Çapraz direnç nadir
• Uzun vadeli klinik etkisi PIlere göre daha az
  biliniyor.
• Bazal viral yükü yüksek (gt100.000) hastalarda
  etkisi suboptimal.
• Ilaç etkilesimi minimal
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

22

• 87 ART(), PI(-) medyan viral yük 3.10 log10
  k/ml, medyan CD4() 506 h/ml hastada 150/300/300
  mgx2 Lamivudin/Zidovudin/Abacavir 48.
  haftada lt400 ve lt50 k/ml OTA 45/55(82), 31/55
  (56), medyan CD4() hücre artisi 66 h/ml.
• JID 2001183571-578

23

• 298 ART(-) hasta StavudinDidanozinIndinavi
  r ya da Nevirapin ya da Lamivudin ortalama CD4()
  hücre 406, medyan viral yük 4,2 log10 k/ml. 48.
  hafta viral yüklt50 k/ml ITT 49, 49, 40
  (pgt.05). OTT 91, 82, 67.
• XIII International AIDS Conference
  July 9-14, 2000 Durban, South Africa. Abstract
  LbPeB7046.

24
ARTDE ÖNEMLI HUSUSLAR

• Tüm ilaçlara ayni zamanda baslanmali
• Ileri düzeydeki hastalarda tedaviye mümkün
  oldugunca ara verilmemeli
• Toksisite açisindan ilk ay iki kere, sonraki
  aylarda en az üç ayda bir degerlendirme yapilmali
• Rifampin-PI-rifabutin
• Anoreksi-asiri kilo verme-depresyon-IV ilaç
• Tedaviye bagli immünolojik düzelmeyle iliskili
  enflamatuar basarisizlik olarak kabul
  edilmemelidir
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

25
ARTDE DEGISIKLIK KRITERLERI

• Viral yükte 4. haftada lt0,5 log, 8. haftada lt1
  logdan daha az azalma
• 6. ayda saptanabilir düzeyin altina inmemesi
• Viral yük saptanabilir düzeyin altindayken, iki
  kere saptanabilir düzeyin üstünde saptanmasi
• Enfeksiyon ve asi hikayesi olmadan viral yükün 3
  kattan daha fazla artmasi
• Viral yükü saptanabilen düzeyin altinda olan
  ikili tedavi alan hastalar
• Israrli CD4() hücre düsüsü
• Klinik AIDS
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

26
ARTYE ARA VERMEK

• Yan etki
• Ilaç etkilesimi
• Hamileligin ilk üç ayi
• Ilacin piyasada bulunmamasi
• Süre (?)
• Kesilecekse tüm ilaçlar bir arada kesilmelidir
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

27

• Birminghamda takip edilen ve gt6 aydir yalnizca
  ikili NRTI alan 236 hastadan yalnizca 23ünde
  (9,7) 12. ayda viral yük hala lt25 k/ml imis.
• CID 200031 1095
• Viral yükgt2500 k/ml, ART almakta olan ortalama 16
  hastanin randomize olarak seçilen besi tedaviye
  devam etmis, 11i biraktirilmis. 12.haftada
  CD4() hücreler birakanlarda medyan 128 h/ml
  birakmayanlarda medyan 16 h /ml azalmis. Viral
  yük birakanlarda 0,84 log, birakmayanlarda 0,31
  log artmis. Dirençli virüs oranlari azalmis.
  (plt,005 ve p001).
• NEJM 2001 344 472

28
ARTDE DEGISIKLIK YAPARKEN

• Viral basarisizlik nedeniyle degisiklik yapmadan
  önce ikinci bir kontrol yapilmali Mümkünse viral
  direnç bakilmali.
• Intolerans dislanmali
• Tek degil iki ya da üç ilaç degistirilmeli
• Ritonavirden indinavire ya da indinavirden
  ritonavire geçilmemeli
• Bir NNRTIdan digerine geçilmemeli.
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

29
VIRAL DIRENÇ NE ZAMAN BAKALIM? NE ZAMAN
BAKMAYALIM?

• HAART esnasinda tam basarisizlik ya da
  suboptimal basari.
• Akut HIV enfeksiyonu

• Kronik HIV enfeksiyonunda
• Ilaçlar kesildikten sonra
• Plazma viral yüklt1000 kopya/ml
• Guidelines for the use of Antiretroviral Agents
  in HIV infected Adults-5,2, 2001

30

• Klasik HAART (2 NRTI1PI) alan ve viral yüklt50
  k/ml olan 209 hastanin 106si Trizivire
  kaydirilmis, geri kalani aynen devam etmis. 24.
  hafta itibariyle iki grup arasinda viral
  basarisizlik açisindan fark yok. (20 vs 17).
  Kan yaglarinda düzelme ve uyum Trizivir lehine.
  (plt.001)
• 8th Conference on Retroviruses and
  Opportunustic Infections, 2001, Abstract 316
• lt50 k/ml HIVRNA() klasik HAART (2NRTI1PI)
  almakta olan 346 hastanin yarisi tedaviye aynen
  devam ederken yarisi PI yerine Efavirenze geçmis.
  24. haftada ITT viral yüklt50 k/ml 89 vs 81.
  (plt.05)
• 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic
  Infections, 2001, Abstract 26