leucemia mieloide cronica

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leucemia mieloide cronica
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI

• Nel 90 dei casi presente traslocazione
  cromosomica t (922) cromosoma Filadelfia
  (Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL.
• Sul cromosoma 22 formazione di gene ibrido
  BCR/ABL, che codifica per proteina di fusione
  BCR/ABL con spiccata attività tirosino-chinasica.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI

• In 5 dei casi fusione genica BCR/ABL senza
  riscontro citogenetico del cromosoma Ph1 (casi
  Ph1- ma BCR/ABL) stessa malattia, prognosi e
  risposta terapeutica.
• Solo 5 dei casi è BCR/ABL negativo LMC
  atipiche, molto rare e a prognosi peggiore.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI

• La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi
  substrati, riproducendo gli effetti di una
  stimolazione continua con fattori di crescita
  
  .
• vantaggio proliferativo della cellula staminale
  mutata e della sua progenie e instabilità
  genetica che predispone a ulteriori mutazioni.
• L acquisizione di ulteriori mutazioni porta all
  evoluzione a leucemia acuta.

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PATOGENESI LMC
9 q
22 q
bcr
abl
22 q
9 q
bcr/abl
abl/bcr
ininfluente\
Tirosino-chinasi
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(No Transcript)
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The abl-gene

• homologous to v-abl
• IN G1 it is bound by Rb1
• Knock-out mice are leukopenic
• when overexpressed --gt cell cycle arrest

ABL protein
ATP bind
NLS
ACTIN BINDING
SH1
SH2
SH3
DNA BINDING
NH2
COOH
Protein interaction
NLS Nuclear Localisation Signal
Tyr Kinase
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The BCR-gene

• Ubiquitous expression
• cytoplasmic, but pericromosomic during mitosis
• Knock-out have nearly normal hematopoiesis

BCR protein
PH
Ser/Trh kinase
DD
DBL/GAP
COOH
NH2
177Y
Sh2 binding
Dimerization domain
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PATOGENESI LMC
Chinasi BCR/ABL
fosforilazione
Attivazione ras stimolo proliferativo
Effetto anti- apoptotico
Ridotta adesività a stroma
Instabilità genetica
Perdita sensibilità a inibitori proliferazione
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Apoptosis inhibition
Proliferative stimulus
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CP-CML CELLS
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CP-CML CELLS

• REQUIRE LESS SURVIVAL/PROLFERATIVE SIGNALS BY
  STROMAL CELLS
• DO NOT REQUIRE ADHESIVE MOLECULES
• IMPAIR DIFFERENTIATION AND SURVIVAL OF THEIR
  NORMAL COUNTERPARTS
• LESS SENSITIVE TO INHIBITORY/APOPTOTIC STIMULI

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Characteristics of bcr-abl

• Only cytoplasmic
• permanently activated
• several targets
• it mimics some TK receptors, inducing
  constitutive activation of several pathways
• bypass of regulatory mechanisms

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Malattie mieloproliferative croniche
Alterazione genetica
Cellule staminali
espansione
Emopoiesi monoclonale, espansione dei
progenitori, iperproduzione cellule mature,
instabilità genetica
Ulteriore alterazione genetica
Leucemia acuta mieloide
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A TRIPHASIC DISEASE
ACCELERATED PHASE
BLASTIC PHASE
CHRONIC PHASE
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE

• Fase cronica 4 anni (1 - gt10).
• -Leucocitosi 20 - 100.000 / ?l nei casi a
  diagnosi occasionale, 100 - gt 400.000 nei casi
  sintomatici, con neutrofilia
• -frequente basofilia e costante presenza di
  precursori granulocitari (promielociti
  metamielociti, blasti 1 5 nei casi con
  iperleucocitosi).
• Frequente piastrinosi moderata (400.000
  1.000.000/ ?l), raramente iperpiastrinosi (gt
  1.000.000/ ?l) e leucocitosi minima.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE

• Fase cronica
• - Eritrociti nella norma o lieve anemia.
• Splenomegalia frequente, che correla con l
  entità della leucocitosi.
• Midollo osseo ipercellulare, con spiccata
  iperplasia granulocitopoietica, normale
  maturazione (blasti lt 5), aumento dei
  megacariociti fibrosi assente o scarsa.
• - Sintomi assenti o aspecifici astenia,
  dimagrimento, sudorazioni, tensione o dolori
  addominali da splenomegalia, nei casi con
  iperleucocitosi.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE

• Fase accelerata
• Durata 6 12 mesi può anche mancare nei casi a
  trasformazione acuta.
• Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del
  cariotipo.
• Iniziali segni di alterata maturazione
  emopoietica aumento cellule immature nel sangue
  e nel midollo, spesso anemia, piastrinopenia o
  piastrinosi, incremento della basofilia.
• Frequente incremento della splenomegalia,
  indipendente dalla leucocitosi.
• -Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori
  astenia, sudorazioni, febbre, dolori ossei.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE

• Fase blastica
• -Sopravvivenza di pochi mesi.
• -Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due
  cromosomi Ph1, 8, inversione del 17).
• -Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide
  nel 70, linfoide nel 30 dei casi) leucocitosi
  con blasti midollari o periferici gt 20, anemia,
  piastrinopenia, granulocitopenia. Frequente
  epato-splenomegalia, a volte adenopatie.
• - Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali
  per splenomegalia, febbre, dimagrimento,
  infezioni e diatesi emorragica. Morte di solito
  per infezioni o emorragia.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA DIAGNOSI

• Sospettata per leucocitosi con neutrofilia
  (soprattutto se GB gt 20.000 / ?l) e presenza di
  cellule immature circolanti ? piastrinosi.
• Conferma mediante esame citogenetico su sangue
  midollare e/o ricerca dell RNA del gene ibrido
  BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico.
• Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma
  Ph1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC,
  eseguire ricerca BCR/ABL.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PROGNOSI

• Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza
  mediana ERA DI 4 anni con ampie variazioni
  individuali (lt 2 - gt 10), secondo fattori
  prognostici. La valutazione più usata (score di
  Sokal) considera fattori negativi
• splenomegalia, piastrinosi, di blasti
  circolanti, età.
• 3 gruppi basso rischio (50, sopravviv. mediana
  5 6 anni), rischio intermedio (25-30,
  sopravviv. mediana 3 4 anni), alto rischio (20
  25, sopravviv. mediana 2 anni).
• Basso rischio ha anche più probabilità di
  risposta citogenetica alle moderne terapie.

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CML IN BLASTIC PHASE
PROLIFERATION (loss of physiological control)
APOPTOSIS
DIFFERENTIATION
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA

• Chemioterapia tradizionale
• (idrossiurea, busulfano)
• - effetto solo palliativo, può normalizzare i
  valori di GB e piastrine, ma non induce
  regressione del clone neoplastico sopravvivenza
  mediana circa 4 anni
• Indicazioni attuali
• trattamento iniziale per rapida riduzione
  leucocitosi
• terapia per pazienti molto anziani
• palliativo per pazienti non responsivi ad altre
  terapie.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA

• Interferone ? ? citosina arabinoside
• - Risposte citogenetiche maggiori 20 50 ,
  risposte complete 10 30
• risposte complete durature solo nei casi a basso
  rischio. Possibili guarigioni ?
• Non tollerato dal 20 dei pazienti, soprattutto
  dagli anziani astenia, mialgie, depressione,
  febbre, complicanze autoimmuni.
• Inefficace in fase accelerata o blastica.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA

• Trapianto di midollo allogenico
• - Può guarire circa il 60 dei pazienti in fase
  cronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e
  dell RNA di BCR/ABL) se lt 45 anni e con donatore
  famigliare HLA compatibile.
• - Mortalità da trapianto circa 20.
• - Recidive circa 20 (in parte recuperabili con
  infusione di linfociti del donatore).

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA

• Trapianto di midollo allogenico
• Aumento mortalità se età gt 45 anni o donatore
  non famigliare o malattia in fase accelerata o
  cronica da più di 1-2 anni.
• Mortalità lt 10 se età lt 30 anni, donatore
  consanguineo HLA identico e durata malattia lt 1
  anno.
• Guarigioni più rare (30) in fase accelerata
  quasi sempre inefficace in fase blastica.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA

• LA TERAPIA ATTUALE SI BASA SUGLI INIBITORI DELLE
  TIROSINKINASI DI PRIMA (IMATINIB) E SECONDA
  GENERAZIONE (NILOTINIB E DASATINIB) CHE
  GARANTISCONO IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DEI CASI
  RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA (SCOMPARSA DEL
  CROMOSOMA PHILADELPHIA) RISPOSTA MOLECOLARE
  PROFONDA (DIMINUZIONE DI 2, 3, 4 LOGARITMI DELLA
  QUANTITA DI BCR/ABL O SCOMPARS DELLO STESSO
  (POSSIBILE IPOTESI DI GUARIGIONE)