Capacit

1
Capacità fotoprotettiva naturale della cute
potenziamento con antiossidanti topici 7 dic
2005
2
UV / effetti
Radiazione UV
assorbita da cromofori endogeni NADH-NADPH,
riboflavine citocromi triptofano e altri
aminoacidi proteine enzimatiche (ossid.) acido
urocanico basi del DNA (maggiore cromoforo
per l UVB) Sander CS et al. J Invest
Dermatol 2002 Hanson KM, Simon JD. Proc Natl
Acad Sci USA 1998
3
UV / effetti UVB
azione diretta sul DNA290-320 nm

effetti indiretti
e mutazioni
UVA 320-400 nm danno
indiretto del DNA induce in condizioni
sperimentali mutazioni
immunodepressione Wang SQ et al. J Am
Acad Dermatol 2001 Vermeer BJ et al. Eur J
Dermatol 1996
4
UV / effetti eventi molecolari
indotti da UV causa
delle specifiche alterazioni
cliniche ed istologiche

• fotodanno del DNA
• Specie Reattive Ossigeno (ROS)
• (ossigeno singoletto, perossido di H, anione
  superossido)

5
UV

• liberazione di mediatori
• citochine
• chemochine
• fattori di crescita
• prostaglandine
• fattori immunosoppressivi
• neuropeptide alfa MSH
• - inibizione del rilascio di alcune citochine

modulazione della risposta immunitaria
cutanea
6
depressione risposta immunitaria locale e
sistemica
fotoimmunomodulazione
UV
cascata alterazioni immunologiche
7
fotoimmunomodulazione
UV
forma acido cis-urocanico (cis-UCA) nella cute
fotoesposta
cis-UCA immunomodulazione e coinvolto
nella inibizione della immunità tumorale
Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol
1997
8

produzione cis UCA è correlata - all
irradiazione solare - al livello e al tipo di
pigmentazione melaninica

soggetti a pelle chiara e bambini (esposti a
radiazione UV) producono più cis-UCA
9

soggetti a pelle chiara e
bambini - a più alto rischio di
immunodepressione UV indotta? Produzione
cis UCA è correlata allinsorgenza
di MC o di NMSC?



Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 de
Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B
1999
10


esposizione solare in
tutte le età
è determinante
effetti della fotoimmunomodulazione
regolati da
suscettibilità genetica
dati sperimentali Ullrich SE.
Front Biosci 2002 Norval MJ. Photochem
Photobiol B 2001
11
esposizione solare rilevante fattore di rischio
radiazioni ultraviolette (290-400 nm)

• - effetti negativi della irradiazione
• accumulata nel tempo
• epiteliomi
• 
  invecchiamento
• - intensa esposizione solare precoce
• incidenza del MC

interazione con fattori genetici
12
capacità fotoprotettiva della cute
FOTOPROTEZIONE NATURALE
UV causa molteplici effetti biologici
azioni
protettive
nella cute sono presenti numerosi
sistemi di fotoprotezione
(scavenger di radicali liberi
antiossidanti,etc)
13

Fotoprotezione naturale
sistemi endogeni
interagenti tra loro
Sistema complesso di protezione
14
capacità fotoprotettiva della cute
I sistemi di protezione sono attivati
dallirradiazione UV
15
capacità fotoprotettiva della cute
La cute contiene un gran numero di
antiossidanti complessi
meccanismi di interazione
proteggono dai ROS e dagli altri radicali
liberi prodotti dalla intensa esposizione
16
capacità fotoprotettiva della cute

• pool antiossidanti (tocoferoli,ascorbato,glutatio
  ne,etc)
• HSP Heat Shock Proteins
• citocromo P450 (monossigenasi microsomiali)
• alcune citochine

sistema di difesa naturale

• efficiente protezione cellulare dal danno
  UV-indotto
• (e verso altri insulti endogeni ed
  esogeni)
• Gonzalez MC et al. Br J Dermatol 2001

17
capacità fotoprotettiva della cute
Heat Shock Proteins (HSP) adattamento e
protezione riduzione dellimpatto sulla cute di
condizioni ambientali dannose

Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001
18

capacità fotoprotettiva della cute

• UV (principalmente UVB)
• 
  (cheratinociti)
• aumentata espressione di HSP-72
• protezione cellulare dal danno UV-indotto
• prevenzione di cancerogenesi cutanea e
• photoaging
• Zhou X. J Invest Dermatol 1998

Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
19
capacità fotoprotettiva della cute
antiossidanti endogeni emossigenasi
(HO) stress induced proteins
attività enzimatica ed altre funzioni
produzione indotta da UV
protezione dalla fotoesposizione cronica
Raikin GY et al. Biochemistry 2000
20

pool antiossidanti
down regulation e controllo effetti UV
La capacità antiossidante è più alta nelle
cellule cheratinizzate rispetto agli strati
germinali
21
capacità fotoprotettiva della cute
antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
? tocoferolo
ascorbato
GSH perossidasi Catalasi SOD Altri sistemi
riducenti -NADPH-NADP -NADH-NAD
(riserva attività antiossidante)

? carotene
Licopene Ubichinone GSH Ac.alfalipoicoTaurina
22
capacità fotoprotettiva della cute
antiossidanti endogeni non enzimatici scavengers
radicali liberi
Tocoferoli

Ascorbato
radicali liberi
Carotenoidi

lipidi perossidi specie reattive dellossigeno

Ossicarotenoidi Ubichinone (c.Q) Glutatione Ac.alf
a lipoico Taurina
23
capacità fotoprotettiva della cute
antiossidanti endogeni enzimatici
H2O2 protezione
SOD
anione superossido
Superossido dismutasi
Catalasi
GSH perossidasi GSH reduttasi
H202 e perossidi lipidi
GSSG
Sintesi enzimi antiossidanti Se - Zn -
(Cu)
24
I sistemi di protezione sono attivati
dallirradiazione UV
La maggior parte dei sistemi naturali
di fotoprotezione diviene
insufficiente dopo intensa e prolungata
esposizione UV
25
La fotoprotezione locale e
sistemica consente di potenziare tali
sistemi
26

potenziamento della fotoprotezione naturale
Studi di fotoprotezione topica
catalasi
prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)
SOD
effetto protettivo (dati sperimentali su topi)
derivati cisteina
Prevenzione dellimmunosoppressione UV indotta
(topi)
ascorbato
effetto protettivo (instabile) effetto
protetivo verso eritema
taurina
?-carotene
risultati negativi effetto protettivo

• -tocof. acetato

? -glucano diminuisce
la immunosoppressione UV
27
Vit Egruppo di tocoferoli e tocotrienoli(alfa-
tocoferolo maggiore attività biologica)
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger

• - controllo catena ossidativa
  - attività scavenger
• - altre attività (stabilizz.
  membrane, etc)

28
Vit E
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
- prevenzione del fotodanno DNA

• alfa tocoferolo 1
• dopo irradiazione
• riduzione del
  50
• formazione
  dimeri timina
• - riduzione immunosoppressione da UV
• Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis
  1997
• Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer
  1991

29
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger

• Vit E
• - cheratinociti epidermici irrad. UVB (30-60 mJ)
• notevole riduzione di cellule vitali (topo)
• - applicazione di Vit E prima e dopo
  irradiazione
• notevole incremento di viable cells
• contemporanea riduzione di cellule apoptotiche
• Maalouf S et al. Mol Carcinog 2002

30
Vit E
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
difesa dal danno UV
effetto protettivo verso UVB e
UVA (colture di
cheratinociti umani) deficit
aumento perossidi nella cute (topo)
irradiazione UV e VIS accentua il
deficit(uomo) Quiec et al.
J Invest Dermatol 1995 Kondo et
al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990
Werninghaus,Gilchrest et al.
Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
Igarashi et al.Br J Dermatol 1989

31
Vit E
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
applicazione alfa tocoferolo
(topo)
- aumento della vitamina nella cute

(decine di volte) - dopo
irradiazione UV (290-400 nm)
concentrazione ancora elevata

Lopez-Torres et al. Br J Dermatol 1998
32
Vit E
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
alfa tocoferolo
applicazione topica ( uomo) - inibisce
leritema UV indotto - diminuisce la formazione
di sunburn cells prima e anche
dopo irradiazione De Rios et al. J Invest
Dermatol 1978 Cesarini et al. Photochem
Photobiol 1988
33
Vit E
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger

• prevenzione danni da ROS
• sulla produzione di collagene
• 
  ( colture di fibroblasti umani)
• deficit aumento di collagene insolubile
• ( protezione da perossidi
  inefficace) (ratto)
• rallenta il danno ossidativo nell invecchiamento
• Tanaka et al. Dermatol Res 1993
• Igarashi et al. Br J Dermatol 1989

34
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Vit E
(alfa tocoferolo instabile)

• tocoferolo acetato
• assorbito e convertito a tocoferolo
  libero
• - riduce il danno da UV
• prima dellirradiazione UVB ed anche dopo
  (topo)
• 
  
  
• - è molto attivo verso il danno da UV
  (topo)
• tocoferolo sorbato
• Norkus et al. Photochem Photobiol 1993
• Trevithick et al. Scanning Microsc 1993
• Jurkiewicz et al. J Invest Dermatol 1995

35
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Vit E

• tocoferolo acetato 10
• - riduce leritema da UV
• prima dellirradiazione UVB ed anche dopo
  (uomo)
• 
  
  
• Nino et al. Ann It Dermatol 2002

36
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
L aumento del tocoferolo
probabilmente modula la regolazione
genica degli antiossidanti enzimatici
applicazione alfa tocoferoloaumento di
ascorbato, GSH, SOD
Up-regulation del sistema antiossidante endogeno
37
Carotenoidi
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Beta carotene, licopene, ossicarotenoidi
(es.zeaxantina e luteina)

• i carotenoidi non richiedono
• rigenerazione
• quencing è di natura fisica e lascia la
  struttura intatta
• Il beta carotene reagisce meno del tocoferolo
  coi radicali liberi ed è solo debole
  antiossidante

38
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
Beta carotene e Licopene in concentrazioni
microM non risultano avere potenziale
fotoprotettivo

Offord EA et al. Free Radical Biol Med 2002
39
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica

• Beta carotene
• tocoferolo. e ac. Ascorbico
• proteggono
  dallazione
  
  e
  eritemigena di UVB (topo)
• Beta carotene e vit E
• riducono il danno da UVA
• degli enzimi
  antiossidanti (topo)
• 
  
• Shindo et al. J Invest Dermatol 1993
• Evelson P et al. J Photochem Photobiol B 1997

40
  Beta-carotene lutein or astaxanthin
protect against UVA-induced oxidative stress
in rat kidney fibroblasts Beta-Carotene,
lutein, and astaxanthin protect against UVA
light-induced oxidative stress in vitro with
astaxanthin exhibiting superior protective
properties Modulation of UVA light-induced
oxidative stress by beta-carotene, lutein and
astaxanthin in cultured fibroblasts.O Connor I
et al.J Dermatol Sci. 1998 Mar16(3)226-30.
41
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
VIT E lincremento da UVA di MMP-1 mRNA è
soppresso solo da aggiunta di vitamina E in
colture con beta carotene e licopene vit E
potenziale fotoprotettivo intrinseco stabilizzan
te le capacità fotoprotettive di altri
antiossidanti Offord et al. Free Radical Biol
Med 2002
42

potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger

• Ascorbato

radicale ascorbato è ridotto da
sistemi comprendenti NADPH-NADP
NADH-NAD
rigenera radicali tocoferolo
riserva attività antiossidante
43
Vit E e Vit C
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger

• efficace fotoprotezione
• - a dosi basse
• -una singola applicazione prima
  dellirradiazione (topo)
• Incremento del network antiossidante

Steenvoorden et al. Int J Radiation Biol 1999
44
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Glutatione esteri (non
penetrazione GSH) GSH etilestere
- aumento GSH nellepidermide (topo)
- effetto fotoprotettivo -
controllo dellimmunodepressione UV indotta



Sistema GSH Se - Tocoferolo

Steenvoorden et
al. Radiat Res 1998

45
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger

• Cisteina derivati
• prevenzione dellimmunosoppressione
• UV indotta (topo)
• effetto fotoprotettivo
• mediato da inibizione
  cis-Urocanico?

Steenvoorden et al. Radiat Res 1998
46
Acido alfa-lipoico
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger

• cofattore enzimatico tiolico delle deidrogenasi
• penetra facilmente nella cute
• e trasformato in acido diidrolipoico
  (topo)
• potente antiossidante
• Podda M et al. Biochem Pharmacol 1996
• Podda M et al. Biochem Biophys Res Commun 1994

47
Taurina

potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
aminoacido libero a livello tessutale

• neutralizza ROS e
  regola flussi ionici
• a livello biomembrane
• si riduce con letà - 40
• - UV inibisce enzima
  responsabile formazione
• supplementazione topica
• riduce eritema UV
  indotto (uomo)

48
potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
Il sistema antiossidante può essere modulato
cambiando un singolo parametro del pool
Interdipendenza dei vari antiossidanti con
incremento della totale capacità
antiossidante
Up-regulation del sistema antiossidante endogeno
49
Studi sullapplicazione topica (enzimi)


potenziamento fotoprotezione naturale /
fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
prevenzione delle cellule sunburn (studi in
vitro-topo)
Catalasi
effetto protettivo (topo)
SOD Emossigenasi
produzione indotta da UV attività di scavenger
su ferro (uomo) ( lt radicale idrossilico)
protezione dalla fotoesposizione cronica

Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983
Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987 Vile
G et al. Proc Natl Acad Sci Usa 1994
50
UV / Strategie di Prevenzione
Antiossidanti somministrabili per
os (tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilciste
ina,etc) -interessanti sistemi -mancano ancora
dimostrazioni sicure
complessità
- delle variabili
- dei fattori in causa
pochi gli endpoint determinabili
(MED,elastosi,sunburn
cells,pigmentazione,etc.)
51
Fotoprotezione Sistemica
?-Tocoferolo
supplementazione orale -non protegge
da eritema e danno da UV
(valutazione clinico-istologica
(uomo)
(dose insufficiente?) Gilchrest
et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
Ascorbato somministrazione
combinata di vit C ed E protegge dal
danno acuto solare
52
Ubichinone (Coenzima Q)
Fotoprotezione Sistemica

• chinone liposolubile
• attività bioenergetica (mitocondri)
  
• e stabilizzante membrane
• Lassunzione prima della fotoesposizione
• aumento valori fototest iterativo
• Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996

53
Fotoprotezione Sistemica
Licopene protezione verso eritema UV
(dieta ricca)

• -Carotene
• una parte ridotta è
  assorbita
• effetti collaterali ad alte
  dosi

Stahl W et al. J Nutr 2001
54
fotoprotezione naturale

Pigmentazione costituzionale
- è il determinante più importante
della fotosensibilità -
e influenza la immunomodulazione
UV indotta

Lock-Andersen et al. Photodermatol
Photoimmunol Photomed 1997 de Fine Olivarius
et al. J Photochem Photobiol B 1999
55

fotoprotezione naturale
capacità di pigmentazione - nei soggetti capaci
di una buona abbronzatura le esposizioni
solari durante l infanzia
costituirebbero elemento di
protezione - con laumento
dellesposizione sarebbero più protetti White
et al. Am J Epidemiol 1994
56
fotoprotezione naturale
La determinazione delle caratteristiche
fenotipiche (colore, fototipo, etc) costituisce
un criterio i importante per la valutazione
del rischio di fotodanno
57
fotoprotezione naturale

La reattività cutanea alle radiazioni UV
presenterebbe un miglior accordo con le
caratteristiche fenotipiche determinate
mediante lanalisi delle melanine
identificazione del tipo e del livello di
melanine Prota G. 10th Meeting European
Society of Pigment Cell Research
58
- eumelanine ______polimerizzazione 5-6-
idrossiindoli - feomelanine
______polimerizzazione via cisteinil-DOPA
- prodotti di modificazioni ossidative
fotoprotezione naturale
pigmenti melanici diversità molecolare
Prota G et al. Biochim Biophys Acta 2000
59


fotoprotezione naturale

• vari tipi di melanine
• a differenti
• proprietà fisico-chimiche
• non identiche
• proprietà fotobiologiche
• Prota G. Pigment Cell Res 2000
• Ortonne JP. Br J Dermatol 2002

60

fotoprotezione naturale

rapporto feomelanine / eumelanine
parametro indice di fotosensibilità e di
rischio per NMSC e MC
Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 Vince
nsi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
61

fotoprotezione naturale
Il rapporto tra tipi di melanine può
costituire un fattore di protezione
naturale
microanalisi tipi di melanine
62
(No Transcript)