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Química MedicinalIntroducción Ph.D. Randolph
Alonso
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• Empleo de herramientas computacionales
• Desarrollo de novedosos fármacos.

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• Empleo de herramientas de síntesis orgánica
• Desarrollo de novedosos fármacos.
• Debemos recordar

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Desarrollo de estrategias para la síntesis de
novedosos fármacos
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Farmacóforo

• Elemento estructural de un fármaco, llámese
  grupo o grupos funcionales, que le permite a la
  molécula ejercer la actividad biológica deseada
  sobre un receptor específico, la remoción de este
  elemento conduce a la perdida de la actividad
  biológica.

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• Hyperchem. Página principal de Hypercube, Inc.
  desde donde se puede bajar una versión de
  evaluación de 30 días de Hyperchem 7.5.
  http//www.hyper.com/
• MDL ISIS/Draw 2.5. Página principal de la
  compañía MDL. Desde la sección Download No-Fee
  Software se pueden bajar gratuitamente varios
  programas interesantes. Necesita registrarse
  on-line.http//www.mdli.com/
• ChemSketch 5.0. Programa de dibujo y
  visualización de structuras moleculares, presenta
  una importante función que nombra según la IUPAC
  a los compuestos dibujados. Necesita registrase
  on-linehttp//www.acdlabs.com/download/.
• Mecánica Molecular (MM) y Campos de Fuerza
  (FF).Características de distintos campos de
  fuerza CHAMOT LABS, Inc.Campo de fuerzas MM2
  (Sobre el que se basa MM). Allinger, N.L. MM2.
  A Hydrocarbon Force Field Utilizing V1 and V2
  Torsional Terms. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99
  8127-8134. http//europa.chem.uga.edu/Campo
  de fuerzas AMBER. (Parámetros de1998
  implementados en Hyperchem). Weiner, S.J.
  Kollman P.A. Case, D.A. Singh, U.C. Ghio, C.
  Alagona, G. Profeta, Jr. S. and Weiner, P. A New
  Force Field for Molecular Mechanical Simulation
  of Nucleic Acids and Proteins . J. Amer. Chem.
  Soc. 1984, 106 765. http//www.amber.ucsf.edu/am
  ber/amber.htmlCampo de fuerzas CHARMM. (Sobre el
  que se basa BIO). Brooks, B.R. Bruccoleri,
  R.E. Olafson, B. D. States, D. J. Swaminathan,
  S. and Karplus,M. CHARMM A Program for
  Macromolecular Energy, Minimization, and Dynamics
  Calculations. J. Comp. Chem. 1983, 4 187-217.
  http//www.amber.ucsf.edu/amber/amber.htmlCampo
  de fuerzas OPLS. (Parámetros implementados en
  Hyperchem). Jorgensen, W. L. and Tirado-Rives,
  J. The OPLS Potential Functions for Proteins.
  Energy Minimization for Crystals of Cyclic
  Peptides and Crambin. J. Am. Chem. Soc. 1988,110
  1657-1666.Mecánica Cuántica (QM).
  Características de métodos semiempíricos CHAMOT
  LABS, IncBases de datos Chemfinder.cambridgesof
  t Protein Data Bank (PDB)

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Evolución de los Métodos de búsqueda y
descubrimiento de nuevos fármacos

• Ph.D. Randolph Alonso

99
Descubrimiento tradicional de un nuevo prototipo
o cabeza de serie

• Metabolitos secundarios de plantas

100
Descubrimiento tradicional de un nuevo prototipo
o cabeza de serie

• Metabolitos secundarios de Mamíferos
• Vitaminas
• Antibióticos

101
Descubrimiento accidental

• Síntesis
• Fármacos Conocidos (muy importante)

102
Descubrimiento de cabeza de serie en la
actualidad.

• Síntesis de benzodiazepinas en fase sólida
• Etapas del desarrollo de un fármaco
• Investigación básica prototipo-mecanismo de
  acción
• Desarrollo preclínico perfil Farma-Toxi-ADME
• Desarrollo clínico fase I, II, III post-
  comercialización IV

103
Dianas Biológicas receptores

• Curvas dosis repuesta

104
Agonista, antagonista y agonista- competitivo
105
Tipos de receptores

• Localización de las dianas y acontecimientos

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• Canales iónicos

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• Receptores con actividad tirosina cinasa

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• Proteina G

109
Aspectos físico- Químicos relacionados con las
interacciones Fármaco receptor

• Electrostáticas
• Ion-Ion
• Ion dipolo
• Dipolo-dipolo
• Polarización
• Transferencia de carga

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Aspectos físico- Químicos relacionados con las
interacciones Fármaco receptor

• Fuerzas no polares
• Van der Waals
• Fuerzas basada en la entropía

111
Estereoquímica D-R
112
EQ-AB

• Farmacóforo

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• Simplificación de un prototipo
• Asociación de moléculas
• Replicación moduladora
• Criterios clásicos Homologa y ramificación de
  cadenas
• Introducción de grupos aromáticos como
  antagonistas
• Apertura o cierre de anillos
• Vinilogia
• Bioisosterismo

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Blancos Terapéuticos
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Resistencia puede ser Revertida

• Como es el caso de la CQ, que con un
  antihistamínico antagonista de H1, ejemplo
  Clorfeniramina, Prometazina, esta droga se
  administra como antihemético, para prevenir o
  aliviar el prurito, efecto secundario de la CQ.

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Resistencia puede ser Revertida

• También se utiliza combinaciones de dos drogas
  (Fansidar?), que es un antifolato, como un
  revertidor de resistencia de la CQ.

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Resistencia puede ser Revertida

• Otro ejemplo de revertidores de resistencia es
  de un antihipertensivo (Verapamil)

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• Muchas gracias