P-piller, HT og apopleksi

1
P-piller, HT og apopleksi

• Øjvind Lidegaard
• Gynækologisk Klinik 4232
• Rigshospitalet
• U-kursus i cerebrovaskulære
• sygdomme, 29. November 2006

2
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral trombose
• - HT og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 28. november 2006
3
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral trombose
• - HT og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
4
OC use in Denmark 1966-2005
Per cent
Calculated from total sale in DDD/fem pop 15-44
years.
Li/05
5
OCs Generations according tooestrogen dose and
progestagen types
Generation of progestagen
3.
3.
"2".
1.
2.
4.
Dros- pirenon

1st gen

2nd gen
4th gen

3rd gen


Li/04
6
OC types in DK according to estrogen dose during
the period 1980-2000
50ug EE
30-40ug EE
20ug EE
POP
Sale statistics. Dansk Lægemiddelstatistik
Li/04
7
Progestagen types in combined OCin Denmark
1985-2004 ()
Gest. 20ug
Gestodene 30ug
Desogestrel 20ug
Levonorgestrel
Desogestrel 30ug
Norgestimate
Norethisterone
Sale statistics. www.laegemiddelstyrelsen.dk
Li/05
8
Use of oral contraceptives in DK 2003DDD/100
women/day at different ages
www.laegemiddelstyrelsen.dk
Li/05
9
Brug af p-piller i Danmark

• Ud af alle kvinder benytter
• i gennemsnit 33 i alderen 15-44 år p-piller
• mere end hver anden i alderen 20-25 år pp
• Blandt kvinder, som benytter p-piller bruger
• 70 p-piller med 30-40ug østrogen
• 2/3 p-piler med 3. el 4. generations gestagen
• 90 2., 3. eller 4. generations p-piller
• 1 minipiller

10
HT sale DK 2002. DDD/1,000 per day
www.dachre.dk
Danish Sex Hormone Register Study (DaHORS).
11
HT sale DK 2004. DDD/1,000 per day
www.dachre.dk
Danish Sex Hormone Register Study (DaHORS).
12
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral trombose
• - HT og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
13
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral trombose
• - HT og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
14
CTA, AMI and VTE in DK 1980-93Pregnant and
puerperal women excluded
Incidence per 100,000 per year
CTAAMI
Venousdiseases
Arterialdiseases
CTA
VTE
AMI
DVT
PE
Li/04
Lidegaard Ø. Am J Obstet Gynecol 1998 179 S62-7.
15
Thrombotic diseases in young women

• CTA AMI VTE
• Incidence/mio 170 62 230
• Non pregnant 150 60 170
• Mortality/mio 3 15 2.7
• Non pregnant 3 15 2.3
• Case-fatality rate 2.3 25 1.3
• Significant disability 30 30 5
• Long-term survival ? ?? ?

Lidegaard. Am J Obstet Gynecol 1998 179 s62-7
Li/04
16
Risk factors for cardiovascular diseasesin women
of reproductive age
CTA
AMI
VTE
High age



Smoking


-
Hypertension


-
Diabetes


-
Family VTE
-


Family AMI


-
Family CTA


-
BMI gt30
-


Migraine


-
Varicose veins
-


Leiden fact V
-


Lidegaard, Nordisk Medicin 1998 113 187-90
17
VTE Genetic risk factors

• Risk factor Prevalence RR
• Leiden fact V hetero 5 8
• Leiden fact V homoz 0.2 64
• Protein C insufficiency 0.2 15
• Protein S insufficiency lt0.1 gt10
• Antithrombin III insuff. 0.02 50
• Prothrombin 20210A 2 3
• Hyperhomocysteinaemia 3 3

Høibraaten E. HRT and risk of VTE. Diss. Oslo 2001
Li/04
18
Incidence rate of VTE among pregnant and
puerperal women, DK 1994-96. N265
Incidence of VTE per 10,000 exposure years
Puerperium(n103)
Pregnancy(n162)
Delivery
www.lidegaard.dk/Slides
Li/04
19
Cerebral thromboembolic attacks (CTA) in
DK,1987-93, women 15-44 years old. Per mio
years CTAcerebral thrombosis (CT) TIA
CTA
Incidence
Deaths
CT
TCI
Li/02
Lidegaard. Am J Obstet Gynecol 1998 179 S62-7
20
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral trombose
• - HT og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
21
Cerebral thromboembolism in DKWomen and men
1980-86
Incidence per 100,000/year
Lidegaard, Contraception 1996 52 85-92
22
OCs and cerebral thrombosis

• Cases/ OR
• Study PDS controls 2nd/3rd
• WHO 89-93 489/3967 2.7/1.7
• Schwartz 91-95 175/1191 1.1
• Heinemann 93-96 220/439 2.7/3.4
• Lidegaard 94-98 626/4054 2.2/1.4

Lidegaard et al. Contraception 2002 65 197-205
23
CTA Conclusion

• The risk of CTA decreases with decreasing
  estrogen dose.
• OCs with 3rd gen. progestagens confer a
  significantly lower risk of CTA than OCs with 2nd
  gen. progestagens.

24
OCs and thrombosisCurrent status November 2006

• CTA AMI VTE
• 2nd gen 2.5 1.5 3.0
• 3rd gen 1.5 1.5 4.0

25
Clinical guidelines

• When OCs are prescribed
• Careful clinical history including
• risk factors and family disposition
• Previous thrombosis No OCs
• Genetic predisposition
• Risk factor 5 No OCs
• VTE risk factor lt5 Careful inform., 2nd gen
• No risk factors Any low dose pill
• Arterial risk factors 3rd gen. pill

www.dsog.dk/guidelines
Li/04
26
Migræne og p-piller

• Risiko for hjerneblodprop Relativ risiko
• Migræne generelt 3
• Migræne med aura 6
• Migræne uden aura 2
• 2. Gen. p-pille 2,5
• 3. Gen. p-pille 1,5
• Migræne 2. Gen p-pille 7,5
• Migræne 3. Gen p-pille 4,5
• Konklusion Ikke p-piller til kvinder med migræne
  med aura. Ellers 3. generation

27
Rygning og p-piller

• Risiko for blodprop Hjerne Hjerte
• Rygning under 10/dag 1,0 4
• Rygning 10-20/dag 1,5 6
• Rygning gt20/dag 2,0 8
• 2. Gen. p-pille 2,5 1,5
• 3. Gen. p-pille 1,5 1,5
• Konklusion Ikke p-piller til kvinder der ryger
  over 20 cigaretter dagligt og som er over 35 år.

28
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral trombose
• - HT og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
29
Womens health initiative (WHI)

• EPT vs placebo ET vs placebo
• Age 50-79 50-79, -uterus
• Number 16,608 10,739
• Regimen 0.6mg CEE/MPA 0.6mg CEE
• Follow up 5.2 yrs, 6.8 yrs
• Average age 63 years 64 years
• gt60 years 66 70
• Hypertension 36 48
• BMI 25 70, 80
• BMI 30 34 45

Rossouw et al. JAMA 2002 288 321-33 JAMA
2004 291 1701
30
WHI results

• EPT ET 50-59
• Coronary heart disease 1.3 0.9 0.6
• Stroke 1.4 1.4 1.1
• Venous thromboembolism 2.1 1.3 1.2
• Breast cancer 1.3 0.8 0.7
• Endometrial cancer 0.8 hysterect.
• Colorectal cancer 0.6 1.1 0.6
• Hip fracture 0.7 0.6 NA
• Vertebral fracture 0.7 0.6 NA
• All cause mortality 1.0 1.0 0.7

Rossouw et al. JAMA 2002 288 321-33 2004
291 1701
31
HT og Cerebral trombose

• Hovedparten af observationsstudier har vist en
  let øget eller uændret risiko for cerebral
  trombose blandt kvinder, som aktuelt tager
  hormoner
• Nylige randomiserede studier har dog vist en
  20-50 øget risiko for stroke blandt ældre
  hormonbehandlede risikokvinder
• Konklusion
• HT ikke indiceret som profylakse imod
  stroke/cerebral trombose.
• Relativt kontraindiceret til kvinder med
  tidligere cerebral trombose.

Lemaitre et al. Arch Int Med 2002 162 1954-60
Li/02
32
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral trombose
• - HT og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
33
Subarachnoid haemorrhage (SAH) and intracerebral
haemorrhage (ICH) in women and men in Denmark
1994-98
Incidence per 100,000/year
SAH women n2,027 SAH men n1,402 ICH
women n3,709 ICH men n4,194
ICH-m
ICH-w
Only first ever events during the five-year
period included
SAH-w
SAH-m
www.lidegaard.dk/slides
Li/02
34
Subarachnoid haemorrhage (SAH) and intracerebral
haemorrhage (ICH) in women and men in Denmark
1994-98
Incidence per 100,000/year
Li/00
Only first ever events during the five-year
period included
35
Cerebrovascular diseasesin young women, DK
1987-93
Incidence per 100,000/year
CT
SAB
TIA
ICH
Li/00
Lidegaard, CNS Drugs 1997 1 1-5.
36
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - HT og cerebral trombose
• - Pp og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
Li/04
37
OCs and cerebral hemorrhage

• Study Nat PDS Type cas/con RR 95 CI
• Inman UK 76 SAH 134/134 1.5 0.8-3.0
• Thorog. UK 78 SAH 158/304 1.4 0.9-2.4
• RCGP UK 68-90 SAH 73/219 1.5 0.6-3.7
• ICH 22/66 1.1 0.2-7.1
• WHO Eu 89-93 SAH 198/517 1.6 0.9-2.8
• - - ICH 46/120 0.9 0.3-3.0
• Schwartz US 91-95 CH 196/831 1.0 0.5-1.9
• Lidegaard DK 97-98 CH 53/590 1.72nd0.9-3.2
• 1.53rd0.9-2.6

Li/02
38
OCs and cerebral haemorrhage
Incidence per 100,000/year
1 2 3 4 5 6
7 8
1. Petitti Lancet 1978 i 234-6. 2. Hannaford.
Stroke 1994 25 935-423 WHO. Lancet 1996 348
505-10, 1989-93. 4 Petitti. N Engl J Med 1996
335 8-15. 1991-94.5 Schwartz, Ann Int Med
1997 127 596-603. 6.Poulter Lancet 1999 354
Li/04
7. Jick, Lancet 1999 354, 8. Lidegaard,
unpublished, 2000
39
Metaanalysis on HT and death
OR, 95 CI
Aim HT, deaths, age Meta-analysis on 30
RCT 26,708 participants
Salpeter et al. J Gen Intern Med 2004 19 791-804
40
OCs and CH Conclusion

• Overall, no increased risk of intracerebral
  haemorrhage in current users of low-dose OCs.
• No difference in risk of SAB between OCs with 2nd
  and 3rd gen. progestagens.

Li/00
41
OCs and apoplexyCurrent status November 2006

• CTA SAB ICH
• 2nd gen 2.5 1.5 1.0
• 3rd gen 1.5 1.5 1.0

42
P-piller, HT og CeVD

• Brug af p-piller og HT i Danmark
• Cerebral trombose
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - HT og cerebral trombose
• - Pp og cerebral trombose
• Cerebral hæmorrhagi
• - Epidemiologi hos yngre kvinder
• - Pp og cerebral hæmorrhagi
• - HT og cerebral hæmorrhagi

U-kursus, 29. november 2006
Li/04
43
HT and CH Conclusion

• Overall, no increased risk of cerebral
  haemorrhage in women on HT.
• Previous cerebral haemorrhage not a
  contraindication against HT.

Nelson et al. JAMA 2002 288 872-81
Li/04
44
Li/03
45
Useful links

• www.lidegaard.dk/slides
• www.dsog.dk/guidelines

Li/04