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... doencas Geralmente apenas um unico esfingolipido se acumula nos orgaos envolvidos A porcao ceramida e comum aos varios lipidos armazenados A velocidade de ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: L


1
Faculdade de Medicina da Universidade de
Coimbra Bioquímica I
Metabolismo dos Lípidos e Doenças dos
Lisossomas
Rute Pereira Sabrina Magueta Sandrine Dias Sara
Gomes Sara Petronilho Sara Margarida
Fernandes Sara Melissa Silva
Seminário Orientado 20
2
Objectivos
  • Lípidos estruturais constituintes de membranas
    biológicas
  • Lípidos derivados de membrana utilizados como
    moléculas sinalizadoras
  • Vias metabólicas de catabolismos destes lípidos
    papel de enzimas lisossomais
  • Disfunções e patologias associadas a disfunções
    destas enzimas.

3
Lípidos
  • Definição Moléculas orgânicas insolúveis na água
    e solúveis em solventes apolares
  • Elementos estruturais e funcionais das membranas
    biológicas
  • Permitem a formação de substâncias biologicamente
    activas de características lipídicas
  • Reserva nutritiva.

4
Os Lípidos na Membrana Biológica
  • Estrutura em folha
  • Formadas fundamentalmente por lípidos e proteínas
    (podendo ambos estar associados a glícidos)
  • Os lípidos membranares são moléculas anfipáticas,
    formando espontaneamente bicamadas em meio
    aquoso
  • São estruturas assimétricas
  • São estruturas fluidas.

5
Lípidos constituintes das membranas biológicas
  • Fosfolípidos
  • Glicerofosfolípidos
  • Esfingolípidos
  • Glicolípidos
  • Colesterol

6
Lípidos constituintes das membranas biológicas
Colesterol
7
Lípidos como Moléculas Sinalizadoras

  • Esteróides
  • Eicosanóides
  • Esfingolipidos
  • Alguns metabolitos de
  • fosfolípidos.
  • Hormonas
  • Mediadores
  • Mensageiros Secundários

8
Esfingolípidos
  • São os principais constituintes das bainhas de
    mielina dos neurónios
  • Sintetizados no Complexo de Golgi
  • Degradados nos lisossomas
  • Constituição

OU
9
Funções Relevantes
  • Reconhecimento e sinalização da superfície
    celular
  • Protecção da membrana celular contra factores
    ambientais prejudiciais, formando complexos
    mecanicamente estáveis e quimicamente
    resistentes
  • Determinam o grupo sanguíneo
  • Isoladores do impulso nervoso.

10
Grupos Substituintes
11
  • Os esfingolipidos podem dividir-se em 2 classes
  • Esfingomielinas
  • Glicoesfingolípidos
  • Cerebrósidos
  • Globósidos
  • Gangliósidos

12
Ceramida
  • Unidade estrutural e fundamental comum a todos os
    esfingolípidos
  • É formada como intermediário-chave na biossíntese
    de esfingolípidos complexos
  • Influencia a apoptose, crescimento, adesão e
    diferenciação celulares
  • Base esfingóide (esfingosina) ligada a um ácido
    gordo (C-2) e a um grupo hidroxilo (1-H em C-3).

13
Cabeça Polar na Ceramida
14
Colesterol
  • Esterol, encontrado nas membranas celulares de
    todos os tecidos do corpo humano, de fórmula
    química C27H46O
  • É transportado no plasma sanguíneo de todos os
    animais
  • É excretado do fígado na bílis e é reabsorvido no
    intestino delgado
  • A estrutura química do colesterol é arranjada em
    quatro anéis A, B, C e D, assemelhando-se às
    estruturas químicas das hormonas que origina
    progesterona, testosterona e cortisol.

15
Funções
16
Via de Catabolismo dos Esfingolípidos
(Gangliosidose generalizada)
(Doença de Fabry)
(Doença de Krabbe)
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Doenças associadas a enzimas Lisossomais
Doença Deficiência enzimática Metabolito acumulado Principais sintomas
Doença de Tay-Sachs Hexosaminidase A Gangliósido GM2 Atraso mental, fraqueza muscular
Doença de Fabry a-Galactosidase Globotriaosilceramida Erupção da pele, falência do rim
Leucodistrofia metacromática Arisulfatase A Sulfogalactosilceramida Atraso mental e distúrbios psicológicos
Doença de Krabbes ß-galactosidase Galactosilceramida Atraso mental, perda de mielina
Doença de Gaucher ß-glucosidase Glucosilceramida Hepato e esplenomegalia
Doença de Niemann-Pick Esfingomielinase Esfingomielina Hepato e esplenomegalia
Doença de Farber Ceramidase Ceramida Dermatites, atraso mental, deformação nas articulações
18
Doença de Tay-Sachs
  • Consequência de uma mutação recessiva no
    cromossoma 15

Alteração nos lisossomas
provocada pela
Ausência de uma enzima hexosaminidase A
provoca
Aumento da concentração de um lípido GM2
gangliósido
afecta particularmente
Células nervosas do cérebro
19
Sintomas
20
Diagnóstico
  • .
  • Durante o desenvolvimento fetal
  • Análise do líquido amniótico obtido por
    amniocentese, para se testar a actividade da
    ?-N-acetil hexosaminidase A
  • Depois de a criança nascer
  • Testes Neurológicos
  • Testes Físicos
  • Testes Bioquímicos à urina, soro e leucócitos,
    que demonstrarão a redução ou a ineficiência da
    enzima

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Terapêutica
  • Qualquer tratamento aplicado tem um carácter
    paliativo.
  • Anticonvulsivantes
  • Técnicas para manter as vias respiratórias
    abertas
  • Tubos para alimentação
  • Nutrição e alimentação apropriadas
  • Transplante de medula óssea, que permite a
    introdução de células normais no organismo,
    produzindo-se enzimas funcionais

22
  • Investigação
  • Estão em curso testes para um medicamento que
    reduza a concentração de substrato da enzima
    hex-A
  • Também tem sido alvo de investigação processos de
    repor a enzima em falta no organismo, mas
    apresentam sérios obstáculos
  • Terapia génica e células estaminais são também
    potenciais formas de tratamento.

23
Leucodistrofia metacromática
Deficiência ou ausência de Arilsulfatase A
Converte sulfatídeo a cerebrósido
Acumulação de sulfatídio
Principais células afectadas tecidos do córtex
cerebral e da medula espinhal
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Sintomas
  • Sintomas
  • Instabilidade na marcha
  • Hipotonia ou fraqueza
  • Perda progressiva da força muscular
  • Perda da linguagem
  • Cegueira
  • Surdez
  • Convulsões

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Diagnóstico
  • Exames de diagnóstico
  • Ressonância Magnética
  • Electroneuromiografia
  • Punção Medular
  • Dosagem da Arilsulfatase A
  • Exame de urina
  • O diagnóstico pré-natal faz-se através da análise
    de células do líquido amniótico ou células das
    vilosidades coriónicas.

26
Tratamento
  • Não há cura tratamento faz-se através do
    controlo dos sintomas e da preservação máxima da
    qualidade de vida dos doentes.
  • Actualmente há investigação no sentido de
    encontrar soluções para combater mais eficazmente
    a doença
  • Terapia génica manipulação de genes para
    sintetizar a arisulfatase A em falta
  • Terapia por substituição enzimática - A enzima
    em falha (Arilsulfatase-A) é substituída por uma
    enzima criada em laboratório, injectada
    posteriormente no paciente portador de MLD
  • Terapia por redução do substrato redução do
    substrato reduzir a quantidade de sulfatídeos
    produzida pelo organismo
  • Terapia por reposição de células
  • - Transplante de
    medula óssea ou de células estaminais
  • - Transplante de
    sangue do cordão umbilical

27
Doença de Gaucher
28
Tipos
  • Tipo 1 Forma não neuropática ou crónica do
    adulto
  • (mais comum).
  • Tipo 2 Forma neuropática aguda ou infantil
  • Fatal até 3 primeiros anos de vida.
  • Tipo 3 Forma neuropática subaguda ou juvenil
  • Crianças que sobrevivam até à
    adolescência podem viver muitos anos.

Doença de Gaucher
29
Sintomas
  • Tipo 1 complicações de fígado, baço e ossos
    Hepatoesplenomegalia.
  • Tipo 2 Hepatoesplenomegalia anormalidades
    cerebrais e é usualmente fatal durante os 3
    primeiros anos de vida
  • Tipo 3 ataxia, degeneração mental e ataques
    mioclónicos (convulsões) , demência,
    espasmicidade.

30
Diagnóstico
  • Exame físico
  • Testes genéticos
  • Punção medular
  • Biópsia do baço
  • Exame sanguíneo
  • Raio-X ao esqueleto
  • Ressonância magnética

31
Tratamento
  • Terapia de reposição enzimática
  • Terapia de redução do substrato
  • Controlo de sintomas
  • Transplante de medula (casos mais severos)
  • Apoio psicológico

32
Doença de Niemann-Pick
33
Tipos da Doença
Tipos A e B
Deficiência ou ausência de esfingomielinase
Acumulação de esfingomielina nas células
Ausência de síntese de mielina
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Sintomas
  • Tipo A
  • aumento importante de baço e fígado
    (hepatoesplenomegalia)
  • atraso do desenvolvimento psicomotor.
  • Geralmente não sobrevivem após a infância
  • Tipo B
  • Infecções pulmonares frequentes
  • hepatoesplenomegalia
  • Vulgarmente atingem a idade adulta

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Tipo C
Erro no transporte de colesterol exógeno
Acumulação intracelular de colesterol não
esterificado
Sintomas
  • Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea
    e sistema nervoso
  • Normalmente atingem a idade adulta.

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Diagnóstico
  • Pré-Natal amniocentese ou amostras de
    vilosidades coriónicas
  • Após nascimento - biopsia da medula óssea
  • - fígado
    (extracção de tecido e respectiva análise
    microscópica)

  • para testar o colesterol que é processado nas
    células

Tratamento
Não há cura ? o doente tende a morrer por
infecção ou
disfunção progressiva do sistema nervoso central
Actualmente há investigação no sentido de
encontrar soluções para combater mais eficazmente
a doença - Terapia Génica
37
Bibliografia
  • Lehninger Principles of Biochemistry (D.L.
    Nelson, M. M. Cox), 5ª Edição, W. H. Freeman,
    2008
  • Biochemistry (J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L.
    Stryer), 6ª Edição, W. H. Freeman, 2006
  • ALBERTS et al, Molecular Biology of the Cell 5th
    Edition, Garland Science
  • KUMAR, V. ABBAS, A.K. FAUSTO, N. Robbins and
    Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th
    Edition, Elsevier, 2005 2ª edição,
  • Color Atlas of Biochemistry, (J. Koolman, K. H.
    Roehm), Thieme, 2005

38
Webgrafia
  • http//www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/PT/C10.22
    8.140.163.100.435.825.700.html
  • http//www.rarissimas.pt/informacao/doencas/nieman
    n_pick.php
  • http//www.manualmerck.net/?url/artigos/3Fid3D1
    6526cn3D1305
  • http//www.msd-brazil.com/msd43/m_manual/mm_sec12_
    139.htm
  • http//pt.shvoong.com/medicine-and-health/1785882-
    doenC3A7a-niemann-pick/
  • http//www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term
    DoenC3A7aDeNiemann-PickTipoClang3 
  • http//adam.sertaoggi.com.br/encyclopedia/ency/art
    icle/001207.htm
  • http//en.wikipedia.org/wiki/Sandhoff_diseaseInci
    dence
  • http//www.drashirleydecampos.com.br/noticias/1661
    2
  • http//www.sarah.br/paginas/doencas/po/p_04_doenca
    s_metabolicas.htmAnchor-26565
  • http//www.lookfordiagnosis.com/cases.php?index35
    12lang3
  • http//www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?inde
    x3512lang3
  • http//www.aplisosoma.org/
  • http//www.ninds.nih.gov/disorders/Farbers/farbers
    .htm
  • http//en.wikipedia.org/wiki/Farber_disease
  • http//www.msd-brazil.com/msd43/m_manual/mm_sec12_
    139.htm
  • http//genetica.ufcspa.edu.br/seminarios20textos/
    Taysachs.pdf
  • http//2418502726322453063-a-1802744773732722657-s
    -sites.googlegroups.com/site/projectotutorial/doen
    adegaucher-telma.pdf
  • http//2418502726322453063-a-1802744773732722657-s
    -sites.googlegroups.com/site/projectotutorial/Doen
    adeniemann-pickapresentao-patric.pdf
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