Title: L
1Faculdade de Medicina da Universidade de
Coimbra Bioquímica I
Metabolismo dos Lípidos e Doenças dos
Lisossomas
Rute Pereira Sabrina Magueta Sandrine Dias Sara
Gomes Sara Petronilho Sara Margarida
Fernandes Sara Melissa Silva
Seminário Orientado 20
2Objectivos
- Lípidos estruturais constituintes de membranas
biológicas - Lípidos derivados de membrana utilizados como
moléculas sinalizadoras - Vias metabólicas de catabolismos destes lípidos
papel de enzimas lisossomais - Disfunções e patologias associadas a disfunções
destas enzimas.
3Lípidos
- Definição Moléculas orgânicas insolúveis na água
e solúveis em solventes apolares - Elementos estruturais e funcionais das membranas
biológicas - Permitem a formação de substâncias biologicamente
activas de características lipídicas - Reserva nutritiva.
4Os Lípidos na Membrana Biológica
- Estrutura em folha
- Formadas fundamentalmente por lípidos e proteínas
(podendo ambos estar associados a glícidos) - Os lípidos membranares são moléculas anfipáticas,
formando espontaneamente bicamadas em meio
aquoso - São estruturas assimétricas
- São estruturas fluidas.
-
-
5Lípidos constituintes das membranas biológicas
- Fosfolípidos
- Glicerofosfolípidos
- Esfingolípidos
- Glicolípidos
- Colesterol
6Lípidos constituintes das membranas biológicas
Colesterol
7Lípidos como Moléculas Sinalizadoras
-
- Esteróides
- Eicosanóides
- Esfingolipidos
- Alguns metabolitos de
- fosfolípidos.
- Hormonas
- Mediadores
- Mensageiros Secundários
8Esfingolípidos
- São os principais constituintes das bainhas de
mielina dos neurónios - Sintetizados no Complexo de Golgi
- Degradados nos lisossomas
OU
9Funções Relevantes
- Reconhecimento e sinalização da superfície
celular - Protecção da membrana celular contra factores
ambientais prejudiciais, formando complexos
mecanicamente estáveis e quimicamente
resistentes - Determinam o grupo sanguíneo
- Isoladores do impulso nervoso.
10Grupos Substituintes
11- Os esfingolipidos podem dividir-se em 2 classes
- Cerebrósidos
- Globósidos
- Gangliósidos
12Ceramida
- Unidade estrutural e fundamental comum a todos os
esfingolípidos - É formada como intermediário-chave na biossíntese
de esfingolípidos complexos - Influencia a apoptose, crescimento, adesão e
diferenciação celulares - Base esfingóide (esfingosina) ligada a um ácido
gordo (C-2) e a um grupo hidroxilo (1-H em C-3).
13Cabeça Polar na Ceramida
14Colesterol
- Esterol, encontrado nas membranas celulares de
todos os tecidos do corpo humano, de fórmula
química C27H46O - É transportado no plasma sanguíneo de todos os
animais -
- É excretado do fígado na bílis e é reabsorvido no
intestino delgado - A estrutura química do colesterol é arranjada em
quatro anéis A, B, C e D, assemelhando-se às
estruturas químicas das hormonas que origina
progesterona, testosterona e cortisol.
15Funções
16Via de Catabolismo dos Esfingolípidos
(Gangliosidose generalizada)
(Doença de Fabry)
(Doença de Krabbe)
17Doenças associadas a enzimas Lisossomais
Doença Deficiência enzimática Metabolito acumulado Principais sintomas
Doença de Tay-Sachs Hexosaminidase A Gangliósido GM2 Atraso mental, fraqueza muscular
Doença de Fabry a-Galactosidase Globotriaosilceramida Erupção da pele, falência do rim
Leucodistrofia metacromática Arisulfatase A Sulfogalactosilceramida Atraso mental e distúrbios psicológicos
Doença de Krabbes ß-galactosidase Galactosilceramida Atraso mental, perda de mielina
Doença de Gaucher ß-glucosidase Glucosilceramida Hepato e esplenomegalia
Doença de Niemann-Pick Esfingomielinase Esfingomielina Hepato e esplenomegalia
Doença de Farber Ceramidase Ceramida Dermatites, atraso mental, deformação nas articulações
18Doença de Tay-Sachs
- Consequência de uma mutação recessiva no
cromossoma 15
Alteração nos lisossomas
provocada pela
Ausência de uma enzima hexosaminidase A
provoca
Aumento da concentração de um lípido GM2
gangliósido
afecta particularmente
Células nervosas do cérebro
19Sintomas
20Diagnóstico
- Durante o desenvolvimento fetal
- Análise do líquido amniótico obtido por
amniocentese, para se testar a actividade da
?-N-acetil hexosaminidase A
- Depois de a criança nascer
- Testes Neurológicos
- Testes Físicos
- Testes Bioquímicos à urina, soro e leucócitos,
que demonstrarão a redução ou a ineficiência da
enzima
21Terapêutica
- Qualquer tratamento aplicado tem um carácter
paliativo. - Anticonvulsivantes
- Técnicas para manter as vias respiratórias
abertas - Tubos para alimentação
- Nutrição e alimentação apropriadas
- Transplante de medula óssea, que permite a
introdução de células normais no organismo,
produzindo-se enzimas funcionais
22- Estão em curso testes para um medicamento que
reduza a concentração de substrato da enzima
hex-A - Também tem sido alvo de investigação processos de
repor a enzima em falta no organismo, mas
apresentam sérios obstáculos - Terapia génica e células estaminais são também
potenciais formas de tratamento.
23Leucodistrofia metacromática
Deficiência ou ausência de Arilsulfatase A
Converte sulfatídeo a cerebrósido
Acumulação de sulfatídio
Principais células afectadas tecidos do córtex
cerebral e da medula espinhal
24Sintomas
- Sintomas
- Instabilidade na marcha
- Hipotonia ou fraqueza
- Perda progressiva da força muscular
- Perda da linguagem
- Cegueira
- Surdez
- Convulsões
-
-
-
25Diagnóstico
- Exames de diagnóstico
- Ressonância Magnética
- Electroneuromiografia
- Punção Medular
- Dosagem da Arilsulfatase A
- Exame de urina
- O diagnóstico pré-natal faz-se através da análise
de células do líquido amniótico ou células das
vilosidades coriónicas.
26Tratamento
- Não há cura tratamento faz-se através do
controlo dos sintomas e da preservação máxima da
qualidade de vida dos doentes.
- Actualmente há investigação no sentido de
encontrar soluções para combater mais eficazmente
a doença - Terapia génica manipulação de genes para
sintetizar a arisulfatase A em falta - Terapia por substituição enzimática - A enzima
em falha (Arilsulfatase-A) é substituída por uma
enzima criada em laboratório, injectada
posteriormente no paciente portador de MLD - Terapia por redução do substrato redução do
substrato reduzir a quantidade de sulfatídeos
produzida pelo organismo - Terapia por reposição de células
- - Transplante de
medula óssea ou de células estaminais - - Transplante de
sangue do cordão umbilical
27Doença de Gaucher
28Tipos
- Tipo 1 Forma não neuropática ou crónica do
adulto - (mais comum).
-
- Tipo 2 Forma neuropática aguda ou infantil
- Fatal até 3 primeiros anos de vida.
- Tipo 3 Forma neuropática subaguda ou juvenil
- Crianças que sobrevivam até à
adolescência podem viver muitos anos.
Doença de Gaucher
29Sintomas
- Tipo 1 complicações de fígado, baço e ossos
Hepatoesplenomegalia. - Tipo 2 Hepatoesplenomegalia anormalidades
cerebrais e é usualmente fatal durante os 3
primeiros anos de vida - Tipo 3 ataxia, degeneração mental e ataques
mioclónicos (convulsões) , demência,
espasmicidade.
30Diagnóstico
- Exame físico
- Testes genéticos
- Punção medular
- Biópsia do baço
- Exame sanguíneo
- Raio-X ao esqueleto
- Ressonância magnética
31Tratamento
- Terapia de reposição enzimática
- Terapia de redução do substrato
- Controlo de sintomas
- Transplante de medula (casos mais severos)
- Apoio psicológico
32Doença de Niemann-Pick
33Tipos da Doença
Tipos A e B
Deficiência ou ausência de esfingomielinase
Acumulação de esfingomielina nas células
Ausência de síntese de mielina
34Sintomas
- Tipo A
- aumento importante de baço e fígado
(hepatoesplenomegalia) - atraso do desenvolvimento psicomotor.
- Geralmente não sobrevivem após a infância
- Tipo B
- Infecções pulmonares frequentes
- hepatoesplenomegalia
- Vulgarmente atingem a idade adulta
35Tipo C
Erro no transporte de colesterol exógeno
Acumulação intracelular de colesterol não
esterificado
Sintomas
- Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea
e sistema nervoso - Normalmente atingem a idade adulta.
36Diagnóstico
- Pré-Natal amniocentese ou amostras de
vilosidades coriónicas - Após nascimento - biopsia da medula óssea
- - fígado
(extracção de tecido e respectiva análise
microscópica) -
para testar o colesterol que é processado nas
células
Tratamento
Não há cura ? o doente tende a morrer por
infecção ou
disfunção progressiva do sistema nervoso central
Actualmente há investigação no sentido de
encontrar soluções para combater mais eficazmente
a doença - Terapia Génica
37Bibliografia
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Nelson, M. M. Cox), 5ª Edição, W. H. Freeman,
2008 - Biochemistry (J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L.
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Edition, Garland Science - KUMAR, V. ABBAS, A.K. FAUSTO, N. Robbins and
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Edition, Elsevier, 2005 2ª edição, - Color Atlas of Biochemistry, (J. Koolman, K. H.
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-sites.googlegroups.com/site/projectotutorial/doen
adegaucher-telma.pdf - http//2418502726322453063-a-1802744773732722657-s
-sites.googlegroups.com/site/projectotutorial/Doen
adeniemann-pickapresentao-patric.pdf