S

1
SÍNDROMES MONOGÊNICAS CÁLCULOS DE RISCO

• Genética Humana
• Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Qual a doença ?

• -mendelianas
• -padrões de transmissão
• Autossômica dominante
• recessiva
• Ligadas ao X dominante
• recessiva
• Ligadas ao Y
• história familiar
• Heredograma

Qual o risco ?
3
HEREDOGRAMA representação gráfica de indivíduos
relacionados por parentesco com o propósito,
através de símbolos
4
(No Transcript)
5
MEDIDA DA CONSANGUINIDADE COEFICIENTE DE
PARENTESCO

• Possíveis consequências do casamento
  consanguíneo proporção de genes em comum
  (compartilhado)
• Coeficiente de parentesco medida da proporção de
  genes em comum ? uma pessoa recebe metade de seus
  genes de cada genitor
• Coeficiente de correlação entre o genitor x
  prole 1/2

Portanto, a probabilidade de um parental e sua
prole partilharem um gene em comum é também ½.
6
Aconselhamento genético para Primos em 1o. Grau

• Casamento consanguíneo favorece homozigose de um
  gene recessivo
• Frequente em países do Oriente Médio e partes da
  Índia (20-60 de casamentos entre primos)
• Cada pessoa carrega 8-10 genes recessivos
  mutantes

7

• Um homem heterozigoto (A) para galactosemia (AR),
  casado com sua prima (E), quer saber a
  probabilidade que ela também possua o gene.
• A P deve ser maior que a da população geral, pois
  eles compartilham um par de avós (C e F)
• Para avaliar o coeficiente de parentesco,
  começamos com o portador e subimos no
  heredograma

• há uma P de 1/2 que o portador A tenha herdado
  o gene do genitor B
• da mesma forma, a P de que B herde o gene da
  doença de seu genitor F ½
• a P que F tenha transmitido o gene para seu filho
  D ½
• a P de que D tenha passado o gene para E 1/2

8

• Para que E compartilhe o gene da doença com A,
  cada um destes 4 eventos deve ter ocorrido Regra
  da multiplicação (produto das 4 probabilidades)
  1/2x1/2x1/2x1/2 1/16
• Como A e E compartilham um avô e uma avó existem
  dois caminhos pelos quais o gene da doença
  poderia ter sido transmitido (faz-se o mesmo
  cálculo anterior) 1/16
• Estimar a P de que o gene tenha sido transmitido
  por um dos avós ou pelo outro Regra da Adição
  (ou) 1/16 1/16 1/8
• Portanto, a P de que sua prima compartilhe o
  mesmo alelo da doença é 1/8 ? este é o
  coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau

9
Aconselhamento Genético para Primos em 1o. Grau

• Criança nascida de pais não consanguíneos corre
  risco de 1 de apresentar qualquer doença
  recessiva (homozigose por origens distintas), e
  2 de ter defeitos condicionados por outros
  mecanismos.
• Total 3
• criança nascida de casal de primos em 1o. Grau
  corre este mesmo risco 3 6 (de homozigose
  por origem comum) Total 9
• Risco para primos duplos em 1º. Grau ou
  tio-sobrinha 18
• Se o casal já tiver filho afetado por doença AR
  
• risco de 25

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Consanguinidade e a Frequência de Doenças
Recessivas
Consanguinidade aumenta a probabilidae de que
um casal seja portador do mesmo gene de
doença. É mais frequentemente vista em
heredogramas que envolvem doenças recessivas
raras. Quanto mais rara a doença recessiva, mais
provável que os genitores do afetado sejam
consanguíneos.
Doença de Wilson (1/160) 50 dos casos resultam
de casamento cansanguíneo Xeroderma pigmentoso
20 devido casamento consanguíneo Cistinose
7,1 devido casamento consanguíneo PKU (1/50) 5
dos casos devido consanguinidade Fibrose cística
(comum) apenas 1,4 de casamentos consanguíneos
11
Consanguinidade e a Frequência de Doenças
Recessivas
Fibrose cística 1/25 (caucasianos) Homem
portador tem uma chance em 25 de encontrar outro
portador se se casar com alguém da população
geral . Caso case com uma prima triplica o risco
de casar com outro portador, considerando que a
prima tem chance de 1/8 de possuir o mesmo gene
Galactosemia 1/170 (rara) Homem portador tem
uma chance em 170 de encontrar outro portador se
se casar com alguém da população geral . Caso
case com uma prima (1/8) tem 21 vezes mais o
risco
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ISOLADOS GENÉTICOS E DOENÇAS RECESSIVAS

• Isolados genéticos populações separadas por
  barreiras geográficas, religiosas ou linguísticas
• Exemplo Doença de Tay-Sachs (gangliosidose) AR
• Frequente entre os judeus Ashkenazi na América do
  Norte (100 x mais frequente) 1 em 3600
  nascimentos em contraste a
• 1 em 360.000 nascimentos de judeus não-
  Ashkenazi
• Frequência do portador 130

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LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE

• Doença de Tay-Sachs armazenamento de
  gangliosídeo (GM2) ? deficiência de
  Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos)
• resíduo N-acetil-?-galactosamina terminal
• (gangliosídeo)
• Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos forma de
  esfingolípideos em que a estrutura básica é uma
  ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica
  (oligossacarídeos) presentes em todas as
  membranas de superfície celular (abundante no
  cérebro)

clivar
14
http//anatpat.unicamp.br/bineuarmazenamento.html
 
 
Em condições normais o GM2 (componente da
membrana de neurônios) quando desnecessário, é
quebrado no lisossomo pela ?-hexosaminidase. Para
isto são necessários 3 componentes uma
sub-unidade ?, uma sub-unidade ? e uma
sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs a
sub-unidade ? está inativa ou funciona mal, o que
leva a um acúmulo tóxico de GM2.
http//www.canoadetolda.org.br/biolmol/Genetica-Me
dicina/Base_molecular_das_doencas.htm
15
(No Transcript)
16

• Quadro Clínico
• grave degeneração física e mental progressiva
  (1os. Anos de vida) ? acúmulo de gangliosídeos
  (GM2) em tecido cerebral
• paralisia (perda das atividades motoras entre 8 a
  10 meses)
• perda visual e cegueira ( a partir deo primeiro
  ano de vida)
• mancha mácular vermelho-cereja no olho
• Deteriorização generalizada dificuldade para
  deglutir, piora das convulsões, estado vegetativo
• morte na primeira infância (2 a 4 anos)
• Mais de 70 mutações identificadas no gene HEXA

17
10 meses
18 meses
Paciente com cerca de 4 anos
18
CÁLCULO DE RISCO DE RECORRÊNCIA
Risco de recorrência é a chance de que uma
condição apareça em um parente de uma pessoa
afetada
Doença de causa conhecida
Doença de causa desconhecida
Axiomas de probabilidade e probabilidade
previstas Riscos diretos
Riscos empíricos
19
COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES DE HERANÇA

• Penetrância reduzida uma pessoa com um genótipo
  de risco não expressa o fenótipo esperado.
• Expressividade variável pessoas com o mesmo
  genótipo nem sempre expressam o mesmo fenótipo.
  Forma branda ou grave da doença.
• Idade avançada de início o fenótipo não se
  expressa ao nascimento mas se manifesta mais
  tarde durante a vida.
• Mutação nova
• Mosaicismo

20
Mosaicismo somático Neurofibromatose segmentar
tipo II
Mutação nova Acondroplasia
Mosaicismo Germinativo Osteogênese imperfeita
tipo II Hemofilias A e B DMD
21
PENETRÂNCIA (P) de indivíduos com o gene e
que manifesta a doença Penetrância completa
NF1 (P 100) Penetrância incompleta - síndrome
da mão fendida (P 70) Retinoblastoma (P
90)
22
PENETRÂNCIA INCOMPLETA

• Se III-4, filha de uma mulher heterozigota
  afetada, é a consulente, ou não herdou o alelo
  mutante ou ela herdou, mas não expressa o
  fenótipo devido a penetrância incompleta

23
PENETRÂNCIA INCOMPLETA

• Há duas possibilidades
• A III-4 não é portadora, com uma P a priori de
  ½, e com P conjunta também de ½ (se não é
  portadora não irá apresentar o fenótipo)
• B III-4 é uma portadora, com uma P a priori
  também de ½,
• -Probabilidade condicional de que ela é
  portadora, mas não apresenta o fenótipo 1
  penetrância 1 0,7 0,3
• - Probabilidade conjunta ½ x 0,3 0,15
• Portanto, a P a posteriori de que III-4 seja
  portadora sem expressar o fenótipo é 3/13 23

24
Penetrância relacionada à idade

• Doenças com início tardio ? o fenótipo pode
  manifestar até a vida adulta ? penetrância
  relacionada à idade
• Ex. Doença de Huntington ? sintomas a partir de
  30 anos ? alguns portadores do gene jamais
  desenvolverão os sintomas ? penetrância reduzida

25

• Doença de Huntington
• Repetições de trinucleotídeos CAG (exon 1 do gene
  huntingtina- 4p16.3) ?poliglutaminas
• 10-26 normal,
• 27-35 pré-mutação,
• 36-41 penetrância reduzida,
• gt 40 (média 46) afetados

26

• Doença de Huntington
• idade de manifestação inversamente proporcional
  ao nº repetições ? antecipação a cada geração
• Precoce herança paterna (maior número de
  repetições)
• Tardia herança materna
• Indivíduos na faixa de 40 a 50 repetições podem
  não manifestar a doença, em um período posterior
  da vida penetrância dependente da idade)
• 25 dos pacientes desenvolvem a doença após os 50
  anos
• 1/10 antes dos 20 anos

27
Doença de Huntington

• MP, homem de 42 anos apresentou um declínio em
  sua memória e concentração. No ano seguinte
  desenvolveu movimentos involuntários e distorções
  faciais. Foi diagnosticado como D. de Huntington
• Não havia história de familiares afetados e seus
  pais morreram em um acidente aos 40 anos
• Estudo molecular confirmou o diagnóstico
  mostrando 43 repetições de CAG em um dos alelos
• MP tinha uma filha saudável , mas o teste
  pré-sintomático revelou que tinha herdado o alelo
  mutante (43 repetições) e o alelo normal de 16
  repetições

28
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL intensidade da
expressão do fenótipo da doença fenótipos de
gravidade variável com genótipos iguais causas
efeitos ambientais, interação de outros genes
(modificadores), tipos diferentes de mutações
(alelos diferentes) NEUROFIBROMATOSE  TIPO
I               
29
Cálculo de Risco Genótipo Conhecido

• Herança autossômica recessiva risco ¼
• Quando não se conhece o genótipo de um dos
  conjugês frequência do gene na população.
• Ex. fibrose cística (1/22 caucasianos)
• Risco para que uma irmã de uma afetada seja
  portadora e casada com um não aparentado tenha um
  filho afetado
• (se portadora)
• P 1/22 x 1/4 1/88 1
• ou
• P 2/3 x 1/22 x 1/4 1/132
• 0.75

30
Herança Ligada ao X Hemofilia A Família A
II.1- portadora obrigatória (risco de
transmissão ½) Risco da consulente III.5 ser
portadora ½ Risco de III.5 ter um filho afetado
1/8 (12,5) ½ (risco de ser portadora) x ½
(risco de transmitir o gene) x ½ (chance de ser
menino) Família B II.2- mãe da consulente (pode
ou não ser portadora) Risco de III.5 ter um filho
afetado 1/16(6) ½ (risco de sua mãe se
portadora) x ½ (risco de herdar alelo mutante da
mãe) x ¼ (risco de transmitir o gene p/um filho
afetado) Como III.5 tem 4 irmãos não afetados
grande chance de sua mãe não ser portadora,
portanto, como calcular esse risco????
31
Cálculo de Risco Genótipos Alternativos

• Genótipos dos envolvidos não conhecidos
• Cálculo de Probabilidade Bayesiana probabilidade
  relativa de 2 ou mais possibilidades alternativas
• Probabilidade a priori probabilidade inicial
• Probabilidade condicional probabilidade de uma
  informação adicional
• Probabilidade conjunta produto das probabilidade
  a priori e condicional
• Probabilidade a posteriori probabilidade
  conjunta de cada alternativa dividida pela soma
  das duas probabilidades conjuntas

32
Cálculo Bayesiano de Probabilidade

• Calcular risco que a mãe de III.5 (II.2) é
  portadora ½ (ser ou não portadora)
• Probabilidade de que os 4 filhos não afetados de
  II.2 herdaram o alelo normal
• Probabilidade conjunta produto dos riscos a
  priori e condicional
• Probabilidade a posteriori
• Portanto, o risco da consulente III.5 ser
  portadora é a metade do risco de sua mãe
• ½ x 1/17 1/34 ou 3, e o risco de ter um filho
  afetado 1/34x1/4 lt1

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Cálculo Bayesiano de Probabilidade

• Considerando que III-5 é a consulente e quer
  saber o seu risco de ser portadora, precisa-se
  da probabilidade a posteriori da situação B
  1/34 3
• Qual a P de II-2 ser portadora? Soma-se as
  probabilidades a posteriori das duas situações
  nas quais ela é portadora (A e B) 1/34 1/34
  1/17 6
• Para cada filho adicional sem doença de II-2 na
  família B, a P de que III-5 seja portadora
  diminui
• Caso III-5 também tenha filhos não afetados, seu
  risco diminui
• Qual o risco do primeiro filho de III-5 ter
  hemofília? P 1/34 x ¼ lt1

34
EXERCÍCIOS

• 1) Uma mulher está grávida pela segunda vez.  Seu
  primeiro filho, já falecido, teve fibrose cística
  (FC). Esta mulher refere duas irmãs, mais jovens,
  solteiras e um irmão mais velho, casado, que
  possui uma filha, todos sem problemas de saúde.
  Os pais da mulher são clinicamente normais, sendo
  que sua mãe é irmã da mãe de seu marido. O marido
  tem dois irmãos, cada um com dois filhos, todos
  saudáveis. Não existem outras referências de
  casos de FC na família.
• a) Faça o heredograma da história familial
  descrita acima.
• b) Qual o risco da mulher ter outra criança com
  FC?
• c) Caso uma de suas irmãs queira ter um filho
  qual o risco de ele vir a apresentar esta doença?

35
2) No heredograma abaixo, uma mulher grávida
(III.3) consultou seu médico sobre a   
probabilidade de dar à luz outro filho afetado
com osteogênese imperfeita (doença em que os
ossos são muito frágeis e sofrem fraturas muito
facilmente). O médico afirmou-lhe que o padrão
que seguiam seus filhos vivos era que um filho
afetado era seguido de outro normal, e como seu
último filho era afetado, o próximo seria com
toda certeza normal. Consulte o heredograma e
responda
a) Qual o tipo de herança envolvida? b) Explique
por que você estaria ou não de acordo com o
médico. c)  Suponhamos que os indivíduos IV.1 e
IV.6 se casem, e recorram a você para se
informarem sobre a probabilidade de terem um
filho com osteogênese imperfeita. Qual seria a
sua resposta?
36
3) O heredograma abaixo apresenta uma família com
alguns indivíduos com disqueratose congênita
(distrofia das unhas, alterações na mucosa oral,
anemia, lacrimejamento constante, pigmentação
cutânea).
a) Qual o tipo de herança envolvida? b) Que
descendência se esperaria da mulher IV.2 se casar
com um homem afetado?
37
4) O heredograma abaixo representa uma família
com alguns indivíduos portadores de    Raquitismo
Hipofosfatêmico (raquitismo por falta de vitamina
D ou por ação deficiente da vitamina D). 
a)  Qual o tipo de herança envolvida? Justifique
sua resposta. b)  Qual a probabilidade de
nascimento de criança afetada se o indivíduo III6
se casasse com um homem normal, sabendo que sua
mãe era normal?
38

• Duas pessoas reprodutoras, indicadas por A e B na
  figura abaixo, compartilham um só bisavô.
• a-Qual seu coeficiente de parentesco?
• b-Suponha que um membro deste casal seja
  heterozigoto para fibrose cística. Qual a
  probabilidade de que este casal produza um filho
  afetado pela doença?

39

• A figura abaixo mostra a herança de hemofilia A
  em uma família.
• a-Qual o risco de que o homem na geração IV seja
  afetado pela hemofilia A?
• b- Qual o risco de que a mulher nesta geração
  seja heterozigota?
• c-Qual o risco de que ela seja afetada pelo
  distúrbio?

40

• 7. Veja o heredograma a seguir, que mostra o
  padrão familiar de um distúrbio genético raro,
  totalmente penetrante
• a. Qual a probabilidade de que a pessoa III-1
  compartilhe um alelo idêntico por descendência
  com a pessoa III-6?
• b. Qual o modo mais provável de herança desta
  característica?
• c. A mulher III-6 está grávida. Qual a chance de
  seu filho ser afetado?

41
HEREDOGRAMAS
1- O.M., brasileiro, preto, 45 anos, foi
encaminhado ao ambulatório de Genética Clínica,
com dores articulares que foram diagnosticadas
como decorrentes de traço siclêmico. O
levantamento de sua história genealógica mostrou
que O.M. é viúvo de P.S.M., da qual teve três
filhos (A.M., do sexo feminino, 15 anos O.M.F.,
sexo masculino, 13 anos e E.M., sexo feminino, 12
anos). Casou-se novamente com A.M., brasileira,
parda clara, viúva de seu irmão P.M. e com ela
teve outros três filhos (L.M.F., sexo masculino,
9 anos M.A.M., sexo feminino, 7 anos e B.M.,
sexo masculino, 5 anos). A.M. tivera dois filhos
com P.M. (P.M.F., sexo masculino, 14 anos e Y.M.,
sexo feminino 12 anos). A investigação de
hemoglobina siclêmica revelou que, nessa
genealogia, havia recorrência do traço siclêmico,
o qual foi manifestado por E.M., L.M.F., B.M. e
Y.M. Construa o heredograma representativo da
genealogia descrita.
42
HEREDOGRAMAS
2- Ao investigar a história genealógica de um
paciente do sexo masculino, com 6 meses de idade,
que manifestava a síndrome de Hurler,
constatou-se que ele era o terceiro filho de um
casal normal, cuja primeira filha faleceu aos 10
meses de idade, aparentemente de pneumonia. O
segundo filho desse casal era um menino com 3
anos de idade, clinicamente normal. A mãe do
paciente tinha uma única irmã, mais nova,
solteira normal. O pai do paciente tinha dois
irmãos mais velhos, normais, casados com mulheres
não-consaguíneas. Cada um desses irmãos tinha
duas filhas clinicamente normais. O sogro da mãe
do paciente também é tio paterno dela. A sogra da
mãe do paciente é a filha mais nova das três
geradas pela irmã do bisavô paterno do paciente.
Construa o heredograma que representa a
genealogia descrita.
43
HEREDOGRAMAS
3- Na história familial de um propósito com
distrofia muscular do tipo Duchenne, verificou-se
que ele é o terceiro filho de um casal que gerou
uma irmandade constituída por quatro indivíduos.
O primeiro filho do casal é do sexo masculino e o
segundo do sexo feminino, ambos normais. O quarto
filho do casal, do sexo masculino, também
apresenta distrofia muscular do tipo Duchenne. A
mãe do propósito é separada do marido tendo, após
a separação, vivido maritalmente com dois outros
homens. Com o primeiro deles teve um menino que
manifestou distrofia muscular tipo Duchenne e com
o segundo teve um casal de filhos normais, dos
quais o mais novo é do sexo masculino. Os avós
maternos do propósito são normais. O mesmo é
verdadeiro em relação ao seu tio e a sua tia
maternos, dos quais o primeiro é mais velho que
sua mãe e a segunda mais nova. Esses tios
maternos são casados com pessoas normais. Dentre
os filhos do tio materno do propósito, o mais
velho é do sexo masculino, o inverso ocorrendo
entre o casal de filhos de sua tia materna.
Construa o heredograma abreviado que representa a
genealogia.
44
HEREDOGRAMAS
4- A paciente M.F., branca, com 16 anos de idade,
foi encaminhada ao Ambulatório de Genética
Clínica por um serviço de ortopedia, porque
apresentava anomalias esqueléticas graves nos
membros inferiores. A investigação de sua
história genealógica mostrou que a paciente tinha
uma irmã (N.F.) com 14 anos, normal, bem como o
pai (J.F., brasileiro, branco, 38 anos) e a mãe
(L.A.F., brasileira, branca, 36 anos) normais.
Não houve possibilidade de investigar os parentes
do lado paterno da propósita M.F., pois eles
viviam no Rio Grande do Sul, mas, de acordo com
as informações prestadas por J.F., não havia caso
de deformidade esquelética entre seus parentes.
Entre os parentes do lado materno foi possível o
levantamento de uma história genealógica
razoável. Assim, verificou-se que L.A.F. tinha
duas irmãs solteiras, uma das quais (M.L.A) gêmea
dizigótica de L.A.F., apresentava anomalias
esqueléticas enquanto a outra era normal (I.A.,
23 anos), bem como dois irmãos casados. Um deles,
U.A., brasileiro, branco, 34 anos, casado com
J.A., brasileira, branca, 30 anos, tinha uma
filha (A.A) com 8 anos, normal. O outro Z.A., com
32 anos, brasileiro, branco, casado com E. A.,
brasileira, parda clara, 28 anos, tinha seis
filhos normais (P.A., sexo masculino, 10 anos
G.A., sexo masculino, 9 anos L.A., sexo
feminino, 7 anos, M.A., sexo feminino, 5 anos
C.A., sexo masculino, 4 anos F.A., sexo
masculino, 2 anos). O avô materno da propósita
M.F., já falecido na época do levantamento da
história genealógica (S.A.), teve anomalias
esqueléticas nos membros inferiores, segundo o
depoimento de M.I.A., viúva de S.A., boliviana,
56 anos, aparentemente mestiça de índio com
branco, que referiu a existência de um cunhado
(H.A., 55 anos) e uma cunhada (M.A.S., 53 anos),
irmãos normais e mais jovens de S.A. Construa o
heredograma da genealogia descrita.