Experi

1
Experiência e Desafios do Centro de
Equivalência Farmacêutica

• CONFAR - FCF - USP
• Profa. Dra. Terezinha de Jesus A. Pinto

2

• Com o intuito de promover a melhoria contínua e
  assegurar a qualidade dos medicamentos fabricados
  e/ou comercializados no país, os centros de
  equivalência são desafiados a utilizar toda a sua
  experiência na resolução das dificuldades que se
  apresentam na forma de desenvolvimento de novas
  técnicas/métodos de análise.

3
RE 900 de 29 de Maio de 2003

• Experiência
• métodos oficiais e bem estabelecidos
• parte da rotina laboratorial
• baixo custo

• Desafios
• desenvolvimento e validação de métodos
• pesquisa bibliográfica
• falta de especificação
• alto custo

X
4
Itens Relevantes

• Utilização de Substâncias de Referência Oficiais
• Validação da Metodologia pelo Centro de
  Equivalência (exceto métodos oficiais)
• Matriz Precisão / Especificidade
• Amostragem mínima para teste, reteste e
  contra-prova

5
Itens Relevantes

• Retenção dos lotes por no mínimo um ano após o
  prazo de validade
• Estruturação Técnica / Documental / Física
• Fluxo materiais
• Registros
• Calibração Qualificação
• ISO IEC 17025

6
Desafios Especificação

• Diferença não deve ser superior a 5
• Sem ultrapassar os limites farmacopéicos
• Incerteza Aprova Reprova ?
• Lembrando No caso de medicamentos a qualidade
  deve ser obrigatoriamente atingida.

X
7
Exemplos

• Doseamento de Amoxicilina
• Genérico 95,0 0,5 ou seja 94,5 a 95,5
• Referência 100,0 0,5 ou seja 99,5 a 100,5
• Com relação a especificação está de acordo,
  porém
• considerando a incerteza, a diferença é maior que
  5 Não Equivalência
• sem considerar a incerteza, a diferença está de
  acordo Equivalência

8
Exemplos

• Outro exemplo
• Especificação 90 a 100
• Genérico 90,3 0,5 ou seja 89,8 a 90,8
• Referência 94,3 0,5 ou seja 93,8 a 94,8
• A diferença está de acordo (menor que 5), porém
• considerando a incerteza, Não Equivalência
• sem considerar a incerteza, Equivalência

9
Mais desafios...

• Tamanho de partículas
• Gotas Volume
• Spray Concentração Dose
• Padronização de Técnicas / Métodos

• Natureza / Identificação (PA x Excipientes) /
  Cristal
• Limites
• Suspensões / Formas Plásticas Dérmicas /
  Oftálmicas

X

• Densidade / Tensão superficial / Viscosidade
• Delineamento / Dimensões - Gotejadores

X
10
RE 901 de 29 de Maio de 2003

• Classificação Biofarmacêutica
• I Alta Solubilidade / Alta Permeabilidade
• II Baixa Solubilidade / Alta Permeabilidade
• III Alta Solubilidade / Baixa Permeabilidade
• IV Baixa Solubilidade / Baixa Permeabilidade
• Quem define?
• Como caracterizar?

11
Classificação BiofarmacêuticaDesenvolvimento de
Método

• Laboratório A
• Meio Tampão
• Aparato Pá
• Rotação X rpm
• Coleta 30 min
• Método Validado

• Laboratório B
• Meio HCl 0,1 N
• Aparato Pá
• Rotação Y rpm
• Coleta 45 min
• Método Validado

• Laboratório C
• Meio Água
• Aparato Cesto
• Rotação Z rpm
• Coleta 60 min
• Método Validado

Há correlação in vivo/in vitro? Há correlação
entre os diferentes métodos?

• Respostas
• USP 27 Capítulo 1088 / Monografias
• Experiência Adquirida

Equivalência Farmacêutica Perfil de Dissolução
(Biodisponibilidade /
/ Bioequivalência)
12
Perfil de Dissolução

• Na prática
• Em que caso se aplica?
• Como determinar os tempos de coleta?
• Como padronizar os métodos?
• Como determinar as especificações?

• Tempo / Custo Qualidade / Legislação?

X
13
Dificuldades
X

• Cubas Equipamento (6) Requerido (12)
• Intervalos muito curtos entre duas coletas

(Recomendado)
Genérico Referência 24 Cubas (Simultaneidade)
Pelo menos 5 minutos para a primeira coleta Pelo
menos 5 minutos entre cada tempo de coleta
Apenas um tempo acima de 85
Sugestão isentar perfil, alta solubilidade (85
/ 15 min)
14
Sugestões

• RE 901 - Item 4.4
• Um ponto X Dois Pontos X Cinco Pontos Grupo de
  Estudo, facilitar entendimento
• RE 901 - Item 3
• Monografia Oficial / Fármaco Solúvel Testar em
  HCl 0,1 N? (Vide caracterização Alta
  Solubilidade)

15
Métodos Estatísticos

• Modelo Independente com Fator de Semelhança
• Modelo Independente Multivariado
• Modelo Dependentes Linear, Quadrático,
  Logístico, Probitos e Weibull

16
Definições

• Distância Estatística Multivariada (DEM)
• Sugestão Definir os termos na resolução, de modo
  a padronizar os cálculos.

CV, RSD, Limite de Variação Não existem no VIM
17
Proposta

• Experiência da ANVISA
• Experiência dos Centros de Equivalência
• Condução Interativa

Equipe Multidisciplinar Subsídio para Revisão da
RE 901
18
Muito obrigada!

• tjapinto_at_usp.br