Diapositiva 1

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UNIVERSITÁ DEGLI STUDI MAGNA GRÆCIA DI
CATANZARO SPECIALIZZAZIONE in FARMACIA
OSPEDALIERA Macrolidi Dott. ssa Cristina
Monopoli
Chiar.mo Prof. Stefano Alcaro
ANNO ACCADEMICO 2004/2005
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CLASSIFICAZIONEMacrolidi a 14
atomieritromicina claritromicina
oleandomicina roxitromicina
(Gale E.F. et al., 1981)
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Macrolidi a 15 atomiAzitromicina

• Macrolidi a 16 atomi
• Spiramicina
• Rokitamicina
• Josamicina
• Miocamicina
• Midecamicina
• Rosaramicina
• Tilosina
• Carbomicina A

• Migliore stabilità in ambiente acido
• Migliore penetrazione tissutale
• Più ampio spettro dazione

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Sali ed Esteri delleritromicinaSali al gruppo
dimetilaminico della desossamina
Eritromicina stearato (usata per via orale e
topica)
Eritromicina lattobionato (per via parenterale)
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Sali ed Esteri delleritromicinaEsteri al gruppo
2OH della desossamina

• eritromicina estolato
• (o propionato)

eritromicina
etilsuccinato
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Meccanismo dazione
(Odom O.W. et al.,1991)
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SAR Studi cristallografici Drug Targeting
Struttura cristallina della carbomicina A
legata alla subunità ribosomiale 50S di
Haloarcula marismortui
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SAR Studi cristallografici Drug Targeting
(Kirillov S. et al., 1997)
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SAR confronto dellinterazione di diversi
macrolidi con il ribosoma
Sito transferasico
(Hansen J.L. et al., 2002)
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SAR confronto dellinterazione di diversi
macrolidi con il ribosoma
Gli anelli lattonici dei M. a 14 atomi si legano
ai ribosomi in una conformazione piegata
dentro, a più alta energia, perpendicolare al
piano osservato per i M. a 15 e 16 atomi con
conformazione piegata fuori a bassa energia.
conformazione a sedia perp. al piano dellanello
lattonico.
Conformazione a barca nei M. a 14
atomi Conformazione a sedia nei M. a 15 atomi
(Hansen J.L. et al., 2002)
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Interazioni macrolide-ribosoma
Legame H (O2-N1)
Rami saccaridici interazioni idrofobe
Lato idrofobico zona idrofoba del tunnel di
uscita dei peptidi creando legami Van der
Waals Lato idrofilo verso la soluzione
(Hansen J.L. et al., 2002)
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Meccanismi di resistenza batterica

• Riduzione permeabilità batterica
• (sito intracellulare)
• Inattivazione enzimatica (idrolisi esterasica)
• Modificazione del bersaglio

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Resistenza batterica modificazioni del bersaglio

• Sostituzione di A2099 con G2099 (Haloarcula
  marismortui) resistenza alleritromicina, non
  alla carbomicina.
• Metilazione N6 di A2099 (E. Coli) interferenza
  sterica con il micaminosio.
• Mutazione di A2103 in G2103 resistenza M. 16
  atomi non M. 14-15 atomi per legame
  carbinolaminico.

(Lucier T.S. et al., 1995)
(Garza-Ramos G. et al., 2001)
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Legame carbinolaminico
(Cristallografia a raggi X) legame covalente che
si forma tra A2103 e M. a 16 atomi che hanno un
sostituente aldeidico sul C6 dellanello
lattonico. Modificazioni di questo gruppo
incrementano la MIC.
(Kirst H.A. et al., 1988)
(Hansen J.L. et al., 2002)
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Conclusioni

• I macrolidi costituiscono una famiglia di
  antibiotici molto utilizzati per diversi motivi
• ampio spettro dazione che si adatta bene a varie
  infezioni batteriche delle vie respiratorie
• buona diffusione ed elevata concentrazione
  intracellulare per il trattamento delle
  infezioni sostenute da germi intracellulari
• rispetto della flora batterica intestinale
• buona tollerabilità consigliati in alternativa
  alla penicillina, ai pazienti allergici, per la
  prevenzione dellendocardite batterica (Goodman
  Gilman, 1997)
• semplice posologia, soprattutto per i nuovi
  macrolidi con lunga emivita che permettono la
  monosomministrazione giornaliera.
• Importante problema è la crescente resistenza
  batterica che ne limita limpiego clinico.

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Ketolidi
Lanello macrolattonico a 14 atomi presenta in
pos. 3 un gruppo chetonico al posto del
cladinosio in pos. 5 la desossamina in pos. 6
un gruppo metossilico in 11-12 un ponte
carbaminico a cui è legata unestensione
alchil-arilica (Takashi Nomura et al., 2005).
Telitromicina

• ottima stabilità in ambiente acido-gastrico
• buona attività sui cocchi gram-positivi
  resistenti agli attuali macrolidi e su
  anaerobi gram-positivi e gram-negativi
• minore incidenza di effetti indesiderati.

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Grazie!