Int

1
Intérêt du dépistage du carcinome
hépatocellulaire au cours des hépatites virales B
et C
Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie
Inserm U-1016 Hôpital Cochin, Paris, France
2
Histoire naturelle des hépatites virales
foie normal
hép. chronique
cirrhose
carcinome Hépatocellulaire (90 sur cirrhose)
Décompensation Ascite Hémorragie digestive
décès
3
Histoire naturelle des hépatites virales
foie normal
hép. chronique
cirrhose
2 - 6 par an
carcinome hépatocellulaire
Décompensation Ascite Hémorragie digestive
décès
4
Histoire naturelle des hépatites virales
foie normal
VHB VHC VHD
hép. chronique
cirrhose
2 - 6 par an
carcinome hépatocellulaire
Décompensation Ascite Hémorragie digestive
décès
5
Epidémiologiedes carcinomes hépato-cellulaires
6
Prévalence mondiale des infections chroniques
par les virus des hépatites
VHB 360 millions VHC 170 millions 1/3
avec une fibrose significative
from Cohen J. Science 199928526
7
Prévalence française de linfection chronique
par le VHB
Rapport INVS 2005 Estimation du taux de
prévalence du portage de lAgHBs en France
(2003-2004)
8
Prévalence française de linfection chronique
par le VHC
Total 0,84 IC 95 0,65-1,10 Hommes
0,66 0,45-0,96 Femmes 1,02
0,67-1,56 ARN-VHC 65 56 connaissaient
leur statut En 1994, total 1,05 0,75 1,34
1,10 0,66-1,81
0,78 0,50-1,23
0,35 0,19-0,65
PACA 0.76 0.76-2.50
0,96 0,35-2,64
1,06 0,68-1,66
Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005
9
Facteurs de progression de la fibrose au cours
des hépatites chroniques

• Liés à lhôte
• Sexe - Génétique
• Liés à lenvironnement  co-morbidités 
• Alcool-Tabac-cannabis
• Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer
• Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH
• Autres causes dimmunodépression
• Liés aux virus
• Virémie Génotype? - Quasi-espèces?
• Liés à lhépatite chronique
• ALAT - Activité - Fibrose

10
Histoire naturelle des hépatites virales
foie normal
hép. chronique
cirrhose
carcinome hépatocellulaire
Décompensation Ascite Hémorragie digestive
(90 sur cirrhose)
décès
11
Hépato-carcinogénèse virale
VHB Alcool VHC
Hépatite chronique ?
Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire
Prédisposition Carcinogènes chimiques Facteurs G
énétique? Aflatoxin B1, nitrosamines Hormonaux
12
Hépato-carcinogénèse virale B
Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrang
ements chromosomiques
Hépatite Chronique Cirrhose
VHB
Action directe CHC 1. Mutagénèse par
insertion VHB
ADN cellulaire 2. Réarrangements chromosomiques
au site d'intégration 3. Transactivation PréS2/S
délétés Protéine X ADN du VHB
Protéine X ADN cellulaire
13
Dépistage des carcinomes hépato-cellulairesPourq
uoi?
14
Nouveaux cas de cancers en 2000
France ()
Monde ()
15
Augmentation des cas (VHC)
Deuffic et al. Hepatology 1999
16
Taux de survie à 5 ans

17
Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC
Traitement palliatif
Volumineux CHC
90
Traitement curatif
Petit CHC
10
18
Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC
Traitement palliatif
Volumineux CHC
90 gt 70
Traitement curatif
Petit CHC
10 gt 30
19
Influence du dépistage sur la survie
Etudes NON randomisées
1 essai randomisé

• Chine
• Dépistés n 9373
• Non dépistés n 9443
• Observance 58
• Survie 37

dépistés
non dépistés
Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol
2004130417-22
Yuen et al. Hepatology 200031330-5
20
Influence du dépistage sur la survie
Pas de surveillance
Surveillance échographique
Trait curatif 50,5 gt 67,8 Survie
38,7 gt 68,5 mois
Chan et al. Ann Surg 2008247666-73
21
Dépistage des carcinomes hépato-cellulairesCommen
t?
22
Population cible- Cirrhose- Infections
chroniques par le VHB et le VHC information sur
les facteurs de risque
Méthodologie du dépistage du carcinome
hépato-cellulaire

• Technique diagnostique simple et robuste

23
Méthodologie du dépistage du carcinome
hépato-cellulaire

• Alpha-foetoprotéine sérique
• Faibles sensibilité et spécificité
• Echographie
• Périodicité tous les 6 mois
• Sherman et al. Clin Gastroenterol
  199913623-35
• Kubota et al. Dig Dis Sci 200348581-6

24
Méthodologie du dépistage du carcinome
hépato-cellulaire
échographie lésion focale
cirrhose

• AFP
• TDM, IRM, écho de contraste

Diagnostic probabiliste
lt 1 cm
1-2 cm
gt 2 cm
Imag. typique (1) ou Hypervasc. art. AFP gt 200
ng/ml
Imagerie / 3 mois
Imag. typique (2)
-
-
Biopsie

Stable gt 18-24 mois

Augmentation de taille
CHC
Bruix et Sherman. Hepatology 2005421208-36
25
Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il  individualiser  le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

26
Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il  individualiser  le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

27
Evaluation des lésions hépatiques
Elastométrie
Tests sanguins
PBH
Fontaine H et al. GCB 2007
28
Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il  individualiser  le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace

29
Facteurs prédictifs de survenue du CHC

• VHB (VHD), VHC
• Alcool, tabac, aflatoxine B1
• Obésité, diabète, stéatose
• Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO
• Transaminases, AFP
• Hormones sexuelles
• Polymorphismes génétiques
• HFE et surcharge en fer
• Macronodules, dysplasie, etc.

30
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Influence de la cause de la cirrhose
40
HCV (Japan) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan and
Singapore) HBV (Europe)
HH Alcohol PBC

30
20
Cumulative incidence of HCC ()
10
0
0
0
1
3
4
5
1
3
4
5
2
2
Years
Years
Fattovich et al. Gastroenterology 2004127S35-S50
31
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Influence de la réplication virale B sur la
morbidité
All participants (N3,582)
Baseline HBV DNA Level (copies/mL)
.4
106 105lt106 104lt105 300lt104 lt300
36.2
.3
23.5
Cumulative Incidence Liver Cirrhosis
.2
.1
9.8
5.9
4.5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Year of Follow-up
REVEAL HBV Study
Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006 130678686
32
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Influence de la réplication virale B sur la
morbidité
AgHBs (n 3653)
13,5
14,9
Pas de cirrhose AgHBe négatif Transas N
1,3
0,7

• Chen et al. JAMA 200629565-73

33
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Polymorphismes génétiques (MnSOD)
Cirrhose Alcool (n 264)
Cirrhose VHC (n 165)
NS
P 0,009
P 0,008
NS

• Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol
  20075630-5

Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol
20053292-8
34
Score prédictif de survenue du CHC
HCC incidence
n HCC
High Risk 84 30
All patients 151 31
Low Risk 67 1

• Age gt 55 ans
• Sexe masculin
• Anti-VHC
• TP lt 70
• VO
• AFP gt 15 ng/ml

p (log-rank) 0.0001
HR
24
0
LR
Years
Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996231112-8
35
Score prédictif de survenue du CHC

• Diabète
• BMI

NKontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol
200641062-8
36
Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il  individualiser  le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

37
Cirrhose lésion focale

• CHC
• Nodule dysplasique
• Nodule régénération
• Cholangiocarcinome
• Lymphome (VHC)
• Métastase
• Angiome
• Stéatose pseudo-tumorale

38
Echographie

• Nodule hypoéchogène
• Nodule hyperéchogène (cirrhose)
• 1982 malades gt 44 LF 30 mm
• Angiome 22
• CHC 22 (50)
• Caturelli et al. Radiology 2001

39
Tomodensitométrie/IRM/Echographie PCUS
hypervasc. artérielle précoce
 wash out  portal

• Choi et al. Liver Transpl 200410 (suppl 1)S20-25

40
Deux examens morphologiques concordantsTomodensit
ométrie/IRM/Echographie PCUS
Forner et al. Hepatology 20084797-104
41
Biopsie hépatique écho-guidée

• Biopsie dirigée
• Avantages
• Preuve et bilan dextension vasculaire
• Inconvénients
• Faux négatifs 5 - 30
• Hémorragie
• Greffe tumoral 1 - 5

42
Biopsie hépatique écho-guidée
Immunohistochimie HSP70, GPC3, GS
N. dysplas. haut grade (n 50) CHC bien différencié (n 57) Sp VPP
3 marqueurs 0 11 100 100
2 marqueurs 0 28 100 100
1 marqueur 11 52 78 82,5
DiTommaso et al. J Hepatol 200950746-54
43
Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il  individualiser  le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace

44
Essai CHC 2000

• Essai randomisé multicentrique (n40)
• Objectif comparer deux périodicités de
  surveillance échographique (tous les 3 ou 6 mois)
• 3 mois vs 6 mois
• Critères - proportion de petits CHC
• - (survie)
• Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007

45
Essai CHC 2000

• Cirrhose
• n 1200

• Nodule
• (pas CHC)
• n 37

Pas de nodule n 1163
Inclusion
Nodule n 258
CHC n 4
Pas CHC n 33
CHC n 44
Pas CHC n 214
Suivi
CHC n 34
Pas CHC n 177
Cholangioc. n 2 Métastase n 1
46
Essai CHC 2000

Incidence du premier nodule
4 ans 33,2
2 ans 19,4
Inclusion 1200 patients Nodules 295 patients
47
Essai CHC 2000

Premier nodule selon le groupe de randomisation
US 3 mois US 6 mois
P 0,046
2 ans
23,6
15,3
Protocole CHC 2000(EASL, 2007)
48
Essai CHC 2000

CHC selon le groupe de randomisation
US 3 mois US 6 mois
P 0,53
2 ans
3.1
4.5
Protocole CHC 2000(EASL, 2007)
49
Essai CHC 2000

CHC 3 cm selon le groupe de randomisation
US 3 mois US 6 mois
P 0,72
2,9
2,0
2 ans
Protocole CHC 2000(EASL, 2007)
50
Essai CHC 2000
Premier nodule selon le groupe de randomisation
CHC selon le groupe de randomisation
Protocole CHC 2000(EASL 2007)
51
Transplantation hépatique pour CHC chez le
co-infecté VIH/VHB ou VHC (1)

• Étude rétrospective 2003-2008 89 patients avec
  CHC sur cirrhose virale
• patients CHC VIH sur cirrhose VHB ou VHC 21
  patients transplantés
• patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC 68
  patients transplantés

Description de la tumeursur le foie natif à
lexplant
VIH (n 15) VIH- (n 53) p
Nombre de nodules 3,4 4,8 3,1 3,5 NS
Diamètre maximal (mm) 28 12 28 14 NS
Invasion vasculaire 7 (46 ) 32 (40 ) NS
Nodules satellites 6 (40 ) 22 (41 ) NS
Différentiation cellulaire 8/14 17/35 NS
Hors critères de Milan 7 (46 ) 16 (20 ) NS
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
52
Transplantation hépatique pour CHC chez le
co-infecté VIH/VHB ou VHC (2)
Survie globale après transplantation
Récidive tumorale 4/15 VIH (26 ) versus 7/53
VIH- (13 ) p NS
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
53
Dépistage du carcinome hépatocellulaire et
infections par les virus des hépatites

• Indispensable pour améliorer lopérabilité et la
  survie
• Dépistage de la cirrhose et infections virales
  chroniques (BCD)
• Echographie au moins semestrielle pour dépister
  les nodules puis
• consultation spécialisée

54
Remerciements

• Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier
• Hélène Gilgenkrantz,INSERM U-567
• Vincent Mallet, Anaïs Vallet-Pichard, Hélène
  Fontaine, Philippe Sogni
• INSERM U-567, Liver Unit, Hôpital Cochin,
• Paris, France