Diapositiva 1

1
I TUMORI
2
I TUMORI
I TUMORI o NEOPLASIE rappresentano linsieme di
una popolazione di cellule somatiche
dellorganismo avente quasi sempre origine
monoclonale, con capacità replicativa illimitata
e indipendente.
POPOLAZIONE CELLULARE TRASFORMATA
CELLULA
MODIFICAZIONI GENETICHE
1. iniziazione (provoca la mutazione)
2. promozione (favorisce la replicazione cell.)
3. progressione
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
esempio
2 evento
1 evento
CARCINOMA
EPITELIO COLON
ADENOMA
mutaz. oncog. Src
Perdita funz. antionc. p53
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TERMINOLOGIA
TUMORE
significa tumefazione. Massa rilevata sul sito
anatomico di origine.
NEOPLASIA
formazione di cellule nuove, proliferazione.
CANCRO
cancer granchio, aspetto a forma di chele di
tumori che infiltrano i tessuti circostanti.
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Ciascuna cellula può essere interessata
DIVERSI TIPI DI TUMORE
DIVERSA LOCALIZZAZIONE
DIVERSO ASPETTO MORFOLOGICO
DIVERSO COMPORTAMENTO BIOLOGICO
MINIMO COMUNE DENOMINATORE
CAPACITA DI PROLIFERAZIONE AUTONOMA E ILLIMITATA
(numero cicli )
PERDITA MECCANISMI DI CONTROLLO MOLTIPLICAZIONE
ACCRESCIMENTO IRREVERSIBILE
DIVERSO DALL ADATTAMENTO di tipo
ritorno alla normalità quando lo stimolo cessa,
es. utero, muscolo scheletrico
IPERPLASTICO
DISTRETTUALITA
REVERSIBILITA
IPERTROFICO
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INVASIVITA LOCALE
ACCRESCIMENTO NEOPLASTICO NON LIMITATO
NO DISTRETTUALITA TUMORI MALIGNI
METASTASI
(DIFFUSIONE nellorganismo)
generalmente si associa alla perdita della
capacità proliferativa
DIFFERENZIAZIONE
CELLULE POCO DIFFERENZIATE
tumore a crescita rapida ? pericolo
maggiore
CELLULE PIU DIFFERENZIATE
tumore a crescita più lenta ? pericolo minore
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Sono malattie dovute ad ALTERAZIONI GENETICHE
50-70 dei tumori è dovuto a cause ambientali
Non rispondono a fattori che normalmente
controllano la PROLIFERAZIONE CELLULARE
Nt
N cellule in un dato momento
ACCRESCIMENTO ESPONENZIALE
N0
N cellule iniziali
e
costante dei logaritmi
Nt N0 . ekt
k
tempo di duplicazione cellule
t
tempo di accrescimento del tumore
TIPI DI TESSUTO, IN BASE ALLE CAPACITA
PROLIFERATIVE
LABILI
STABILI
PERENNI
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TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA A CARICO DI QUALUNQUE
CITOTIPO
CELL. LABILI
vita limitata, rinnovamento continuo, perdita per
invecchiamento, esfoliazione, proliferazione
elementi staminali che originano tali cellule,
es. epiteli.
vita più lunga, si moltiplicano solo
occasionalmente, quando una quota va incontro a
distruzione ? moltiplicazione per ripristinare la
quota normale, es. fegato.
CELL. STABILI
CELL. PERENNI
la perdita non è rimpiazzata da cellule dello
stesso tipo, es. cellule nervose, muscolari.
MAGGIOR FREQUENZA DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA
CELLULE EPITELIALI
PROLIFERAZIONE RAPIDA
elementi staminali
elementi labili
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I tumori sono processi multifasici, si parla di
PROGRESSIONE NEOPLASTICA
serie successiva di mutazioni che si accumulano
nella progenie di una o poche cellule
ecco perché lincidenza è legata alletà
Incidenza
I c x t n
I
incidenza
c
costante
t
tempo
n
dipende dalletà
età
10
20
30
40
9
Crescita neoplastica esponenziale (carcinoma in
situ)
Aumento delle dimensioni (tumori
solidi) Necessità di O2 No maggiore apporto di
nutrienti
Rallentamento della crescita perché non cè
vascolarizzazione
SELEZIONE DI NUOVE VARIANTI

• SI ATTIVANO NUOVI GENI ? es. fatt. angiogenici
  ? NEOVASCOLARIZZAZIONE
• CAPACITA DI SFUGGIRE AL SISTEMA IMMUNITARIO
  (ES. MHC)
• MINORE NECESSITA DI NUTRIENTI
• MINORE NECESSITA DI O2
• CAPACITA METASTATICA

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CRESCITA NEOPLASTICA ESPONENZIALE
carcinoma in situ
AUMENTO NECESSITA DI OSSIGENO
NO MAGGIOR APPORTO NUTRIENTI
RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA PER ASSENZA DI
VASCOLARIZZAZIONE
SELEZIONE DI NUOVE VARIANTI
ACCENSIONE NUOVI GENI
CAPACITA METASTATICA
CAPACITA DI SFUGGIRE AL SISTEMA IMMUNITARIO (es.
MHC)
MINORE NECESSITA NUTRIENTI
MINORE NECESSITA OSSIGENO
es. fattori angiogenetici
NEOVASCOLARIZZAZIONE
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TUMORE CLINICAMENTE RILEVABILE
109 cellule ? circa 1 gr
alterazione del metabolismo glucidico
aumenta la glicolisi anaerobia
TUMORE
velocità glic. anaer.
velocità di crescita
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LA POPOLAZIONE NEOPLASTICA SI MOLTIPLICA E MUTA
CONTINUAMENTE
PROGRESSIONE NEOPLASTICA
il tumore è una entità dinamica in continua
evoluzione
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CLASSIFICAZIONE TUMORI
2 criteri

• ISTOGENETICO (tessuto di origine)

• COMPORTAMENTO BIOLOGICO (maligni, benigni)

Ab MONOCLONALI ?
identificazione Ag. sup., marcatori (es. Ag.
fetali virali ad es. di virus trasformanti)
CAUSE TUMORI
STESSO AGENTE ONCOGENO
? induce a volte tumori di tipo diverso
STESSO TIPO DI TUMORE
? a volte causato da agenti molto diversi
- Alcuni tumori vengono identificati dal nome
derivato dallorgano e non dal tessuto, es.
epatoma, timoma,
- A volte da aspetti funzionali es. immunoblastoma
- Nome studioso che lha identificato es. sarcoma
di Ewing, morbo di Hodgkin, tumore di Wilms
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suffisso oma (sia tumori benigni, sia tumori
maligni)
epitelio ghiandolare ? carcinoma (maligno)
connettivo fibroso ? fibroma (benigno)
epitelio ghiandolare ? adenoma (benigno)
epitelio ? epitelioma (maligno)
connettivo ? sarcoma (maligno, aspetto carnoso,
sarcos carne)
tumori benigni epitelio di rivestimento ?
generalmente protuberanza
costituiti da parte stromale centrale che forma
uno scheletro connettivale in cui sono
contenuti vasi sanguigni, linfatici, nervi.
POLIPI
peduncolo vascolo-connettivale, si ramifica in
diverse direzioni (papilloma laringeo ? origine
virale (Papova virus). Verruca nellepitelio di
rivestimento cutaneo.
PAPILLOMA
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(Robbins, Piccin)
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SUDDIVISIONE TUMORI
BENIGNI
sviluppo di tipo non invasivo ma espansivo
stesso fenotipo del tessuto che lo origina es.
tumori degli epiteli ghiandolari (adenomi)
avviluppati da una capsula di tessuto connettivo
fibroso
comprimono ? espandendosi
non cè invasività ? contiguità con il tessuto
circostante non invade, non infiltra il tessuto
circostante
compressione meccanica ? comparsa manifestazioni
patologiche
tumore benigno ghiandole endocrine ? eccessiva
produzione di ormoni
tumori benigni asportati ? non recidivano
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alterazione della pelle di natura sconosciuta.
Forse dovuta ad alterazioni a carico dei fattori
di crescita. Lo strato basale si dilata e si
insinua nel derma.
PSORIASI
tumore benigno dovuto ad una infezione virale che
determina la proliferazione dello strato basale
dellepidermide senza cambiarne larchitettura,
ispessimento dello strato corneo.
VERRUCA
ADENOMA

• I TUMORI BENIGNI POSSONO DIVENTARE DANNOSI
• Compressione organi e strutture
• Produzione eccessiva di ormoni
• Possono diventare maligni

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MALIGNI
fenotipo diverso
poco differenziati ? detti ANAPLASTICI. Il grado
di differenziazione delle cellule è talmente
basso da non riuscire a riconoscere al
microscopio il tessuto dorigine
INFILTRAZIONE
es. tumore cute e mucosa
NON rispettano la barriera costituita dalla
membrana basale
INFILTRAZIONE PER FORZATURA CELLULE ENDOTELIALI
PERICOLO! cellule tumorali nel sangue e nella
linfa
CIRCOLO
EMBOLI NEOPLASTICI
TROMBI NEOPLASTICI
METASTASI DIFFUSE
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TUMORE MALIGNO
TUMORE BENIGNO
alta
bassa
DIFFERENZIAZIONE
sì
INVASIVITA
presente
assente o scarsa
ORGANIZZAZIONE
PRODUZIONE ENZIMI IDROLITICI
assente
sì
20
(Robbins, Piccin)
21
danno CACHESSIA
progressivo e rapido DECADIMENTO DELLORGANISMO
(solitamente fase terminale)
enorme CALO di PESO
squilibrio IDROMINERALE e IPOALBUMINEMIA
CACHECTINA TNF? ? CACHESSIA NEOPLASTICA
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Confronto tra un tumore benigno del miometrio
(leiomioma) ed un tumore maligno della stessa
origine (leiomiosarcoma)
(Robbins, Piccin)
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ASPETTI MORFOLOGICI DELLA CELLULA NEOPLASTICA
Il tumore differisce dal tessuto di origine per
morfologia generale
caratteristiche delle singole cellule
organizzazione cellulare e come le cellule sono
tenute insieme dallo stroma connettivale
irrorazione sanguigna
delimitazione rispetto ai tessuti circostanti
ANAPLASIA MORFOLOGICA
insieme di queste differenze ed alterazioni
ANAPLASIA MORFOLOGICA In genere il grado di
anaplasia correla positivamente con il grado di
malignità del tumore
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Si organizzano e si accrescono in maniera diversa
dal tessuto normale
TUMORI EPITELI
EPITELIO DI RIVESTIMENTO NORMALE
crescita disordinata, gruppi di cellule di stato
differenziativo diverso per
organizzazione ordinata a strati di cellule
sovrapposti, via via più diff. dal basso verso
lalto (interno-esterno, strato basale ? strato
corneo ? POLARITA)
- alterazioni giunzionali cellula-cellula
- alterazioni e/o deficienza sist.
vascolo-connettivale
coltura cellule in vitro
organizzazione in SFEROIDI (2-3 mm)
(simili ai noduli che si trovano in vivo)
formazione a CILINDRO o CORDONE (necrosi
periferica)
in vivo
formazione a NODULO (necrosi centrale)
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DIFFERENZIAZIONE NELLA CELLULA TUMORALE
Processo normale, la cellula si specializza per
compiere una certa funzione, cè restrizione
dellespressione genica. Sotto il controllo dei
geni omeotici di vario livello
DIFFERENZIAZIONE CELLULARE
Blocco della proliferazione (cellula in G0),
quiescente, può differenziare
Programma di differenziazione alterato
CELLULE TUMORALI
Proliferazione/differenziazione spesso coesistono
Inappropriata o patologica funzione geni omeotici
(? da oncogeni attivati o da mutazioni geni
omeotici)
Assenza recettori per fattori solub. che
inibiscono la proliferazione
Iperproduzione fattori di crescita
METAPLASIA
Alterata differenziazione di un tipo cellulare,
che assume le caratteristiche di un altro, di
solito meno differenziato
Perdita inibizione da contatto le cellule
crescono le une sopra le altre, in maniera
disordinata
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Caratteristiche della Cellula Tumorale
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NUCLEOPLASMA
Presenta sovente inclusioni
Nelle cellule tumorali tende a diminuire
CITOPLASMA
Alterazioni o cambio di funzionalità di
microvilli, complessi giunzionali, ciglia
MEMBRANA PLASMATICA
CITOSCHELETRO
Disorganizzazione microtubuli e filamenti di
actina
RECETTORI, CANALI
Perdita di recettori, canali ionici, molecole di
adesione, enzimi di membrana
RETICOLO ENDOPLASMATICO
Aumento polisomi e ribosomi liberi
Numero e volume diminuito, forma irregolare,
vaculizzati, inclusioni, creste diminuite ed
irregolari
MITOCONDRI
Diminuzione numero perossisomi, diminuzione
superossido dismutasi ? aumento rischio
cancerogeno
PEROSSISOMI
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I proto-oncogeni
1. Protein-chinasi tirosino-specifiche (es. src.)
Hanno un dominio che lega lATP e trasferisce il
fosfato alla tirosina. Essendo chinasi,
fosforilano le proteine. Src fosforila proteine
che fanno parte del sistema di ancoraggio della
cellula alla matrice cellulare. Citoscheletro
profondamente alterato.
src
2. Proteine tirosinochinasi recettori (es. erb B)
Erb B è un recettore mutato, permanentemente
attivo (trasduce un segnale intracellulare senza
che sia presente il ligando).
3. Fattori di crescita (es. sis)
Sis è una proteina simile al fattore di crescita
derivante dalle piastrine (PDGF).
4. GTP-binding proteins (es. ras)
Funzionano come interruttori molecolari di
numerosi processi intracellulari. Ras è attivo in
maniera permanente in molti tumori. Hanno un
dominio che lega il GTP. La proteina è attiva Se
presente GTP, mentre è inattiva se il GTP è
idrolizzato a GDP.
5. Fattori trascrizionali (myc)
Sono proteine che si legano al DNA (hanno
localizzazione nucleare). Nel linfoma di Burkitt
ad esempio, una TRASLOCAZIONE 8-14 sposta myc
dal cr. 8 al cr. 14 oppure al cr. 22.
Trascrizione dei geni delle Ig che NON
dovrebbero essere trascritti in quelle cellule.
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LINVASIVITA DELLA CELLULA NEOPLASTICA
INVASIVITA
colonizzazione di altri tessuti, diffusione
nellorganismo per

• modificazione adesività cellulare (aumento
  carica negativa ? distacco cellule)

• prod. di mediat. (citochine, recett., enzimi)
  che modificano la membrana basale, componente
  extracellulare (matrice)

• locomozione cellule neoplastiche (AMF
  autocrine motility factor)

• perdita inibizione da contatto

• fattori che inducono la formazione di vasi
  (fattori angiogenici) nel tumore

ADESIVITA
diminuzione adesività omotipica, aumento
adesività eterotipica
modificazione della distribuzione delle cariche
elettriche della superficie ? negativizzazione
(maggior ricchezza in cariche negative)
diversa distribuzione molecolare di adesione
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produzione sostanze attive su

• MEMBRANA BASALE

• MATRICE EXTRACELLULARE

• CELLULE ADIACENTI

comparsa di attività proteolitica per secrezione
di ATTIVATORE DEL PLASMINOGENO (PA) ?
serinproteasi
PLASMINOGENO
(polipeptide di 92.000 Da) prodotto dal fegato, è
tagliato attivato in PLASMINA nel sangue ed in
altre sedi
proteasi che trasforma il FIBRINOGENO in FIBRINA
idrolisi di numerose proteine e glicoproteine
della matrice extracellulare (es. fibronectina)
Coaguli di fibrina che avviluppano le cellule
neoplastiche presenti nel sangue circolante
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Produzione METALLOPROTEASI (Ca2 e
Zn2-dipendenti) ?
sono collagenasi attive su collagene di tipo I,
II, III
Produzione altre COLLAGENASI ?
degradano collagene di tipo IV, V

miosina, actina, fibronectina, laminina,
collagene tipo IV, proteoglicani
Secrezione CATEPSINA B ?
idrolizza e depolimerizza l'acido ialuronico,
presente soprattutto nel tessuto connettivo
Secrezione JALURONIDASI ?

sintesi cellule neoplastiche a causa della
glicolisi anaerobia
Produzione LATTATO ?
liquido extracellulare ipertonico, facilita
modificazioni dellambiente extracellulare da
parte degli enzimi secreti da parte delle cellule
neoplastiche
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LOCOMOZIONE DELLA CELLULA NEOPLASTICA
Il movimento cellulare è un processo attivo che
dipende da contrazioni della membrana,
modificazioni dinamiche strutture contrattili.
cellule che si muovono ?
emissione lamella motoria, priva di organuli ma
ricca di microfilamenti
produce movimento disordinato nelle cellule
tumorali ma non in quelle normali. Proteina 50
kDa AMF Autocrine Motility Factor nelle urine
di pazienti con carcinoma vescicale.
Isolamento FATTORE CHEMIOCINETICO da parte di
cellule tumorali
attività autocrina e paracrina
oncogeni ? fattori di crescita
CELLULE NEOPLASTICHE
? recettori per fattori di crescita
siero indipendenza in coltura
33
Biologia della crescita tumorale
(Robbins, Piccin)
34
NEOVASCOLARIZZAZIONE DEL TUMORE FATTORI
ANGIOGENICI TUMORALI
ANGIOGENESI o NEOVASCOLARIZZAZIONE ?
formazione di nuovi capillari
SVILUPPO DEL TUMORE
FASE AVASCOLARE nutrizione e fornitura di
ossigeno solo per diffusione
(agglomerato di cellule 1 mm)
MLTIPLICAZIONE INCONTROLLATA morte alcune
cellule neoplastiche
TUMORE INVASIVO aumento numero cellule
SUPERAMENTO MEMBRANA BASALE
DISGREGAZIONE LITICA COSTITUENTI DEL DERMA
INFILTRAZIONE PARETE CAPILLARI E VASI LINFATICI
eventuale METASTATIZZAZIONE
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FATTORI ANGIOGENICI

• Fattore di crescita acido dei fibroblasti (aFGF)

• Fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF)

• Fattore di crescita trasformante alfa (?TGF)

• Fattore di crescita trasformante beta (?TGF)

• Eparina

• Angiogenina

• IL-1?

• TNF?

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EPITELIO NORMALE
mutazione APC in 5q
EPITELIO IPERPROLIFERATIVO
mutazione in K-ras
ADENOMA INIZIALE
ADENOMA INTERMEDIO
scomparsa DDC
scomparsa p53
ADENOMA AVANZATO
altre alterazioni genetiche
CARCINOMA
CARCINOMA METASTATICO
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LE METASTASI
METASTASI
autotrapianto spontaneo di cellule neoplastiche
che si distaccano dal tumore raggiungendo con
varie modalità uno o più siti diversi ? nuove
formazioni
METASTATIZZAZIONE (malignità del tumore)
correlazione tra capacità metastatica e mortalità
dei pazienti
Controllo delle metastasi ? difficile e drammatico
Diagnosi tumore maligno ? ci sono già metastasi
e micrometastasi clinicamente silenti
Nella popolazione neoplastica tutte le cellule
sono tumorigene ma solo alcune sono metastatiche
ONCOGENI CHE CONFERISCONO METASTATICITA
H-ras
(Harvey-ras)
transfettato in cellule tumorigene
competenza metastatica
dal virus di Harvey
maggiore è lespressione di H-ras nelle cellule ?
più elevata è la capacità metastatica
mos, raf, src, fes, fms
ONCOGENI ALTERATI IN MOLTI TUMORI c-myc, c-ras,
c-myb
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MODALITA DI DIFFUSIONE METASTATICA
a) per CONTIGUITA
b) per VIA CELOMATICA (cavità sierose)
Percorsi diversi
c) per VIA LINFATICA
d) per VIA EMATICA
e) per VIA CANALICOLARE (ghiandole)
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a) per CONTIGUITA
Invasione di organo anatomicamente limitrofo a
quello del tumore primitivo. A volte per
innesto o jatrogenica se il trasporto avviene
accidentalmente nel corso di un intervento
operatorio ? comparsa del tumore nella zona della
cicatrice o in zone attigue.
b) per VIA CELOMATICA (cavità sierose)
Nelle cavità sierose dellorganismo,
interessamento pleura, peritoneo e indirettamente
pericardio.
c) per VIA LINFATICA
E la via più frequentemente seguita per la
diffusione metastatica dei tumori epiteliali.
Cellule che aderiscono alla superficie del vaso,
che proliferano e penetrano nel vasi linfatici ?
occlusioni, diffusione ai linfonodi,
micrometastasi nei vasellini dei linfonodi.
d) per VIA EMATICA
Nel sangue circolante, enzimi proteolitici,
collagenolitici elab. dalle cellule tumorali ?
superamento parete capillare. Formazione di
trombi (aggregati di fibrina e piastrine) ?
protezione cellule tumorali dallattacco del S. I.
e) per VIA CANALICOLARE (ghiandole)
Dotto escretore di una ghiandola esocrina nella
quale ha sede il tumore primario. Le cellule
raggiungono organo in cui il dotto sbocca.
Adenocarcinoma pelvi renali ? uretere ? metastasi
nella vescica.
40
La cascata metastatica
(Robbins, Piccin)
41
Fegato disseminato da un cancro metastatico
(Robbins, Piccin)
42
EREDITARIETA e TUMORI
Non si eredita il carattere neoplasia
MA
vengono trasmesse una o più alterazioni del
genoma (mutazioni, delezioni, ) ? alterazioni
che possono dare luogo al fenotipo neoplastico
Laspetto ereditario è addizionale e preesistente
al fine dello sviluppo della neoplasia
In alcuni casi si ha rischio ereditario specifico
? predisposizione alla insorgenza di un tumore
(retinoblastoma, tumore di Wilms, sindromi
pluriendocr. neopl.)
In alcuni casi è un rischio generico ?
alterazione non riguarda geni specifici coinvolti
nella trasformazione neoplastica ma coinvolti
indirettamente in essa
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COMPLEMENTO

IgM
effetto CITOTOSSICO sia in vitro che in vivo
sulle cellule neoplastiche
IgM
IgG
legame con recettori esposti da cellule diverse
monociti
si legano ad antigeni tumorali
esposizione frammenti Fc
granulociti
killing cellule neoplastiche
macrofagi
linfociti
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Il danno al materiale genetico avviene per errori
nella duplicazione
informazione alterata
PATOLOGIA
TUMORE
IONIZZANTI ECCITANTI
ENERGIA RADIANTE
radiosensibilità per la prod. di radicali
contenuto dacqua
O2-
E h?
?
?
Eccitaz. TIMIDINA
Sostanze aromatiche
X
dimero di TIMINA
si intercalano nel DNA
UV
?