M

1
Méthodologies spécifiques à lenfant

• Dr Corinne Alberti
• Unité dÉpidémiologie Clinique
• hôpital Robert Debré

2
Justifications de la recherche thérapeutique en
pédiatrie

• Spécificités propres de l organisme humain en
  développement
• Devenir des médicaments dans l organisme
• Influence de la maturation sur les effets des
  médicaments
• Indications propres à l enfant
• Effets secondaires particuliers

3
Problématique

• En pédiatrie, beaucoup de médicaments nont pas
  été évalués (pharmacocinétique, efficacité,
  effets indésirables)
• Considérations financières marché de l enfant
  trop limité, investissement pas suffisamment
  rentable
• Problèmes deffectifs Difficultés propres de
  l évaluation des médicaments en pédiatrie
• Refus des parents, en particulier les témoins non
  malades
• Faible incidence de nombreuses maladies
• Faible nombre d équipes universitaires
• Participation de praticiens hospitaliers charge
  de travail supplémentaire

4
Contexte des essais cliniques

• Un plan expérimental approprié comprend
• Une échantillon de taille  suffisante  et une
  puissance statistique satisfaisante
• Le contrôle des biais (randomisation, aveugle,
  groupe contrôle)
• Le nombre de participants
• Doit être suffisant pour fournir une réponse
  suffisamment précise à la question posée
• Être minimal pour répondre à la question

5
Le risque ou lhabitude

• Thus, investigators who wish to test new
  treatment for rare diseases, tend to conduct
  either single arm studies or comparative studies
  using historical controls.

6
Définition des essais cliniques de petits
effectifs

• Ce sont des essais menés et analysés avec un
  nombre de patients inférieur à celui que
  lapplication des règles méthodologiques les plus
  communes ferait considérer comme nécessaires pour
  répondre à lobjectif de létude
• Ne sapplique pas aux phases I et II où les
  petits effectifs sont la règle (méthodologiquement
  adapté à lobjectif de létude)
• Cela concerne les essais visant à établir la
  preuve de lexistence dun effet donné que ce
  soit en terme defficacité ou de tolérance

7
Situations où les effectifs peuvent être réduits

• Maladies rares
• Certaines populations (ex astronautes)
• Patients au stade terminal dune maladie
  (cancérologie)
• Patients en incapacité (psychiatrie, pédiatrie)
• Des traitements adaptés individuellement
• Des environnements isolés
• Des situation urgentes
• Des ressources limitées
• Lexpérimentation animale

8
Maladie rare (1)

• Seuil admis en Europe 1 personne atteint/2000
• Pour la France, moins de 30 000 personnes pour
  une maladie donnée
• Le statut de maladie rare peut être instable,
  rare dans 1 région, fréquente dans une autre
• La lèpre est rare en France, fréquente en Afrique
  Centrale
• La thalassémie est rare dans le nord de lEurope,
  fréquente sur le pourtour méditerranéen
• Certaines maladies fréquentes ont des variantes
  rares

9
Maladie rare (2)

• Origine des maladies rares
• 80 de maladies génétiques, 6 à 7 000 maladies
  génétiques et 5 nouvelles sont décrites par
  semaine dans littérature médicale.
• Quelques maladies infectieuses, auto-immunes et
  de cause inconnue.
• Caractéristiques
• Maladies graves, chroniques, évolutives, où le
  pronostic est en jeu.

10
Médicament orphelin

• Médicaments destinés au traitement des maladies
  qui sont si rares que les promoteurs sont peu
  disposés à les développer dans les conditions
  habituelles de commercialisation et qui répondent
  à des besoins de santé publique
• Il peut sagir dindications orphelines

11
Quelques concepts de base

• Généralement ces essais sont conduits du fait de
  contraintes extérieures et non par choix
• Les exigences générales doivent être les mêmes
  que pour les essais plus larges
• Plan expérimental soigné un critère de jugement
  défini, des mesures de bases pour mesurer le
  changement et un suivi
• Analyse appropriée
• Afin de donner une mesure raisonnable de leffet
  de lintervention
• Voire le plan expérimental doit être encore plus
  soigné

12
Conditions de succès des essais à petits effectifs

• Maladie ou condition ayant une histoire naturelle
  bien définie avec peu de variabilité
• Les effets pharmacodynamiques directement liés à
  la physiopathologie
• Bons modèles non-humains disponibles
• Lintervention a un effet large sur lefficacité,
  produit une relation prévisible de type
  dose-effet et a déjà été appliquée dans une
  condition liée à la condition testée

13
Conditions déchecs des essais à petits effectifs

• Les maladies complexes avec un critère de
  jugement très variable (ex maladie
  athéromateuse)
• Traitements ayant peu deffets in vitro
• Situation où le risque de décès est élevé
• Chirurgie où beaucoup trop de facteurs de
  confusion

14
Difficultés des essais de petits effectifs

• Le risque de ne pouvoir conclure alors que la
  différence entre les modalités de traitement
  comparées existent du fait de la grande
  variabilité des fluctuations aléatoires.
• La nécessaire prudence dans lextrapolation des
  résultats observés à lensemble de la population
  susceptible de recevoir le traitement si les
  conditions ultérieures dutilisation sécartent
  trop de la situation expérimentale.
• La quasi-impossibilité de prise en compte de
  covariables dans lanalyse de la réponse au
  traitement.

15
Difficultés des essais de petits effectifs

• Labsence parfois de mécanisme biologique
  explicite permettant de sappuyer sur un critère
  objectif ou marqueur biologique permettant
  détayer les résultats
• Le contexte très particulier du fait de labsence
  dautre alternative, la relation privilégiée
  patient ou associations de patients médecin,
  absence de toutes données antérieures sur la
  variabilité des critères envisagés et les risques
  encourus sources de biais

16
Méthodes classiques dévaluation
17
Lessai contrôlé, randomisé, en double insu

• Lessai randomisé mené sur 2 groupes parallèles
  est actuellement (et depuis plus de 30 ans) le
  modèle de référence. Privilégier le recrutement
  multicentrique national voire international.

18

• La réduction du nombre de sujets passe par une
  réduction de la variabilité de la réponse
• Celle-ci peut être obtenue par les méthodologies
  suivantes

19
Essai croisé ( cross-over )

• Le plan dexpérience croisé a pour avantage de
  réduire la variance de la mesure de leffet
  traitement par rapport au plan en groupes
  parallèles.
• Effectif moindre du fait de la moindre
  variabilité intra-sujet par rapport à la
  variabilité inter-sujets

20
(No Transcript)
21
Essai croisé ( cross-over )

• Concrètement lessai croisé nest utilisable que
  dans des situations particulières  maladie
  chronique évolution stable, critère de jugement
  intermédiaire, traitements dont les effets
  disparaissent rapidement à son arrêt, efficacité
  dapparition rapide
• Ex lhypertension artérielle, lépilepsie, les
  maladies psychiatriques

22
Plan factoriel

• Pour évaluer simultanément les effets propres de
  2 traitements et leurs effets antagonistes ou
  synergiques
• Ex, plan factoriel 2x2 concernant 2 produits A et
  B comprend 4 bras A B, A placebo de B,
  placebo de A B, placebo de A placebo de B
• Le bénéfice en terme de puissance dépend du degré
  dinteraction entre les 2 traitements

23
Le plan additionnel ou  add-on design 

• Les patients bénéficient tous du traitement de
  référence. Sous ce celui-ci ou au décours,
  randomisation entre traitement additionnel étudié
  versus placebo
• Suppose que traitement de référence et traitement
  testé ont des mécanismes daction différents

24
Le plan de retrait aléatoire ou  randomized
withdrawal design 

• Tous les patients reçoivent initialement le
  traitement testé mais seuls les répondeurs
  poursuivent lessai ils sont tirés au sort
  poursuite ou placebo et sont suivis jusquà
  lapparition de la rechute où ils sont remis sous
  traitement efficace
• Réduction de la période sous placebo et
  exposition au placebo que les répondeurs
  optimisation de la possibilité dobserver leffet
  du traitement chez les répondeurs

25
Le plan déchappement précoce ou  early escape 

• Les patients sont sortis de létude sils sont en
  échec qui est défini a priori.
• Lévaluation porte sur le taux déchec et
  minimise la durée dexposition à un traitement
  inefficace.

26
Nouvelles méthodes
27
Essais séquentiels

• Conduite et analyse séquentielle des données
• Permet un arrêt précoce de lessai, avant le
  nombre de sujets pré-déterminé
• Le nombre et la fréquence des analyses sont
  planifié a priori pour garantir les risques
  derreur de type I et II
• Mise en place de règles darrêt

28
Règles darrêt question déthique (1)

• Dilemme éthique
• besoins collectifs obtenir de l'essai le plus
  d'informations possibles de lessai
• besoins individuels prescrire à chaque malade
  inclus le traitement le plus efficace
• Concept d'équilibre ou d'incertitude clinique
• traduit l'absence de préférence des
  investigateurs lors de la planification de
  l'essai.

29
Règles darrêt question déthique (2)

• Une fois les inclusions débutées
• Informations accumulées
• Tendance en faveur ou en défaveur du traitement
  expérimenté
• Néanmoins, malgré ces nouvelles observations,
  aucune modification dans le schéma de lessai

30
Pourquoi arrêter un essai clinique?

• Le nouveau traitement a été jugé efficace par des
  experts
• Le nouveau traitement a été jugé non efficace par
  des experts
• Effets secondaires importants ou toxicité trop
  élevée
• Rythme dinclusion trop faible
• La réponse à la question posée dans lessai
  devient connue par une autre source
• La question posée devient moins importante
• Pas assez de ressources financières pour
  poursuivre lessai

31
Règles darrêt 1ère approche (3)

• Fréquentiste basée sur lapproche des tests
  dhypothèses statistiques de Neyman et Pearson
• deux hypothèses
•  hypothèse nulle  privilégiée et conservatrice
  en terme thérapeutique
•  hypothèse alternative  bénéfice de nouveau
  traitement.
• Risques de type I (sur lensemble des analyses
  intermédiaires) et II à fixer à lavance

32
Règles darrêt 2ème approche (4)

• Bayesiens estimation
• Choix de la distribution a priori
• Règles darrêt basée sur la distribution a
  posteriori ou sur la distribution prédictive du
  paramètre dintérêt

33
Approche fréquentiste vs bayesienne

• Fréquentiste
• Suppose que le paramètre dintérêt est inconnu
  mais fixe
• Estimation de ce paramètre avec un intervalle de
  confiance

• Bayesienne
• Suppose que le paramètre dintérêt est inconnu
  et quil est aléatoire
• Distribution a posteriori basée sur les données
  accumulées et la densité a priori

34
Approche fréquentiste vs bayesienne
Fréquentiste Bayesienne
Nombre de sujets Basé sur lerreur de type I et II et leffet du traitement attendu Données accumulées
Règles darrêt Basées sur la statistique de test de Newman et Pearson Basées sur la distribution a posteriori du paramètre ainsi que la distribution prédictive de celui-ci
Analyses intermédiaires Le nombre danalyses intermédiaires est déterminé au début de lessai afin de contrôler lerreur de type I total Pas de nombre limite danalyses intermédiaires, linférence bayesienne nest nullement atteinte par la répétition
35
Les méthodes
Phase II (B) ou III
Phase II (A)
Phase I ou II
Phase II (B) ou III
Phase II (A)
Phase I ou II
Comparatifs
Non comparatif
Recherche de
Comparatifs
Non comparatif
Recherche de
dose
dose

Deux
é
tapes (
Gehan
61)


designed
Fr
é
quentiste

Deux
é
tapes (
Gehan
61)


designed
Fr
é
quentiste
Test triangulaire (Whitehead 92)
based

based


Multi
-
é
tape (Fleming 82)

Multi
-
é
tape (Fleming 82)
Fonctions de consommation

Optimal 2
é
tapes (Simon

Optimal 2
é
tapes (Simon
89)

Arbre binaire
89)

Arbre binaire
Essais Flexibles/Adaptatifs
(
O

Quiglet
et
(
O

Quiglet
et

Test triangulaire discret

Test triangulaire discret
Reiner
98)
Reiner
98)
(
Bellisant
et al. 90)
(
Bellisant
et al. 90)
N-of-1 trial

Crit
è
re binaire

Crit
è
re binaire (Berry 89

Distribution a
Bayesien

Crit
è
re binaire

Crit
è
re binaire (Berry 89

Distribution a
Bayesien
(Berry 89 et
et Zohar et
Chevret
03)
posteriori
(Berry 89 et
et Zohar et
Chevret
03)
posteriori
Whitehead 92)
Whitehead 92)

Distribution

Distribution

Crit
è
re censur
é
pr
é
dictive

Crit
è
re censur
é
pr
é
dictive
(
Spiegelhalter
et al.
(Zohar et
(
Spiegelhalter
et al.
(Zohar et
94)
Chevret
01)
94)
Chevret
01)
36
Essais comparatifs Test triangulaire(1)

• Test triangulaire Whitehead 1983
• Objectif
• permettre un arrêt précoce lorsque lun des deux
  bras de randomisation (Expérimental et contrôle)
  est supérieur à lautre
• Hypothèses
• H0 pepc
• H1 pegtpc

37
Essais comparatifs Test triangulaire(2)
Cas discret
Bras Expérimental Bras Contrôle Total
Nombre dinclus ne nc n
Nombre de succès se sc s
38
Essais comparatifs Test triangulaire(3)
39
Exemple (1)

• Évaluation de lapport de lHSHC dans la
  prévention des DBP chez le prématuré enter 24 et
  28 semaines daménorrhée
• Hypothèses
• Alpha 5
• Bêta 20
• Baisse de 25 à 15 chez les survivants de
  lincidence de DBP (sachant la mortalité de 20),
  soit baisse de 40 à 32 du taux dévénements
• Situation unilatérale
• Inclusion de 470 x 2 prématurés

40

• En fonction des hypothèses précédentes et la
  planification de 10 analyses intermédiaires,
  voici les frontières du triangle

41
Exemple 2

• Évaluation de lapport des amnioéchanges dans le
  laparoschisis versus attitude classique sur un
  critère combiné où le succès est défini par
  intubation moins de 7j ou nutrition parentérale
  moins de 30j
• Hypothèses
• Alpha 5
• Bêta 10
• Augmentation de 15 à 40 du taux de succès
• Situation bilatérale
• Inclusion de 55 x 2 enfants

42
En fonction des hypothèses précédentes et la
planification de 6 analyses intermédiaires, voici
les frontières du triangle
43
Fonction de consommation du risque de type I

• Répétition des tests conventionnels lors des
  analyses intermédiaires avec les seuils ajustés
  au nombre de répétition de ceux-ci procédure de
  OBrien et Fleming
• alpha-spending function de Lan DeMets

44
Les essais flexibles

• Extension des essais séquentiels dans lequel le
  plan expérimental et/ou schéma thérapeutique sont
  modifiés en fonction des données de létude ou
  détudes extérieures.
• En cours dessai, lors détapes planifiées, le
  protocole peut être modifié sous réserve que le
  risque derreur de type 1 conditionnellement aux
  observations disponibles ne soit pas modifié

45
Les méthodes de randomisation adaptatives (essais
adaptatifs)

• Répondent au souci éthique dattribuer le
  traitement le plus efficace à une majorité de
  patients inclus
• La méthode la plus connue est la méthode  play
  the winner  mais peu utilisée
• Modèle de lurne, initialement remplie dun
  nombre égal de boules de 2 couleurs différentes
  (les 2 traitements à comparer). En fonction de la
  réponse de chaque patient inclus, le ratio
  dallocation des traitements pour les patients
  suivants est modifié. Si cest un succès, on
  ajoute une boule de la couleur correspondant au
  traitement reçu, en cas déchec lautre couleur

46
N-of-1 trial

• Le patient est son propre témoin, chaque patient
  recevant des paires de traitement sur des
  périodes consécutives selon des modalités
  dallocation du cross-over (randomisé).
• Chaque séquence est répliquée plusieurs fois
  jusquà ce que le patient et son médecin soient
  convaincus du meilleur traitement. Plusieurs
  patients sont ainsi évalués.
• Les conclusions sont individuelles mais lanalyse
  seffectue aussi sur lensemble des patients
• Mêmes limites que lessai croisé

47

• This design was employed in the evaluation of
• methylphenidate in routine practice for children
  with attention deficit disorder
• foetal acoustic stimulation as an adjunct to
  external cephalic version
• N of 1 trials were encouraged at the 2000
  Annual meeting of the American Academy of Child
  and Adolescent Psychiatrys which sponsoring a
  workshop optimal strategies for developing and
  implementing psychopharmacological studies in
  preschool children.

48
Approche Bayesienne

• Cette approche est subjective. Elle permet
  dobtenir la probabilité que leffet clinique
  soit dans un intervalle particulier (intervalle
  de crédibilité)
• Se sert dune distribution de probabilité a
  priori pour déterminer la distribution a
  posteriori sachant les observations (théorème de
  Bayes)
• Permet des règles darrêt
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  

49
Essais comparatifs Approche bayesienne (1)

• Modèle statistique (Berry 89)
• Le taux de réponse, ?i, dans chaque bras est
  considéré comme aléatoire
• Distribution a priori Beta(ai,bi)
• Distribution a posteriori Beta(airi,bini-ri)

50
Essais comparatifs Approche bayesienne (2)

• La différence entre les 2 bras
• Le différence entre les deux bras, D, est
  considérée comme aléatoire

51
Essais comparatifs Règle darrêt

• Règle darrêt basée sur la distribution a
  posteriori de D

52
Exemples Essais de phase III randomisés

• Lessai ORN critère de jugement binaire

Annane, D., Depondt, J., Aubert, P., Villart,
M., Gehanno, P., Gajdos, P. and Chevret, S.
(2004). "Hyperbaric Oxygen Therapy for
Radionecrosis of the Jaw A Randomized,
Placebo-Controlled, Double-Blind Trial From the
ORN96 Study Group." J Clin Oncol. (in press)
53
Lessai ORN

• Objectif
• Évaluer lefficacité de loxygénothérapie
  hyperbare (OHB) sur la guérison à 12 mois de
  lostéoradionécrose mandibulaire, chez des
  malades âgés de plus de 18 ans, de stade I (OHB
  seule) ou de stade II (en association avec le
  traitement chirurgical)
• Le taux de succès attendu était de 30 dans le
  bras OHB et de 10 dans le bras placebo
• Nombre de sujets nécessaire111 (avec ??0.05)

54
Lessai ORN a priori (1)
55
Lessai ORN a posteriori (1)

• Bras placebo 37 sujets inclus dont 12 succès
• Bras OHB 31 sujets inclus dont 6 succès

IC 95 0.16-0.41
IC 95 0.11-0.36
56
Lessai ORN a posteriori (2)
IC 95 -0.230.12
57
Lessai ORN Distribution prédictive
Distribution prédictive du nombre de succès sur
le nombre de sujets restants à inclure dans
lessai
58
Lessai ORN règles darrêt

• Basées sur la distribution a posteriori

59
Approche naturalistique

• Si peu de patients peuvent être évalués, alors il
  devient important que les informations soient
  correctement recueillies
• Privilégier les bases de données où les
  informations seront standardisées ainsi que les
  analyses pour prendre en compte la vraisemblable
  hétérogénéité des observations
• Post-marketting pour surveiller les changements
  entre la situation dexpérience et celle de
  prescription

60
Recommandations (1)

• Favoriser les protocoles multicentrique
  internationaux
• La qualité méthodologique soit être irréprochable
• La planification doit être soignée objectifs
  précis, critères de jugement adaptés aux
  objectifs, suivi selon les bonnes pratiques,
  données validées et analyse planifiée
• Éviter la multiplication des expérimentations
  limitées non protocolisées

61
Recommandations (2)

• Toujours intégrer une composante prospective
• Toujours identifier des hypothèses de départ
  reposant sur un rationnel aussi développé que
  possible quitte à utiliser des méthodes flexibles
• Sassurer un comité indépendant
• Présenter les données individuelles de façon
  exhaustive et transparente
• Recommander systématiquement des suivis de
  cohorte de patients traités en cas dobtention
  dAMM à partir dessais de petits effectifs

62
Recommandations (3)

• Ne jamais figer les règles du jeu
• Si une réponse était observée sur un critère
  inattendu
• Impliquer les associations de patients à tous les
  stades des études
• aide au recrutement, facilite le recueil du
  consentement, rôle de conseil pour la faisabilité
  des examens prévus, diffusion des résultats
• Ne pas oublier lintérêt direct du patient
  présent et futur

63
BibliographieSmall Clinical Trials Issues and
Challenges available at http//books.nap.edu/books
/0309073332/html/index.html

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