Master%20de%20Pharmacologie

1
Master de Pharmacologie

• Pharmacologie des agents Alkylants

Vincent Lévy Centre dInvestigations Cliniques
et INSERM U717 Hôpital Saint Louis
2
Historique

• Action vésicante des gaz moutarde (œil, peau,
  système respiratoire), 14-18
• 1919 Observation de leucopénie
• autopsie aplasie, involution lymphoïde et
  atteinte digestive
• Entre 2 guerres recherches intensives sur les
  moutardes azotées
• Gilman Goodman
• étude sur souris ( lymphosarcome ) puis

3
Historique (2)

• 1942 première administration chez lhomme
•  déclassification  en 1945 ? début de CT
• Depuis
• Plusieurs centaines de composés synthétisés
• 5 grandes classes de composés

4
(No Transcript)
5
Les 5 Classes de composés

• Moutardes azotées
• Ethylenemines
• Alkylsulfonates
• Nitrosourées
• Triazènes

6
(No Transcript)
7
Chimie

• Molécules électrophile forte
• Formation de liaisons covalentes
• Effets chimiothérapique lié à lalkylation du DNA
• Modifications A-T / G-C
• Altération DNA ? réparation
• Altération mono ou double brin
• Cause du décès de la cellules non totalement
  expliquée

8
(No Transcript)
9
Chimie (2)

• Relation structure activité
• Point commun alkylation de molécules biologiques
  (dont le DNA)
• La plupart découverte empirique
• Activité très dépendante de paramètres tels
• Physico-chimie
• Lipophilie
• Capacité au franchissement des membranes
• Stabilité
• Sites daction

10
Chimie (3)

• Or
• Pour dimportantes molécules (cyclophosphamide .
  Nitroso-urée), la molécule active est issue de
  dégradations complexes et parfois
  enzymes/dépendant

11
Actions pharmacologiques générales

• Cytotoxicité
• Capacité à interférer avec le DNA (intégrité et
  fonction), essentiellement sur les tissus à
  renouvellement rapide (mais non exclusif)
• LAlkylation du DNA peut ne pas être létal sur
  une cellule non en division (réparation)
• Action non  cycle dépendant  i.e. interférence
  possible à nimporte quelle phase du cycle
• Attention
• Agents bifonctionnels cytotoxicité
• Mono fonctionnel mutagénicité, carcinogénicité
  

12
Actions pharmacologiques générales (2)

• Mécanismes de résistance
• Fréquents, non obligatoirement croisés
• Mécanismes
• ? transporteur
• ? glutathion comme compétiteur (cible)
• ? activité des enzymes de réparation
• ? activité denzymes de détoxification
  (cyclophosphamide)

13
Actions pharmacologiques générales (3)

• Toxicités
• Très diverses en terme de site, dintensité, de
  nature
• En général
• DLT moelle / digestif
• Nadir 6-10j
• Récupération 14 21 jours
• Hématologie
• Cyclophosphamide moins hématotoxique que Busulfan
  (préparation allo)
• Immunologie
• Dépression humorale et cellulaire

14
Actions pharmacologiques générales (4)

• Toxicités
• Digestive atteinte muqueuse orale et digestive
• Melphalan et TTP moindre
• Risque translocation bactérienne
• Autres
• VOD
• Fibrose pulmonaire
• Vésicants
• CNS
• Nitrosourées rein

15
Actions pharmacologiques générales (5)

• Toxicités
• Et encore
• Leucémogène (Bu. Nitrosourées/ procarbazine)
• Système reproductif aménorrhée, azoospermie

16
Doses limitantes extra-hématologiques
Drogue MTD (mg/m2) Facteur X /standard Tox majeure
Cyclophosphamide 7000 7 Cœur
Ifosfamide 16000 2.7 Rein, SNC
TTP 1000 18 GI, SNC
Melphalan 180 5.6 GI
Busulfan 640 9 GI, foie
BCNU 1050 5.3 Poumon, foie
Cisplatine 200 2 Neuro rein
Carboplatine 2000 5 Rein, neuro, foie
17
Moutardes azotées

• Mechlorétamine
• Cyclophosphamide
• Ifosfamide
• Melphalan
• Chlorambucil

18
Mechloretamine

• 1ière moutarde en clinique
• Indication MOPP (MDH)
• Plus ou moins  désuet 

19
Moutardes azotées

• Mechlorétamine
• Cyclophosphamide
• Ifosfamide
• Melphalan
• Chlorambucil

20
Cyclophosphamide

• Galénique
• Existe IV PO
• PK
• Activation par Cyt P450
• 1.2 vie 7h, pic 1h après administration orale
• Toxicité  spécifique 
• Moindre hémato, alopécie plus marquée, toxicité
  arbre urinaire
• Mucite, SNC, SiADH

21
Cyclophosphamide (2)

• Indications
• Monothérapie
• Hémopathies malignes (CLL, LNH, burkitt)
• Combinaisons
• Idem nombreuses tumeurs solides (sein, poumon)
• Immunosuppresseurs

22
Moutardes azotées

• Mechlorétamine
• Cyclophosphamide
• Ifosfamide
• Melphalan
• Chlorambucil

23
Ifosfamide

• PK
• Demi vie 15h
• IV
• Indication
• Larges (sarcomes, tumeurs solides, conditonnement
  greffe)
• Toxicité
• Digestif, SNC, Hémato, cytiste hémorragique

24
Moutardes azotées

• Mechlorétamine
• Cyclophosphamide
• Ifosfamide
• Melphalan
• Chlorambucil

25
Melphalan

• PK
• Existe PO (Alkeran)
• Indication
• Myélome
• Toxicité
• Hématologique surtout
• Reste des toxicités idem autres alkylants

26
Moutardes azotées

• Mechlorétamine
• Cyclophosphamide
• Ifosfamide
• Melphalan
• Chlorambucil

27
Chlorambucil

• PK
• PO
• Action identique moutarde (système lymphoïde
• Indications
• CLL
• Macroglobulinémie

28
Ethylenimines et Methylmelamines

• Thiotepa, Altretamine (hexamethylamine)
• Toxicité non spécifique
• Mais hématologique un peu retardée
• Indications étroites
• Instillation intravésicale, conditionnement de
  greffe (TTP)
• Rarement ovaire (altretamine)

29
Alkyl sulfonates

• Busulfan
• PO, bonne absorption
• Dose conventionnelles action sélective sur la
  lignée granuleuse
• Hautes doses VOD, fibrose pulmonaire
• Indications
• De plus en plus restreintesLMC
• Reste conditionnement avant greffe (BuCy)

30
Nitrosourées

• Carmustine (BCNU)
• Lomustine (CCNU)
• Bifonctionnels
• Intérêt franchissement de la barrière
  hémato-encéphalique
• Indication
• Tumeurs SNC

31
Triazènes

• Dacarbazine (DTIC)
• Toxicités
• GI
• Myelosuppression
• Syndrome pseudo grippal
• Indications
• Mélanome
• MDH

32
Master de Pharmacologie

• Pharmacologie des Antimétabolites

Vincent Lévy Centre dInvestigations Cliniques
et INSERM U717 Hôpital Saint Louis
33
Plan

• Antifoliques
• Methotrexate
• Analogues pyrimidique
• 5-FU
• Ara-C
• Analogues purique
• Mercaptopurine
• Thioguanine
• Fludarabine
• Pentostatine

34
Antifoliques - Methotrexate

• Première RC leucémie (Farber 1948)
• Première guérison T solide (choriocarcinome,
  1963)
• Autres indications
• PR
• Psoriasis grave
• Crohn, Wegener
• Transplantation dorganes

35
Methotrexate (2)

• Relation structure activité
• Acide folique facteur essentiel dont dérivent une
  série de cofacteurs (tétrahydrofolates)
  indispensables à la synthèse de précurseurs du
  DNA (thymidilate et purines) et RNA (purines)
• DHFR cible n1 des antifoliques

36
Methotrexate (3)

• Mécanismes daction
• Inhibition de la DHFR
• Accumulation de substrats toxiques
  (polyglutamates)

37
(No Transcript)
38
Methotrexate (3)

• Mécanismes de résistance
• Défaut de transport
• Production de formes altérées de DHFR
• Augmentation des taux intra-cellulaires de DHFR
• Diminution de la synthèse des polyglutamates
• Intérêt du MTX à hautes doses

39
Methotrexate (4)

• Toxicité
• Action sur les tissus à développement rapide
• Moelle
• Digestif
• Maximum 5-10 j, retour rapide sauf si défaut
  dexcrétion du médicament
• Autres
• Pneumopathie
• Fibrose portale (chronique)

40
Methotrexate (5)

• Pharmacocinétique
• Existe IV, PO, IT, IM
• PO saturable ? IV
• Triphasique
• Demie vie terminale 8-10h, diffusion épanchement
• Fixation proteique 50
• Excrétion urinaire

41
Methotrexate (5)

• Indications thérapeutiques
• LA (entretien)
• LNH
• Sein
• Ostéosarcome
• Choriocarcinome
• Tete et cou, vessie

42
Analogues pyrimidiques

• Mécanismes daction
• 5-FU
• Nécessite conversion enzymatique pour être actif
  (ribosilation phosphorylation)
• Aboutit à la formation du 5-FdUMP
• Inhibition de la Thymidine triphosphate
• Inhibition de la transcription ARN
• Incorporation DNA

43
Analogues pyrimidiques (2)

• 5-FU
• Résistance
• ? des enzymes nécessaire à lactivation du 5-FU
• ? pyrimidine monophosphate kinase
• Amplification de la thymidilate synthetase
• Modulation
• CDDP, IFN, MTX, Leucovorine

44
Analogues pyrimidiques (2)

• 5-FU
• Indications
• Sein
• Digestif
• Ovaire
• Toxicités
• Digestive
• Myelosuppression (j9-14)
• Cardiaque

45
Analogues pyrimidiques (3)

• Cytosine Arabinoside
• Mécanismes daction
• Nécessite  activation  en 5 monophosphate
• Puis accumulation dARA-CTP
• Inhibition de lélongation
• Mort cellulaire mal élucidée et différenciation
  possible

46
Analogues pyrimidiques (4)

• Cytosine Arabinoside
• Resistance
• ? deoxytidine kinase
• Tentative dARA-C HD (tx sérique X 50)
• Indications
• LA
• Toxicité
• Hémato/muqueuse
• SNC (HD)

47
Analogues puriniques

• Mercaptopurine ( dérivé azathioprine)
• Indiqué dans le traitement dentretien LA
• Azathioprine immunosuppresseur
• Thioguanine
• Idem comme indication

48
Analogues puriniques (2)

• Fludarabine
• Inhibition
• DNA polymérase
• DNA primase
• Ribonucléotide réductase
• Incorporation
• DNA, RNA

49
Analogues puriniques (3)

• Pentostatine (2deoxycoformycine)
• Inhibition
• ADA deaminase
• Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine 2-CdA)

50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
(No Transcript)