Antiparasitaires et antifongiques

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Antiparasitaires et antifongiques

• I F S I -2 A /Le 14 septembre2007
• Paule Tissot Pharmacien
• C.O.S. Beauséjour Hyères

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Volet 1 Les antiparasitaires

• Constat
• Maladies concernées
• Cas particulier du paludisme

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Les antiparasitaires

• constat
• les 6 parasitoses tropicales les plus
  répandues sont
• le paludisme ,
• les bilharzioses ,
• les trypanosomiases ,
• lonchocercose ,
• les leishmanioses ,
• et la maladie de lyme ,

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Les antiparasitaires

• Constat ( suite )
• 10 de la population mondiale est infestée ,
  selon l O.M.S.
• Toutes ces maladies sont en progression , à
  lexception de lonchocercose ,

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Les antiparasitaires

• la multiplication des voyages internationaux ,
• lapparition de nouvelles résistances ,
• labsence de vaccins ,
• et le coût élevé de nouveaux médicaments
  efficaces
• sont autant de raisons du développement actuel
  de ces maladies

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Les antiparasitaires

• la bilharziose est une maladie parasitaire ,
  provoquée par bilharzia , de transmission per
  cutanée à cycle indirect ( urinaire ou
  intestinale )
• se traduit par des hématuries
• se manifeste par un syndrome dysentérique ,
  parfois une cirrhose ,

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Les antiparasitaires

• les trypanosomiases est une maladie
  parasitaire de cycle indirect transmis par un
  vecteur ( comme le paludisme et la leishmaniose )
  ,
• elles comprennent des maladies épizootiques
  frappant les équidés et les bovidés ,

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Les antiparasitaires

• lonchocercose maladie parasitaire observée
  en Afrique
• se manifeste par de petites tumeurs analogues
  à des ganglions enflammés , de localisations
  cutanées ,
• avec des arthrites suppurées et quelquefois
  des troubles oculaires

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Les antiparasitaires

• la leishmaniose viscérale méditerranéenne
  transmise par les moustiques , se rencontre dans
  le sud de la France , lagent responsable sont
  des protozoaires flagellés qui parasitent les
  macrophages , ces derniers éclatent et libèrent
  les parasites qui pénètrent dans dautres
  cellules (moelle, rate, foie , peau )
• le vecteur , un phlébotome femelle sinfeste
  en piquant un chien parasité

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Les antiparasitaires

• la leishmaniose viscérale est la plupart du
  temps asymptomatique ,
• elle ne se développe que chez les personnes
  aux faibles ressources immunitaires ,
• chez ladulte elle représente une co -
  infection du virus HIV , les lésions sont
  disséminées digestives, pulmonaires ,
  oropharyngées et cutanées

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Les antiparasitaires

• la maladie de lyme ou borréliose est une
  infection due à un spirochète du genre borrélia
  transmis par la morsure dune tique ,
• la bactérie se multiplie localement(peau)
• ou à distance ( sang , liquide
  céphalorachidien )
• se traduit par un érythème chronique migrant
  suivi de manifestations neurologiques ,
  cardiaques ou articulaires

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Les antiparasitaires

• le paludisme présent dans la ceinture
  tropicale dite  de pauvreté 
• dans le monde , il tue chaque année entre 1,5
  et 2,7 millions de personnes ( dont 1 million
  denfants)
• 300 à 500 millions de nouveaux cas

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Les antiparasitaires

• 4 espèces de parasites sont responsables de
  paludisme ( suite )
• ? plasmodium falciparum responsable de la
  forme mortelle ( présent en Asie , Amérique
  Latine et lAfrique où il domine)
• ? plasmodium vivax réparti comme la
  précédente dans certaines zones tempérées

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Les antiparasitaires

• ? plasmodium ovale le plus rare , sévit en
  Afrique de l Ouest , peut entraîner des rechutes
  4 à 5 ans après la 1 crise mais non mortelles

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Les antiparasitaires

• ? plasmodium malariae peut donner des rechutes
  20 ans après mais ne tue pas non plus , réparti
  de manière très inégale dans le monde ,

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Les antiparasitaires

• les plasmodiums ont un cycle biologique
  complexe qui comportent 2 phases bien distinctes
  
• 1 cycle de reproduction asexué chez lhomme ,
• 1 cycle de reproduction sexué chez le
  moustique ,

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Les antiparasitaires

• 1 chez lhomme
• lanophèle femelle ( vecteur ) , infeste
  lhomme en lui injectant le parasite sous forme
  de sporozoite
• Elles piquent entre le coucher et le lever du
  soleil
• celui-ci , migre par le sang vers les cellules
  du FOIE ,
• il pénètre dans lhépatocyte , sy divise en
  donnant naissance à des mérozoites ,

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Les antiparasitaires

• 1 cycle chez lhomme ( suite )
• en éclatant, la cellule du foie les libère dans
  le sang , les mérozoites pénètrent dans les
  globules rouges et sy multiplient
• ces derniers éclatent et infectent de nouveaux
  globules rouges
• parallèlement , dans le sang des cellules
  sexuées mâles et femelles ( gamétocytes ) se
  différencient ,

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Les antiparasitaires

• 2 cycle chez lanophèle
• lorsquun moustique pique un sujet infesté , il
  ingère les gamétocytes mâles et femelles qui se
  transforment en gamètes ,
• après fécondation , loeuf se transforme en
  sporozoite dans les glandes salivaires du
  moustique
• un nouveau cycle peut commencer ,

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Les antiparasitaires

• lhomme est le seul réservoir du paludisme
  humain
• la transmission se fait dun sujet malade à un
  sujet sain par lintermédiaire dun moustique
  vecteur lANOPHHELE
• la transmission directe nest possible que par
  voie trans. placentaire ,
• le dépistage des donneurs de sang permet
  déviter une contamination par transfusion
  sanguine en France

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Les antiparasitaires

• les signes cliniques
• 1 - la primo invasion
• les signes sont peu caractéristiques ,
• lincubation dure de 7 à 30 jours
• syndrome grippal ,
• fièvre continue ou par poussées irrégulières ,
  céphalées , myalgies
• nausées , vomissements , diarrhées
• examen clinique foie sensible volumineux
• si pas traité fièvre intermittente et
  splénomégalie ,

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Les antiparasitaires

• les signes cliniques ( suite )
• 2 - laccès palustre caractéristique
• chaque accès dure typiquement 10 heures et se
  déroule en 3 phases
• frissons intenses , tremblements et sensation
  de froid ( 1 heure )
• fièvre élevée dépassant 40 ( 3 à 4 heures)
• disparition de la fièvre et sueurs froides ,
  fatigue ( 2 à 4 heures )

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Les antiparasitaires

• les médicaments
• tous les antipaludéens ont pour mécanisme
  daction une inhibition de la multiplication du
  parasite à un stade donné de son cycle
• les différentes molécules sont indiquées soit
  en prophylaxie , soit en traitement curatif ,
  soit les 2 , seules ou en association

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Les antiparasitaires

• 1 la prophylaxie
• la diminution de piqûres réduisant fortement
  la probabilité de contracter le paludisme , la
  prophylaxie porte sur 2 axes
• les moyens de protection contre les moustiques
• la chimioprophylaxie pas efficace à 100

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Les antiparasitaires

• chimioprophylaxie a pour objectif déviter
  lexpression de la morbidité
• choix de la molécule
• dépend du voyageur ( CI , et interactions
  médicamenteuses )
• dépend du voyage ( zone traversées , ou
  visitées , durées , saisons , altitude ,
  conditions de séjour )

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Les antiparasitaires

• pays du groupe 1
• pas de  chloroquinorésistance  ,
  chimioprophylaxie basée sur la chloroquine (
  nivaquine )
• pays du groupe 2
•  chloroquinorésistance modérée 
  chimioprophylaxie par association de chloroquine
  et de proguanil ( nivaquine et paludrine ) ou
  en association savarine à partir de 50 kg ou
  par lassociation atovaquone - proguanil (
  malarone )

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Les antiparasitaires

• pays du groupe 3
• niveau élevé de  chloroqinorésistance ou
  multirésistance  traitement basé sur la
  méfloquine ( lariam ) ou lassociation
  atovaquone-chloroquine (malarone), la
  doxycicline (doxypalu) est utilisé en cas de
  résistance ou de C.I. à la méfloquine

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Les antiparasitaires

• la durée du traitement
• la chimiop. doit être débutée
• le jour du départ pour la chloroquine
• la veille pour le proguanil associé à la
  chloroquine ou à latovaquone et la doxycicline ,
• pour la méfloquine en raison de vertiges et de
  troubles neuropsychiatriques 2 doses tests 10 et
  3 jours avant le départ

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Les antiparasitaires

• si la durée du séjour ne dépasse pas 3 mois ,
  le traitement est maintenu tout le séjour 4
  semaines
• si la durée du séjour dépasse 3 mois , le
  traitement est maintenu sur place aussi longtemps
  que possible en fonction de lobservance et des
  effets indésirables

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Les antiparasitaires

• cas particulier
• les femmes enceintes
• les nourrissons
• les jeunes enfants
• ne doivent être emmenés en zone impaludée
  quen cas dabsolue nécessité
• pour la femme enceinte seuls le proguanil (
  paludrine ) et la chloroquine ( nivaquine )
  peuvent être utilisés

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Les antiparasitaires

• le traitement CURATIF 3 médicaments
• la quinine bien tolérée per os , responsable
  dune atteinte réversible du nerf 8 se
  traduisant par des acouphènes , troubles auditifs
  , nausées
• lhalofantrine ( halfan ) expose le patient
  à 1 risque mortel de complication cardiaque

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Les antiparasitaires

• la méfloquine ( lariam ) connue pour son
  effet indésirable majeur dordre neuro
  psychiatrique élevé
• forme grave le seul traitement utilisable
  est la quinine par voie IV avec une dose de
  charge de 17 mg/kg en 4 heures puis 8 mg/kg
  toutes les 8 heures

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Les antifongiques

• Les champignons sont des organismes eucaryotes
• il existe environ 100 000 à 200 000 espèces
• seulement 300 sont pathogènes pour lhomme ,

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Les antifongiques

• Parmi les infections fongiques on distingue
• 1 - les infections cutanées et sous cutanées
  impliquant surtout les dermatophytes ,
  cosmopolites
• 2 - les infections systémiques , restreintes
  en général à certaines régions du globe

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Les antifongiques

• 3 - les infections opportunistes affectant
  les sujets prédisposés , allant des patients
  diabétiques à ceux qui souffrent
  dimmunodépression sévère ( exemple candidoses
  orales des sujets infectés par VIH )

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Les antifongiques

• quels produits ?
• la découverte du 1 antifongique remonte à
  1903 , lamphotéricine B ( Fungizone ) a été le
  seul antifongique systémique disponible
• depuis une 10 ans , de nombreuses molécules
  sont venues enrichir cette gamme thérapeutique

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Volet 2 Les antifongiques

• on distingue
• les Polyènes ( amphotéricine B et analogues )
• les Analogues Nucléosidiques ( flucytosine
  ancotil )
• les Azolés
• les Echinocandines ( capsofungine candidas
  ) 2 produits utilisés dans le traitement des
  mycoses cutanées la griséofulvine
  (griséfuline) , la terbinafine ( lamisil )

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Les antifongiques

• quelles sont les principales indications ?
• certains antifongiques ont des indications
  larges ,
• les indications pour les molécules récentes sont
  en général plus restreintes ,

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Les antifongiques

• on peut définir 3 grandes catégories
  dindications
• fièvres documentées
• fièvre chez le patient neutropénique
• prophylaxies primaire et secondaire

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Les antifongiques

• seule lamphotéricine B est utilisée dans le
  traitement empirique des infections fébriles du
  sujet neutropénique
• on préférera en revanche les azolés (
  fluconazole triflucan ) , existant sous forme
  orale

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Les antifongiques

• dans les indications   prophylaxie primaire et
  secondaire  ( ex fluconazole ( triflucan )
  en prévention des candidoses oro- oesophagiennes
  au cours de linfection par le VIH )

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Les antifongiques

• Comment choisit on ?
• le choix nest pas aussi large quavec les
  antibiotiques
• le choix est fonction de lindication
• ce choix est simple pour certains ayant des AMM
  restreintes comme pour lAbelcet et lAmbisome
• en cas dinfection grave , lAmphotéricine B
  reste le traitement de 1 intention dans beaucoup
  de situations avec un relais per os du fait de sa
  toxicité

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Les antifongiques

• faut il un antifongigramme avant traitement ?
• on cherche à documenter linfection par la
  microbiologie
• et à déterminer la sensibilité in vitro du
  champignon aux antifongiques
• par contre les résultats ont un délai
  dobtention longs, coûteux avec absence de
  corrélation claire entre CMI et efficacité
  clinique pour certains médicaments .

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Les antifongiques

• est il licite demployer un antifongique
  systémique dans les traitements dune mycose
  superficielle ?
• la griséfuline est utilisée dans les cas de
  dermaphyties
• le lamisil est utilisé en cas donychomycoses
  avec atteinte matricielle( affection de longle )
  
• les azolés en prévention des rechutes de
  candidoses muqueuses ( orales et vaginales )

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Les antifongiques

• quelle est la place de la voie veineuse ?
• le choix dune forme IV / versus recours à un
  traitement per os ne se pose pas la plupart du
  temps , car seuls
• le fluconazole triflucan
• le flucystosine ancotil
• litroconazole sporanox
• voriconazole V fend
• sont disponibles sous les 2 formes

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Les antifongiques

• y a-t-il un bilan préthérapeutique défini ?
• 3 éléments sont à considérer
• lexistence dune insuffisance rénale (
  clairance lt 50 ml ) nécessite ladaptation de la
  posologie du voriconazole ( Vfend )
• linsuffisance rénale grave ( clairance lt 20
  ml ) est une contre indication de la terbinafine
  ( lamisil ) , amphotéricine ,
• lappréciation de la fonction hépatique ,
  nécessite ladaptation des posologies

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Les antifongiques

• y a-t-il une durée minimale et / ou optimale
  de traitement ?
• ces durées sont très différentes
• allant de la prise unique ( traitement des
  infections vaginales récidivantes et aiguës par
  le candidas )
• à des traitements de plusieurs mois ( le
  lamisil pour les onychomycoses avec atteinte
  matricielle )

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Les antifongiques

• peuvent ils être prescrits au cours de la
  grossesse , de lallaitement ?
• les données manquent
• les C.I. au cours de la grossesse reposent sur
  les études pré cliniques effectuées sur lanimal
• on évitera de les prescrire , au cours de la
  grossesse sinon on évitera les médicaments
  tératogènes
• concernant lallaitement les Azolés passent le
  lait maternel
• utilisé avec le cisapride( prépulsid ) pour
  traiter le reflux du NN , association à lorigine
  de torsades de pointe

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Les antifongiques

• que faut - il surveiller ( efficacité ,
  tolérance ) ?
• les effets indésirables des Antifongiques sont
  nombreux
• des phénomènes allergiques , voire choc
  anaphylactique , syndrome de Lyell ( épidermolyse
  )
• des phénomènes danaphylaxie existant avec
  lamphotéricine B , nécessitant la prescription
  en milieu hospitalier d1 dose test ( 1 mg à
  passer en 15 minutes )

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Les antifongiques

• que faut il surveiller ?
• une toxicité hépatique pour presque toutes les
  molécules
• plus souvent authentifiées par une cytolyse
  avec le kétoconazole ( nizoral)
• une toxicité hématologique ( thrombopénie ,
  leucopénie et anémie )
• une toxicité rénale ( amphotéricine B )

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Les antifongiques

• quelles sont les coprescriptions à risque ?
• on évitera dassocier des médicaments ayant
  les mêmes effets indésirables que les
  antifonfiques ( ex aminosides et amphotéricine
  B , source dinsuffisance rénale )
• ne pas associer lamphotéricine B avec les
  médicaments susceptibles de donner des torsades
  de pointes

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Les antifongiques

• quelles sont les coprescriptions à risque ?
• la griséofulvine diminue lefficacité des
  anticoagulants oraux ,
• les Azolés ( kétoconazole nizoral et
  itraconazole sporanox ) utilisent le
  cytochrome P 450 4A dans leur catabolisme , on
  évitera les médicaments utilisant cette même voie
• C.I. ABSOLUE moins importante avec le
  fluconazole triflucan et le cisapride ou
  pimozide ( orap)

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Les antifongiques

• Y a-t-il comme pour les antibiotiques un problème
  de développement de résistance ?
• les champignons sont susceptibles de
  développer des résistances aux traitements
  administrés ,
• fréquente avec la flucytosine ( ancotil ) ,
  qui de ce fait ne doit jamais être utilisée en
  monothérapie
• exceptionnelle avec l amphotéricine B
• fréquente avec les azolés avec en plus un
  risque de résistance croisée avec les molécules
  de cette classe

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Les antifongiques

• quelles perspectives ?
• de nouvelles molécules sont en cours
  dévaluation
• posaconazole
• ravuconazole
• micafungin
• on peut espérer que celles ci enrichiront
  larsenal thérapeutique en se montrant efficaces
  et bien tolérées