Modern Methods in Drug Discovery

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Modern Methods in Drug Discovery

• Ziele dieser Vorlesung
• Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in einer drug
  discovery pipeline
• Im Besonderen die in silico Methoden des drug
  designs

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Informationsfluß in einer drug discovery pipeline
Bioinformatik
Stoff dieser Vorlesung
3
Was diese Vorlesung nicht behandelt
Medizinische Chemie Organische
Synthese Biopharmazeutische Aspekte
(Hautmodelle, nicht orale Applikationen)Klinische
AspekteMolecular Modelling TheorieHomology
Modelling TheorieDocking Grundlagen,
AnwendungenComputational ChemistryGenom,
Proteom, MetabolomBioethik und Patentrecht
separate Vorlesungen
4
Erforderliche Kenntnisse
Umgang mit Sequenzanalyse-Tools, z.B. BLAST,
CLUSTALWUmgang mit Visualisierungs-Tools, z.B.
RASMOL, BALL, VMDHomologymodelling, z.B.
Swissmodel, WHATIF, Empfohlene
Veranstaltungen Softwarewerkzeuge der
BioinformatikComputational ChemistryBioinformati
k I II
Konkrete Anwendungen in den Übungen Multiples
Alignment, Homologie in Sequenzen Einfaches
Homologymodelling Protein-Ligand
Wechselwirkungen Suche in Datenbanken
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Was ist drug discovery ?
Gezielte Wirkstoffsuche
Therapeutic Target
Lead Discovery
Lead Optimization
drug design
Clinical Candidate
Commerical Drug
6
Typische Targets
Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt
7
Typische Targets
Aufteilung der auf dem Markt befindlichen
Pharmaka bezüglich ihrer biochemischen targets
Quelle Hopkins Groom, Nat.Rev.Drug.Disc. 1
(2002) 727
8
Vorlesungsplan

• Einleitung, Überblick
• Typische Krankheiten
• Wirkstoffeigenschaften
• Substanzbibliotheken und Bioisostere
• QSAR, Statistik und Deskriptoren
• ADME-Modelle
• Metabolismus und Toxikologie

• 8. Target Identification, Animal Models
• 9. Cytochrom P450,Polymorphismus,Transporter
• Komplexe Krankheiten Malaria, Obesity
• Vorhersage von Molekül-eigenschaften
• Aktuelle Trends,disease vs. lifestyle
  drugsDoping

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Datenbanken
Vorhandene Substanzbibliotheken
ACD gt100,000 chemicals World Drug Index
58,000 compounds USAN lt10,000 in
clinical trial virtual library 100,000
compounds Pubchem gt 3,000,000 compounds
commercial
in house
NCBI
Investment per new chemical entity gt500,000
New chemical entities per year ca. 15
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Kominatorische Synthesemethoden für dasHigh
Throughput Screening (HTS)
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Komponentenauswahl für dasHigh Throughput
Screening (HTS)
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Predictive ADME
Absorption Distribution Metabolism Elimination
Pharmacokinetic Bioavailability
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Von der pipeline bis zur Marktzulassung
Rechnet man von den tatsächlich zugelassenen
neuen Medikamenten (new chemical enitity, NCE)
auf die Anzahl der in vitro gescreenten
Verbindungen zurück, so kommt man auf über 1000
pro Medikament. Ohne die verfügbaren
computerbasierten ADMET Filter würde diese Zahl
noch höher sein.
14
Warum ist die Voraussage der ADME Parameter so
wichtig ?
Gründe die zum Fehlschlag eines potentiellen
Wirkstoffs führen
15
Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit
16
Molekülbasierte Deskriptoren zurVoraussage der
ADME Eigenschaften
logP Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient Lipins
kis rule of five Topologische Indices Polar
surface area Similarität / Dissimilarität QSAR
quantitative structure activity relationship QSPR
quantitative structure property rel.
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Metabolismus (I)
(Bio-)chemische Reaktionen von Xenobiotica im
Körper
First pass effect Extensive Umsetzung von
vorwiegend lipophilen Molekülen, solchen mit
MWgt500, oder die eine spezifische Affinität zu
bestimmten Transportern haben,bei der ersten
Passage durch die Leber
Phase I Oxidation, Reduktion und Hydrolyse ?
v.a. Cytochrom P450 Enzyme
Phase II Konjugation mit kleinen Molekülen
(z.B. Glutamin)
Phase III Elimination durch Transporter
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Cytochrom P450 Enzyme (I)
Flavin Monooxygenase Isoenzme Alkohol
Dehydrogenase Aldehyd Oxidase Monoamin
Dehydrogenase (MAO)
Die Redoxaktivität wird durch ein Eisenporphyrin
im aktiven Zentrum ermöglicht
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Cytochrom P450 Gene families
Human 14
Molluscs 1
CYP450
Plants 22
Insects 3
Bacteria 18
Yeasts 2
Nematodes 3
Fungi 11
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Cytochrom P450 Polymorphismus
Jeder Mensch ist (mehr oder minder) anders
Der Phenotyp läßt sich anhand der tatsächlichen
Aktivität oder der Menge des exprimierten Enzyms
unterscheiden
Der Genotyp widerum ist durch die individuelle
DNA Sequenz bestimmt.
D.h. der gleiche Genotyp läßt verschiedene
Phänotypen zu
Entsprechend der metabolischen Aktivität
unterscheidet man bei CYP normale (extensive
metabolizer), schwache (poor metabolizer), und
verstärkte (ultra-rapid metabolizer) Umsetzer.
Lit K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin
3 (2002) 167
21
Genotypisierung von CYP P450 Allelen
Die Firma Affymetrix (USA) hat unter Verwendung
von immobilisierten synthetischen Kopien von P450
Nukleotiden Microarrays (Gen Chips) entwickelt,
die die Indentifizierung aller klinisch
relevanten Allele erlauben.
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Vorhersage von Moleküleigenschaften (I)
Leitmotiv beim rational drug design
Prinizipielle Frage ist Wie hängt der
biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen
Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ?
Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ?
? QSAR und QSRP
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Vorhersage von Moleküleigenschaften (II)
Was sind Moleküleigenschaften ?
Molekülmasse MW (aus der Summenformel
C12H11N3O2) Schmelzpunkt Siedepunkt Dampfdruck Was
serlöslichkeit Ladung Dipolmoment Polarisierbarkei
t Ionisationspotential Elektrostatisches Potential
Observablen
Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Moleküls
berechenbar
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BBB-Model mit 12 Deskriptoren
Deskriptoren hauptsächlich aus QM Rechnungen
Elektrostatische Oberfläche, Hauptkomponenten der
Geometrie,H-Brücken Eigenschaften
CNS
CNS
Lit M. Hutter J.Comput.-Aided.Mol.Des. 17 (2003)
415.
25
Optimierungszyklus in derdrug discovery pipeline
Source D.K. Agrafiotis et al. Nature.Rev.Drug.Dis
cov. 1 (2002) 337.
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Begleitendende und weiterführende Bücher
Andrew R. Leach Molecular Modelling. Principles
and Applications 2nd edition, Prentice Hall,
2001 Rolf Knippers Molekulare Genetik 8.
Auflage, Thieme, 2001 The Merck Index 13th
edition, Merck CO., Inc., 2001 J.M. Berg, L.
Stryer Biochemie, Spektrum VerlagIm
Semesterapparat vorhanden
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Voraussetzungen zum Erlangen des Scheins / der
Leistungspunkte

1. 50 der erreichbaren Punkte aus den
   ÜbungsblätternZwei Drittel (66.7) der
   Übungsblätter müssen abgegeben werden. Die
   Übungsblätter müssen bis zum Beginn der jeweils
   nächsten Übungseinheit eingereicht werden.
2. 50 der erreichbaren Punkte aus der Klausur.
   Termin gegen Ende des Vorlesungszeitraumes.
   Falls erforderlich Nachklausur oder mündliche
   Prüfung.

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1. Übungsaufgabe (I)
Lesen Sie Packungsbeilage eines
Medikamentes Notieren Sie sich den wirksamen
Bestandteil Versuchen Sie dessen Molekülstruktur
zu ermitteln http//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
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1. Übungsaufgabe (II)
30
1. Übungsaufgabe (III)
Überlegen Sie sich, warum das Medikament völlig
anders benannt ist als der eigentliche
Wirkstoff. Versuchen Sie etwa über das zugehörige
target herauszufinden z.B. über PubMed
http//www.ncbi.nlm.nih.gov Oder schlagen Sie im
Merck Index nach