Salmonella Typhimurium unterdr

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Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende
Kommensale durch Induktion des antimikrobiellen
Wirtslektins Reg3ß Christian Stelter
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Infektiöser Durchfall
? 1,9 Millionen Todesfälle 3,3 aller
Todesfälle (2002)
? Behandlung orale Rehydrierung, Antibiotika
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Kolonisierungsresistenz
? Flora ? Wirt Mutualismus ?
Kolonisierungsresistenz
Unvermögen eines Pathogen, sich in Gegenwart der
kommensalen Flora anzusiedeln.
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Modulation der Darmflora
Salmonella Typhimurium und Citrobacter
rodentium ? Entzündung ? Veränderung der
Darmflora ? Besiedlung durch Pathogen
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Hypothetische Mechanismen
? Pathogenförderung ? Nährstoff-Hypothese ?
Kommensalenunterdrückung ? unterschiedliche
Abtötung
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Zielsetzung
Aufklärung einer der molekularen Mechanismen der
Kommensalen-Unterdrückung durch Salmonella
Typhimurium.
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Experimenteller Ansatz murines Enteritis Modell
Co-Infektion mit dem Modellkommensalen E. coli
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Verdrängung von E. coli
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Einfluss der Virulenzfaktoren
Co-Kolonisierung ? E. coli avirulente S. Tm ?
Defekt in TTSS-1 und TTSS-2
? Reproduktion wichtiger Aspekte der
Kommensalen-Unterdrückung
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Direkte Interaktion S. Tm vs. E. coli
in vitro Co-Kultur ? Keine direkte Unterdrückung
? Vermutung Beteiligung von Wirtsfaktoren
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ex vivo Proteomanalyse
? Reg3? selektiv bakterizid (gram positiv) ?
70.000 Reg3ß Moleküle / STm ? gt70 STm
lebensfähig
Ist Reg3ß an der Kommensalen- Unterdrückung
beteiligt?
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Substitution der Reg3ß-Expression
? Reg3ß ersetzt die für die Unterdrückung
notwendigen Virulenzfaktoren
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Bindung und bakterizide Wirkung
? Reg3ß und Reg3? komplementäres,
antimikrobielles Spektrum
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Peptidoglykan als Zielmolekül
? Reg3ß und Reg3? Peptidoglykan als relevantes
Zielmolekül
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Peptidoglykan-Varianten
? L-Lysin Lactobacillus ? m-DAP E. coli
Carboxylgruppe Bacillus amidiert Wesentlicher
Unterschied Eine einzelne, negativ geladene
Carboxylgruppe in E. coli
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Vergleich Reg3ß und Reg3?
? R135 ist mit an der selektiven PGN-Interaktion
beteiligt
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LPS vermittelter Schutz
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Lipid A - Modifikationen
? eine rigide LPS-Schicht verhindert den Zugang
zum PGN ? Modifikationen von E. coli unzureichend
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Limitierte Proteolyse
? Trypsinverdau Größenreduzierung
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Bakterielle Aggregation
? Präzipitation ? Verlust bakterizide Wirkung
? bakterielle Aggregation ? selektives Einfangen
von E. coli
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Einfluss der Aggregation in vivo

• Trypsin-resistentes Reg3ß
• Präzipitation
• bakterielle Aggregation
• bakterizide Wirkung

? Bakterielle Aggregation in vivo vernachlässigbar
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Stringentere ökologische Bedingungen
Intakte Darmflora ? kein Streptomycin ? Reg3ß
Vorbehandlung
? Reg3ß erhöht die STm Besiedlung in einer
komplexen Darmflora
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Zusammenfassung
Interaktion zwischen ? Pathogen, ? Wirt
? und Darmflora
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Ausblick
? Aufklärung weiterer Faktoren neben Reg3ß z.
B. Reg3a,?,d ? Therapiemöglichkeit
Interferenz mit Reg3-Lektinen durch isPGN
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Danksagung
Prof. Dr. D. Bumann Prof. Dr. T. F. Meyer Prof.
Dr. W. D. Hardt