LES ANTI-PARKINSONIENS

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LES ANTI-PARKINSONIENS

• Dr HAMMAMI TURKI Serria
• FMS
• Laboratoire de Pharmacologie

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OBJECTIFS EDUCATIONNELS

1. Identifier les principaux mécanismes daction des
   anti-parkinsoniens
2. Décrire les propriétés pharmacocinétiques de la
   L-dopa
3. Précisez les effets pharmacologiques des
   anti-parkinsoniens
4. Identifier les effets indésirables et les
   contre-indications de chaque anti-parkinsonien

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SOMMAIRE

1. Introduction
2. Physiopathologie de la maladie de parkinson
3. Médicaments anti-parkinsoniens 
4. Conclusion

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INTRODUCTION

• 3 signes - rigidité extrapyramidale
• -akinésie (absence de
  mouvement spontanés, balancement des bras et
  mouvement palpébraux)
• -tremblement de repos.
• 1 personne sur mille
• idiopathique dans 90 des cas ( dopamine)
• Traitement
• purement symptomatiques et à vie
• ( précurseur de la dopamine, agonistes
  dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques,antichol
  inergiques)

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Physiopathologie de la maladie de parkinson

• 1-Atteinte de la voie dopaminergique
  nigro-striée
• - destruction des neurones mélaniques du Locus
  Niger
• - atteinte du Striatum (noyau caudé et putamen)
  qui gt influence inhibitrice sur le pallidum
• gtSchématiquement 
• voie ascendante dopaminergique nigro-striée, non
  fonctionnelle
• hyperactivité cholinergique gt motricité.

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Physiopathologie de la maladie de parkinson

• 2-Autres voies non dopaminergiques 
• striatum et Locus Niger sérotonine
• striatum vers Locus Coeruleus 
  noradrénaline
• Peptides existant dans les NGC 
• 3-Autres voies dopaminergiques 
• méso-cortico-limbique gtTr du comportement
• hypothalamo-hypophysaire gtTr neurovegetatifs
• dopaminergique, médullaire non encore connue.
• 4-Notion de récepteurs dopaminergiques
• D1  post-synaptiques gt bénéfice mais dyskinésie
• D2  post et présynaptiques gt régulation de
  lactivité synaptique.

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(No Transcript)
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Cibles

• But thérapeutique rétablir cet équilibre
  perturbé de deux façons
• tonus cholinergique les
  anticholinergiques
• tonus dopaminergique
• Traitement substitutif L-DOPA
• Agonistes dopaminergiques
• Sopposant à la dégradation de la dopamine
  IMAO-B et ICOMT

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Sites daction des antiparkinsoniens (P. Le
Cavorzin et al, 1999)
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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• le plus actif
• akinésie et hypertonie.
• restaurer une espérance de vie
• traitement substitutif nempêche pas lévolution
  de la maladie.

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Médicaments
• MODOPAR L-Dopa bensérazide
• SINEMET L-Dopa carbidopa
• 2 inhibiteurs de la dopa-décarboxylase
  périphérique bensérazide et carbidopa
• (-) transformation périphérique dopamine
• respect de transformation centrale.
• 70 dose totale L-Dopa (même effet)

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(No Transcript)
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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Pharmacocinétique
• Absorption
• digestive bonne (pic 3 H)(grêle)
• aliments (interaction au niveau du système de
  transport avec les acides aminés de
  lalimentation).

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Pharmacocinétique
• Biotransformation  seule, L-DOPA gt dopamine
• ( tube digestif et sang).
• transamination et transformation en
  méthoxy-3-dopa.
• L-DOPA gt dopamine (encéphale)
• stockée dans les NGC
• gt noradrénaline ( dopamine B-hydroxylase)
• gt acide dihydroxy phényl acétique et en (HVA)
  (MAO) et (COMT).
• Élimination  HVA gt urine

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Mécanisme daction
• ()D1 (post-synaptique, bénéfice moteur mais
  dyskinésie)
• () D2 (pré et post-synaptique) gt régulation de
  lactivité synaptique.

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Effets pharmacologiques
• Effets antiparkinsoniens
• hypertonie, akinésie,
  tremblement
• Effets endocriniens
• Stimulation de la somatotrophine (STH)
• (-) sécrétion de prolactine (PIF)

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Effets indésirables de la L-DOPA
• Effets indésirables cardio-vasculaires
• () des R adrénergiques gthypotension
  orthostatique et tachycardie transitoire
• Effets indésirables digestifs
• nausées, vomissements (centre de vomissement)

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Effets indésirables de la L-DOPA
• Effets indésirables psychotiques  hallucination
  voire psychose
• Effets indésirables extra-pyramidaux 
• Perte defficacité et les fluctuations
  motrices de deux types 
• akinésie de fin de dose 
• effet on-off 
• Mouvements anormaux dyskinésie mouvements
  involontaires qui se surajoutent à létat
  volontaire plus ou moins associés à une dystonie.

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Explications des effets extrapyramidaux
• demi vie courte
• sécrétion endogène de dopamine
• perte neuronale devient critique gtLétat moteur
  tend à suivre lévolution de la concentration
  plasmatique en L-DOPA
• Divers solutions  
• Fractionnement des doses
• L-DOPA à libération prolongée
• Association à des inhibiteurs enzymatiques ou à
  des agonistes dopaminergiques.

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Interactions médicamenteuses
• associations contre-indiquées 
• IMAO et tous les sympathomimétiques
• alpha-méthyl dopa (faux neurotransmetteur).
• NLP

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Indications thérapeutiques
• maladie de parkinson et les syndromes
  parkinsoniens (intoxication par le Mn ou le CO)
• Le syndrome parkinsonien des NLP nest pas une
  indication.
• résultats dautant meilleurs que le sujet est
  jeune et la maladie est dapparition récente.

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Anti-parkinsoniens à visée substitutive L-DOPA 

• Contre-indications
• Psychose hallucinatoire
• Démence
• Insuffisance coronaire

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Agonistes dopaminergiques

• Apomorphine Apokinon
• Agoniste le plus puissant (R D1 et D2)
• Fluctuations (L-DOPA)
• Effets indésirables
• -goût désagréable et parfois stomatite
• -tr digestifs et hypotension gt Dompéridone
  (Motilum)
• Effet de premier passage importantgt voie s/c

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Agonistes dopaminergiques

• Amantadine Mantadix cp à 100 mg (200 mg/j)
• PD
• Agoniste dopaminergique,
• Augmente synthèse et libération dopamine
• Effet anticholinergique
• Potentialise effets L-Dopa
• Effet antiglutamate
• Action sépuise au bout de quelques moisgt
  médicament dappoint
• Antiviral

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Agonistes dopaminergiques

• Amantadine Mantadix cp à 100 mg (200 mg/j)
• Effets indésirables
• type anticholinergique
• type agoniste dopaminergique (hypotension,
  confusion, tr digestifs)
• œdèmes des membres inférieurs

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Agonistes dopaminergiques

• Bromocriptine Parlodel
• Cest un dérivé de lergot de seigle.
• Mécanisme daction
• () récepteurs D2 du système nigro-strié et du
  système hypothalamo-hypophysaire.
• effets favorables sur les mouvement anormaux et
  lakinésie, mais peu deffets sur lhypertonie et
  le tremblement.
• Indications  
• maladie de parkinson 
• hyper-prolactinémie avec syndrome daménorrhée
  galactorrhée ou de gynécomastie.

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Agonistes dopaminergiques

• Bromocriptine Parlodel
• Effets indésirables
• Troubles digestifs
• Lipothymies, hypotension orthostatique
• Troubles psychiques, anxiété, insomnie,
  convulsion.
• Contre indications
• antécédents ulcéreux
• Interactions médicamenteuses
• favorable avec la dompéridone (MOTILIUM)
• Lassociation à lalcool est contre indiquée
• (baisse de la vigilance)

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Agonistes dopaminergiques

• Piribédil Trivastal cp 50 mg
• vasodilatateur  améliorant la circulation
  cérébrale .
• agoniste dopaminergique efficace,
• Actions pharmacologiques
• Cest un agoniste dopaminergique artériel
  (vasodilatation), mais il stimule également les
  voies nerveuses dopaminergiques.

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Agonistes dopaminergiques

• Piribédil Trivastal cp 50 mg
• Indications
• Maladie de parkinson en monothérapie ou associé à
  la dopathérapie.
• Traitement dappoint de lartérite du membre
  inférieur.
• déficits intellectuels ou sensoriels du sujet
  âgés.
• Effets indésirables
• Troubles digestifs  nausées, vomissements.
• Accidents dhypotension artérielle.

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Agonistes dopaminergiques

• Lisuride (Dopergine)
• Agoniste D2, Antagoniste D1, Agoniste
  serotoninergique
• EI dordre psychiatrique
• Indiqué en association L-DOPA,
• Pergolide (Celance)
• Agoniste récepteurs D1, D2, D3
• Efficace effets on-off.
• EI digestifs et psychiatriques
• (confusion, hallucinations).

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Agonistes dopaminergiques

• Ropirinole (Requip)
• Agoniste D2 et D3
• Pramipexole (Mirapexim)
• Agoniste D2 et D3 (efficacité sur le tremblement)
• Cabergoline
• Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par
  jour)

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Inhibiteur spécifique de la MAO de type B

• Selegiline (Déprenyl )
• Diminution dégradation dopamine cérébrale.
• Indiquée
• en association L-Dopa (si perte efficacité ou
  fluctuations effets)
• Diminuer doses de L-Dopa
• EI mêmes que L-Dopa.

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Inhibiteurs de la COMT

• Entacapone Comtan
• Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT
• Association à la L-DOPA

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Les anticholinergiques

• Atropine
• les effets de la libération du striatum
• Lamélioration très limitée (lt30)
• lhypertonie et à moindre degré sur le
  tremblement.
• Les anticholinergiques de synthèse ont un passage
  à travers la BHE plus important.

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35
Les anticholinergiques

• Anticholinergiques de synthèse
• Analogues de structure avec latropine ou
  certains antihistaminiques
• Trihexyphénidyle (Artane).
• Bipéridène (Akinéton retard)
• Des dérivés des dibenzothiépines
• Tropatépine (Lepticur)
•  

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36
Les anticholinergiques

• Utilisation thérapeutique
• 20 à 30 de bons résultats.
• actifs essentiellement tremblement et
  lhypertonie.
• action nulle sur lakinésie.
• syndrome de sevrage (déshydratation, confusion,
  désorientation temporo-spatiale).
• Actuellement ils sont utilisés
• Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit
  par les NLP
• formes trémulantes pures de la maladie de
  Parkinson.
• En association avec la L-Dopa dans les autres
  formes.  

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37
Les anticholinergiques

• Effets indésirables
• Sécheresse de la bouche, constipation,
  tachycardie, mydriase avec tr de laccommodation.
• Troubles mnésiques.
• CONFUSION.
• Contre indications
• Glaucome à angle fermé.
• Adénome prostatique.
• Bronchite chronique.  

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Conclusion

• Thérapeutique antiparkinsonienne large
• L-DOPA
• Labilegtassociation
• Anticholinergiques TTT dappoint

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Évaluation

• 1-Lassociation dinhibiteur de la Dopa
  décarboxylase à la L-dopa permet 
• a- une meilleure efficacité
• b- une diminution des effets indésirables
• c- une meilleure cinétique
• d- de diversifier les indications
• e- de minimiser les contre-indications

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Évaluation

• 2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les
  récepteurs dopaminergiques sont 
• a- Selegeline (DEPRENYL)
• b- Entacapone (CONTAN)
• c- Amantadine (MANTADIX)
• d- Bromocriptine (PARLODEL)
• e- Piripédil (TRIVASTAL)

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Évaluation

• 3- Dans la maladie de parkinson les
  anti-cholinergiques de synthèse 
• a- constituent un traitement de première
  intension
• b- sont dépourvus deffets parasympatholytiques
  périphériques
• c- peuvent engendrer une confusion mentale
• d- peuvent être arrêtés brutalement
• e- peuvent être associés à la L-dopa