Pr

1
Les antiviraux
Étude dun cas particulier le VIH avec les
antirétroviraux qui lui sont associés.
2
Présentation du VIH
3
Le cycle du VIH
Ce cycle comporte plusieurs étapes importantes,
et certaines sont des cibles thérapeutiques
potentielles.
4
Le cycle du VIH
Ce cycle comporte plusieurs étapes importantes,
et certaines sont des cibles thérapeutiques
potentielles.
5
Attachement et pénétration
La gp120 se fixe au récepteur cellulaire et la
gp41 est responsable de la fusion avec la cellule.
6
La cible thérapeutique
La gp41 les biologistes ont construit une
petite protéine dont la structure ressemble à
celle des hélices de la protéine gp41. Cette
protéine se fixe sur les hélices de la gp41 et
empêchent celles-ci de se replier pour faire
fusionner les 2 membranes. Lentrée du rétrovirus
est donc impossible.
Pénétration du VIH dans une cellule humaine.
Mais cette zone du virus mute facilement et de
plus, ce processus mettant en jeu plusieurs
protéines, parfois en inhiber une ne suffit pas.
7
Transcription inverse
Chacun des ARN viraux est associé à une RT
polymérase, enzyme assurant la formation dun
brin transcrit dADN de lARN viral. Ces deux
ADNc monobrins vont sassocier et former une
molécule dADN, appelée provirale. Linformation
du virus est donc maintenant sous la forme dADN,
séquence compréhensible et intégrable dans le
programme génétique cellulaire.
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
La cible thérapeutique
La transcriptase inverse 2 types de molécules
contre cette protéine
Les inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques
de la transcriptase inverse (INTI) Les
nucléotides et nucléosides sont incorporés dans
l'ADN viral à la place des synthons naturels de
l'ADN, arrêtant ainsi toute réplication
ultérieure par une terminaison de la chaîne
peptidique.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INNTI) les INNTIs
arrêtent l'activité de la transcriptase inverse
du VIH en ralentissant le taux de certaines
réactions chimiques importantes impliquées dans
la synthèse de l'ADN.
13
Intégration
LADN franchit la paroi du noyau, grâce à une
enzyme  lendonucléase. Une fois à lintérieur,
il se circularise et sinsert sous leffet de
lintégrase dans le programme génétique de la
cellule cible.
Lintégration se déroule en 2 étapes -
lintégrase élimine des nucléotides des
extrémités de lARN viral - puis linsère au
hasard dans le génome de la cellule infectée
Une fois intégré lADN proviral sexprime comme
lADN cellulaire.
14
La cible thérapeutique
Lintégrase plusieurs inhibiteurs de
lintégrase sont en cours détude. On connaît
aujourdhui précisément les mécanismes
moléculaires de linsertion ainsi que la
structure 3D de lenzyme. Des composés ont donc
pu être mis au point afin de se fixer sur le site
actif de lenzyme afin dinhiber son activité.
15
Traduction

• Une fois sortis du noyau par lun des pores
  nucléaires, lARNm est lu par les ribosomes du
  Réticulum Endoplasmique Rugueux. LARNm vient en
  fait se glisser entre les deux sous unités du
  ribosome. Pour chaque codon (groupe de trois
  nucléotides) de lARNm, le ribosome attribuera un
  acide aminé. Ceux-ci se polymériseront au fur et
  à mesure de la lecture. Un codon initiateur AUG
  (Adénine-Uracile-Guanine) fera débuter la
  synthèse tandis quun codon stop (UAA  UGA 
  UAG) en marquera la fin.
• Le mécanisme de fabrication des protéines de la
  cellule est maintenant entièrement dédié à la
  fabrication de nouveaux virus.

16
Maturation des protéines
Les précurseurs protéiques que lARNm a traduit
ne sont pas encore matures. La protéase va
achever leur maturation en les scindant pour
quils puissent constituer le virus final.
17
La cible thérapeutique
La protéase cette protéine à pour rôle
dachever la maturation des protéines virales.
En inhibant son activité les virions formés
seront incapables dinfecter de nouvelles
cellules.
Les inhibiteurs de protéase (IP) sont des
molécules qui ont été developpées par le génie
biochimique en déterminant sa structure 3D. Par
exemple le saquinavir est lanalogue structural
de la séquence peptidique du site de clivage de
la protéase. En sinsérant sur le site il inhibe
son activité.
18
Mais en mutant le VIH peut devenir résistant à
ses molécules. Ci-dessous la substitution dune
Glycine par une Valine ne permet plus au
saquinavir de se fixer aussi efficacement sur la
protéase. Ceci conduit à une baisse voire une
disparition de lefficacité de lantiviral.
Protéase  sauvage 
Protéase mutée
19
Assemblage et Bourgeonnement
Les différentes protéines du virus sassemblent
pour former de nouveaux virions. Des ARN
proviraux rejoignent les enzymes virales. Les
protéines constitutives sassemblent pour former
la capside, englobant cet ensemble. Ensuite la
capside sort de la cellule infectée en arrachant
une partie de la membrane cellulaire (ceci lui
procurant une protection supplémentaire). Le
virus est prêt a infecter de nouvelles cellules.
20
Les limites des antirétroviraux
Les trithérapies ne guérissent en aucun cas du
VIH et ce sont des traitements lourds et à
vie. L'émergence de résistance virale aux
trithérapies des mutations adaptatrices. (vues
précédemment avec lexemple de mutants résistants
au saquinavir) Les effets secondaires liés à
leur utilisation.
21
Mutations adaptatrices
22
Quelques exemples deffets secondaires

• Anémie
• Hépatite
• Hypercholestérolémie
• Insuffisance hépatique
• Confusion mentale
• Douleurs
• Nausées
• Insuffisance rénale
• Vomissements
• Lipodystrophie (redistribution des graisses dans
  le corps)

23
Bibliographie
- "Pour la Science" n291 - http//www.actions-tra
itements.org - http//www.snv.jussieu.fr/vie/dossi
ers/tritherapie/ - http//www.snv.jussieu.fr/vie/d
ossiers/SIDA/ - http//fr.wikipedia.org/wiki/VIH