THEORIE NEURODEVELOPPEMENTALE DE LA SCHIZOPHRENIE

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THEORIE NEURODEVELOPPEMENTALE DE LA SCHIZOPHRENIE

• Marine Gousse DES
  psychiatrie université dePoitiers
• Douglas Liddell
  octobre 2012

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INTRODUCTION

• Kraepelin (1856 1926)
• la schizophrénie dégénerescence progressive
  ( démence précoce )?
• Actuellement hypothèse neurodéveloppementale

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Développement
Dégénérescence

• Symptômes dès les premières années
• Evolution en fonction de la maturation
• Anomalies cérébrales dorigine génétique ou
  précocément acquise au cours du développement

• Apparition secondaire
• Perte de fonctions acquises
• dementia praecox
• Lésions cérébrales évolutives
• Atteinte dune population neuronale
• Gliose

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DEFINITION

• Définition hypothèse selon laquelle les facteurs
  étiologiques de la schizophrénie origine dans le
  développement embryofoetal et durant lenfance du
  patient
• Faisceaux darguments épidémiologiques,
  cliniques, neuroanatomiques, biologiques et
  génétiques.

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• Elles sopposent aux hypothèses
• 1/ neurodégénératifs
• 2/ modèles focalisés sur certains systèmes
  neurobiologiques(dopaminergiques et
  glutamatergiques)?

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PLAN

• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES

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• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES

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• Marqueurs de vulnérabilité
• Définition
• Caractéristiques associées à la maladie
• Pré-existant à la maladie
• Augmentant le risque de la maladie
• Personnalité,Neurologique,Cognitifs,
• Développement,Imagerie

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HISTORIQUE

• 1857 Morel déviation pathologique,
  abaissement du seuil de tolérance  terrain
  fragile 
• 1919 Dupré prédisposition hériditaire
  spécifique germe dune pathologie mentale
• 1956 Rado et Meehl, 1962 prédisposition
  génétique sous linfluence de facteurs
  extérieurs.

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• 1. Zubin (1977)les bases de la notion de
  vulnérabilité.
• - un seuil de vulnérabilité propre à chaque
  individu ( lévénement stressant en
• dessous reponse de manière adaptative/
  au-dessus un épisode psychotique)?
• - épisode limité dans le temps et cesse soit
  lorsque lévénement retombe en dessous du
• seuil de vulnérabilité, soit grâce à leffort
  dinitiative.
• - La vulnérabilité est donc un trait permanent
  mais évolutif,
• - Dans ce modèle la schizophrénie nest une
  maladie que par ses épisodes.
• - introduit aussi la notion de marqueurs de
  vulnérabilité
• Prédisposition permanente aux troubles
• Révélation par stress
• Vulnérabilité peut être acquise (complications
  obstétricales)
• Symptômes durables prééxisant au 1er épisode
• Seuil de tolérance dépendant de modérateurs

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• 2.Ciompi (1988) modèle intégré
  bio-psychosocial 
• un modèle de vulnérabilité en trois phases
• - 1. la phase prémorbide va jusquau premier
  épisode.
• élaboration dun terrain de vulnérabilité
  (influences génétiques, biologiques, somatiques,
  dune part et psychosociales dautre part).
• vulnérabilité réduisantles capacités
  dinitiative.
• -2. deuxième phase lorsque déstabilisation
• de ce terrain vulnérable sous leffet dun stress
  biologique
• ou psychosocial (auquel le sujet réagit avec une
  capacité
• dinitiative plus faible).
• Le sujet entre dans un état psychotique sans
  retour à la normale (contrairement à Zubin).
• -3. la troisième phase est celle de lévolution à
  long terme
• diversité des évolutions lexistence de
  différents types et intensités de
• vulnérabilité.
• une compréhension de la crise avec la notion de
  décompensation progressive en fonction de
  lévénement et du sujet.

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• 3. Nüchterlein (1987)  stress ou
  potentialisateurs environnementaux 
• -Place centrale aux hypothèses de psychologie
  cognitive dun filtrage défectueux de
  linformation chez les patients, reposant sur un
  défaut de lattention sélective.
• - lintégration de données psychopathologiques,
  génétiques ou
• biologiques.
• 1) Indicateurs de vulnérabilité stable,  trait 
• 2) Facteurs de vulnérabilité  médiateurs 
  stables mais variant avec la symptomatologie
  psychotique
• 3) Indicateurs  épisodiques  perceptibles
  seulement durant les épisodes

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4.Brenner - plusieurs notions fondamentales
facteurs prédisposants et de facteurs
déclenchants. Les facteurs prédisposants -
abaissent le seuil de tolérance aux facteurs
déclenchants Ces facteurs prédisposants
peuvent être des facteurs psychosociaux correspond
ant à des processus dapprentissage déficients
ou des facteurs somatiques. Ces facteurs sont
génétiquement liés avec lexpérience et le
développement psychoaffectif. les facteurs
déclenchants sont, liés au stress quil soit
psychologique ou physique.
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• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES

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QUELS SONT LES FACTEURS DE VULNERABILITE?

• 1/ Facteurs de risque précoces
• -Lien complications obstétricales/schizophrénie
  adulte (rosanoff 1934)?
• -La copenhagen high risk study
• Intrication facteurs génétiques/facteurs
  environnementaux
• Enfants de parents schizophrènes augmentation de
  risque de schizophrénie si complications
  obstétricales à la naissance(hypothèse hypoxie
  précoce sur nouveau né)?

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• 2/ facteurs de risque pendant la grossesse
• - hémorragie
• - pré-éclampsie
• - diabète gestationnel
• - Hypoxie fœtale
• - malnutrition

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• 3/ deux facteurs liés au développement
  embryonnaires
• - petit poids de naissance inf à 2500g (RCIU,
• pas prématurité)?
• Malformations congénitales/anomalies
  morphologiques mineures
• 4/ complications de la délivrance hypoxie,
  souffrance férébrale précoce neurotoxicité/hippoc
  ampe)?
• Exemples atonie utérine, asphyxie néonatale,
  hémorragie

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Arguments épidémiologiques

• Anomalies obstétricales et périnatales
• Risque ultérieur de développer la schizophrénie

• Complications de la grossesse
• - hémorragie (OR2.6)?
• - pré-éclampsie (OR1.36)?
• Complications de laccouchement
• - asphyxie (0R1.7)?
• - atonie utérine (OR2.3)?
• Développement fœtal
• - petit poids de naissance
• lt 2500g (OR1.7)?
• - Malformation congénitale (OR2.3)?
• daprès Cannon et al, 2002

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• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES

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• 1/ symptômes prémorbides/prodromes
• - Temporalité dapparition des prodromes
  neurocognitifs et des troubles de linteraction
  sociale plusieurs années avant lapparition de
  la schizophrénie.
• - Formes précoces de schizophrénie dès lenfance
  origine neurodévelopementale.

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• 2/ Anomalies morphologiques et dysembyogénèse
• Anomalies congénitales schizophréniegtpop
  générale
• infracliniques
• télécanthus, épicanthus (face),voute
  palatine, dermatoglyphe(crêtes papillaires), et
  plis palmaire au niveau des extremités.
• ?lié au dévelopement de lectoderme et des
  crêtes neurales.

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(No Transcript)
23

• Anomalies ont lieu entre le 1 er et 2 ème
  trimestre de la grossesse.
• Pb dysmorphies non spécifiques ( T21, autisme,
  syndrome dalcoolisation fœtale)?
• marqueurs de vulnérabilité
• - Étude prospective nombre danomalies
  morphologiques mineures entre 11 et 13 ans FDR
  dapparition dune SPN à lâge adulte.

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3/ anomalies neurocognitives Clinique
-deficit attentionnel
-fonctions executives -troubles
de la mémoire de travail
-planification de laction - Anomalies du
filtrage de linformation
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• Signes neurologiques mineurs chez le SPN jamais
  traité sont présents dès lenfance avant
  lapparition de la schizophrénie (troubles de
  lintégration motrice et sensorielle trouble de
  la coordonation momuvements anormaux)?
• AMM plus fréquents chez les apparentés sains des
  patients spn(vulnérabilité)?

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• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES

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Imagerie cérébrale
Fin 19ème observations post mortem danomalies
cérébrales anatomiques décevantes. Fin 70s' TDM
élargissement des ventricules cérébraux(EVC)? 90s'
-IRM confirme EVC, -réduction du
volume cérébral total, avec atrophie des
régions temporales postéro-supérieures (gyrus
temporal supérieur) et des régions internes
amygdalo-hippocampiques atrophie préfrontale.
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(No Transcript)
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CONSEQUENCES

• Réduction du volume des structures temporales et
  perisylviennes corrélées avec sévérité des
  hallucinations auditives (Gaser 2004)
• Reduction du volume du GTS chez 75 des SPN et
  plus importante si maladie précoce.
• Diminution des lobes temporaux corrélée à
  l'altération des performances mnésiques
  (Johnstone 2002)?

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Anomalies neuroradiologiques

• Cortex Préfrontal
• Cingulaire antérieur
• Temporal
• Hippocampe
• Striatum
• Cervelet

• Atrophie ou Inversion de l asymétrie (D gtG)?
• Diminution de la substance grise
• Modification de la gyrification
• Evolutivité ?

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Arguments neuropathologiques

• Diminution de densité des neurones ?
• (Benes, 2001 contre Selemon, 2002 Akbarian,
  1995)
• Diminution de la taille des neurones ?
• (Pieri, 2001)?
• Altération de la migration des neurones de la
  substance blanche ?
• (Akbarian, 1996 Beasley et al, 2002)?
• Diminution de la SG 10-15
• (Harrison, 1999)?

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EVOLUTIVITE ET HYPOTHESES
EVC atrophies lobes temporaux /frontaux
précoce puis stable ds le temps en faveur dune
anomalie développementale Résultats inconstants
selon les études. Modifications de volumétrie de
cortex associatifs(fronto-temporaux) entre 11
et 18 ans seconde vague de production synaptique
en début dadolescence, puis
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• Diminution de volume dans ces régions.
• ?hypothèse de séléction synaptique tardive
  (pruning)?
• Diminution de ces volumes
• - ado normal satténue avec lâge
• SPN persistance, voire accentuation.

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LE  PRUNING 
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• MODELE EXPLICATIF
• 1/ Mednick et mc Neil modèle en 2 étapes
• Il faut 1 susceptibilité génétique 1 autre
  facteur (hypoxie périnatale, cytotoxicité, erreur
  du pruning)?
• altération de la maturation cérébrale en 2
  étapes
• 1. précoce néonatale, petite
  enfance
• ? structures anciennes ( régions limbique
  et paralimbique).
• 2. Tardive Adolescence
  fonctions cognitives supérieures ( cortex
  hétéromadal associatif).

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2/ Hypothèse de Crow Anomalies du développement,
dans les régions du langage Perte de la symétrie,
car perturbation dun gène de dominance cérébrale
transmis sur un mode Épigénétique( x fragile)?
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• 3/Autre hypothèse anomalie des plissements
  corticaux(stable ds le temps).
• Degré de pliure des circonvolutions du neocortex.
  Trait ontogénique stable au cours de la vie
  anomalie purement développementale
• Exemple sillon paracingulaire ds la région
  paralimbique, perte dasymétrie de ce sillon à la
  36ème semaine de gestation

38
(No Transcript)
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• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES

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• 1.HYPOTHESE DOPAMINERGIQUE
• Symptomatologie positive (délire, hallucinations)
  découle d'une hyperactivation de la voie
  dopaminergique.
• Neuroleptiques classiques et atypiques jouent sur
  le blocage des récépteurs D2.
• Circuit impliqué dopaminergique
  méso-cortico-limbique dont les neurones issus de
  l'aire tegementale ventrale se déploient dans le
  noyau accubens, l'amygdale, et le cortex
  fronto-temporal.

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• Hypothése Weinberger hyperactivité
  dopaminergique sous-corticale
• ?symptomatologie positive
• Hypoactivité dopaminergique(déficit récépteur D1)
  cortex préfrontale dorsolatéral.
• ? symptômes négatifs et troubles cognitifs.
• Imagerie fonctionnelle (SPN) plus grande
  quantité de dopamine endogène et plus grande
  occupation des récépteurs D2 au niveau des
  synapses du striatum.

42
2.Hypothèse glutamatergique

• Hypothèse de réduction de transmission
  glutamatergique.
• Blocage des récépteurs NMDA par la phenciclidine(
  PCP)reproduit les anomalies de la fonction
  dopaminergque observées dans la SPN diminution
  de l'activité pré-frontale et augmentaion de
  l'activité mésolimbique.
• - Déficit en glutamate?
• - Dysfonctionnement des récépteurs NMDA?
• - Accumulation d'antagonistes endogènes de ces
  récépteurs?

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3.Hypothèse sérotoninergique

• LSD agonistes des récépteurs 5HT2A
• ?hallucinations, dépersonnalisation,
  déréalisation
• Neuroleptiques atypiques bloquent Récépteurs
  5HT2A stimulation de la transmission
  glutamatergique.

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• Facteurs environnementaux biologiques
• 1/ Infections virales, bactériennes, et
  parasitaires
• Reconnaissance d'un déséquilibre saisonnier des
  naissances(SPN)?
• L'infection grippale augmentation du risque si
  T2 durant le pic d'épidémie 1957 87 mères de
  SPN .(Mednick 1994)?
• L'exposition au virus grippal pendant 1ère moitié
  de gestation risque de SPN multiplié par 7.
• Réaction croisée anticorps antiviraux/Ag foetaux

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• Bornavirus virus ARN affecte le cerveau par
  réaction auto-immune.
• Ac anti-bornavirus présents chez 14,4 SPN
  (terayama 2003)?
• Autres virus pré-nataux
• rubéole, Ac anti-herpes virus type 2 (Buka 2001)?

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• Parasites toxoplasma gondii, taux élévé d'Ac
  anti-toxoplasmose chez patients SPN.
• Altération du comportement des cognitions, et
  modification de la neurotransmission( en
  particulier dopaminergique) (Torrey 2003)?

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2/ Facteurs nutritionnelles et carences
alimentaires - famine au pays-bas (hiver
1944/45) chez femme enceinte risque 2 fois
supérieur de développer une SPN - Carences
alimentaires lors de gestation a retentissement
sur développement neurologique. - BMI supérieur
à 30 avant la grossesse multiplie par 3 le risque
de SPN chez l'enfant.(Shaeffer 2000).
48
3.Facteurs immunologiques

• Incompatibilité rhésus mère Rh-/enfant Rh
• destruction des GR du feotus accumulation de la
  bilirubine toxique. Risque de schizophrénie 3
  fois supérieur.(Olister 1996).

49
4. Agents physiques, chimiques

• Ex exposition au plomb, mercure risque
  multiplié par 2.
• exposition aux radiations ionoisantes
• traumatisme physique traumatisme crânien
  infantile lt10 ans

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• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES

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Risque relatif en fonction du degré de parenté
2
Cousins
2
Oncles
4
Neveux
5
Petits enfants
6
Parents
9
Fratrie
13
Enfants
17
Fratrie 1 parent
17
Jumeaux DZ
46
Enfants de 2 Sz
48
Jumeaux MZ
0
10
20
30
40
50
60
D après Gottesman, 1991
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1.DEFINITIONS

• Le phénotypelexpression observable dun
  organisme
• Résultant des facteurs génotypiques et de
  lenvironnement.
• Le génotype déterminé par la biologie moléculaire
• Epigénétique influence lexpression du génotype

53
Epigénétique
Phénotype(s)?
Génotype(s)?
Hétérogénéité Evolutivité Formes frontières
54
2. STRATEGIES PHENOTYPES-GENOTYPE Génétique
globalement décevante dans la schizophrénie. Étude
de jumeaux ont montré implication de facteurs
génétiques Pb nombre, localisation, fonctions,
mode de transmission de ces gènes inconnus
55
existence dun probable support génétique pour
anomalies de la coordination motrice chez
apparentés sains de patients schizophrènes. Appar
enté sains avec enfant SPN ascendant ou
collatéral(1er/2ème degré SPN)sont considérés
comme porteurs de facteurs génétiques de
vulnérabilité.
56
3.Hérédité multigénique à effet de seuil

• Schizophrénie sous la dépendance de plusieurs
  gènes ayant chacun un poids mineur pris
  individuellement mais qui combinent leurs effets
  pour générer le phénotype quand un certain seuil
  est atteint.

57
Recherche de sous-syndrome génétique exemple de
la microdélétion. mode de transmission inconnu
Les études de type gène-candidat Implication
possible de gènes ayant un rôle dans le
neurodéveloppement et la plasticité neuronale
BDNF BDNF impliqué survieplasticité cérébrale
58
4.BDNF

• Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)?
• - Polypeptide intervenant dans la prolifération,
  différenciation,
• connectivité, plasticité et survie neuronale des
  neurones
• dopaminergiques et sérotoninergiques.
• - taux de BDNF bas (schizophrène) malgré ttt /
  concentration
• globulaire normale.
• ? suspicion déficit de libération de BDNF
• - Variations suivant les différentes
  localisations cérébrales
• mécanismes complexes comprenant des aspects
  psychosociaux.
• - Ex privation maternelle répétée ?
  modification expression BDNF dans le cortex
  préfrontal hippocampe ? diminution taux BDNF
  adulte ? moindre résistance au stress.

59
(No Transcript)
60
5.CHROMOSOME 22Q11
criblage du génome entier, Régions dintérêt
sur différents chrosomes 22q Prévalence 1 à 3
spn, microdélétion du 22Q11,(Karayiorgu et gogos
2004)? 2ème anomalie chromosomique après la
T21 Syndrome vélocardiofacial (polymalformatif
1/3 sujet spn)expression précoce, lié à
microdélétion du 22q Comorbidités syndrome
VCF/SPN car cest la 1ère fois quil est
démontré qu1 symptôme génétique fréquent peut
générer chez les sujets porteurs un phénotype
schizophrénique.
61
(No Transcript)
62
CONCLUSION

• Théorie neurodéveloppementale faisceau
  dargument cliniques, neurophysiologiques,
  biologiques et neuropathologiques.
• Pas de déterminisme neurodéveloppemental direct ?
• ?complexité neurophysiologique de la
  schizophrénie et de son évolution.
• Rôle des facteurs (endogène ou environnemental)
  précipitant passage vulnérabilité/maladie mal
  identififiés

63
Schizophrénies syndrome polyfactoriel

• Facteurs génétiques
• Population générale 0,7
• 1er degré 3-7
• Jumeaux DZ 15
• MZ 53
• Adoption
• 1er deg biologique 5-7
• 1er deg adoptif 1-2

• Facteurs environnementaux
• Facteurs périnataux
• Infection fœtale
• Traumatismes perinataux
• Carence alimentaire ...
• Deuil, grossesse non désirée
• Facteurs postnataux
• Facteurs familiaux
• Substances psycho-actives
• Cannabis

64
(No Transcript)
65
Comment interviennent les facteurs de
vulnérabilité? Comment passe-t-on de létat
vulnérabilité à létat maladie? Quelles
interventions précoces proposer au sujet à risque
ou prodromique? Manque de modèles
physiopathologiques intégratifs
validés. Importance dune meilleure
caractérisation génétique du phénotype vulnérable
pour le dépistage dès lenfance avant
lapparition de la maladie.
66
bibliographie

• O.Bonnot, philippe Mazet vulnerabilité aux
  schizophrénies à l'adolescence revue de la
  littérature et applications cliniques.
  Neuropyschiatrie de l'enfance et de l'adolescence
  54 (2006) 92-100
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  psychiatrique (schizophrenie), médecine/sciences
  199915483-9.
• D.Gourion et alL'hypothèse neurodéveloppementale
  dans la schizophrénie, L'encéphale,2004XXX109-18
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• Lotsra, les modèles biologiques de la
  schizophrenie mise à jour. L'encephale,
  2632446-51
• M. Saoud, thierry d'Amato,La schizophrenie
  del'adulte, ed Masson, 2006
• Zeynep Yilmaz et al antipsychotics, dopamine D2
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  schizophrenia A meta-analysis. Schizophrenia
  reasearch 140 (2012) 214-220