INS

1
INSÜLIN ve ORAL ANTIDIYABETIK ILAÇLAR
2
INSÜLIN

• - Besinlerin depolanmasi
• - Antikatabolik ve anabolik hormon
• - Polipeptid 6000 Da iki a.a zinciri disülfür
  bagi
• - Pankreas beta hücre., preproinsülin,
  proinsülin C peptide
• - Zn2 parsiyel eksositoz, IRI, ILA
• - Karaciger ve diger hedef organlarda yikilmasi,
  ilk geçiste 50, yari ömrü 5-6 dak.
• - Insülin ve C peptid ekimolar konsant. salinir
• - Beta hücresi stimülasyonu ile salinim
  arasindaki keneti Ca2 saglar

3
(No Transcript)
4

• En duyarli olan uyanan glukozdur.
• Glukoreseptörler, GLUT-2
• Glukoreseptör, Ca2 kanal açilisi içeri Ca2
  girisi
• Saliverilmede 2 dönem var
• a) Baslangiç
• b) 2.dönem (glikokinaz)
• - 2.fazda fosfoinozitid hidroliz ve protein
  kinaz C aktivasyonuda rol oynar
• - Glukoza ilaveten a.a.ler (arjinin), yag
  asidleri (GIP), mide barsak hormonlari, N. Vagus,
  glukojen, sempatoadrenal aktivite, somatostatin

5
(No Transcript)
6

• Reseptör
• - Membranda, insülinreseptör, internalizasyon,
  lizozom
• - 2 alfa 2 beta tetramerik bir komplekstir.
• - Alfa disarda beta içerde ve tirozin kinaz
  aktivitesi var
• - Alfainsülin, tirozin kinaz aktivasyonu, beta
  otofosforilasyon,
• tirozinkinaz akt. daha fazla artma, IRS'nin
  fosfolirasyonu ve aktivasyonu
• - IRS 1, fosfotidil inozitol 3-kinaz
  ...............hücre proliferasyonu
• - Insülinin, glikolitik yolagi, NaKATPazi, a.a
  uptakeini ve yag asidi sentezini stimüle
  etmesininde IRS-1 araciligi ile oldugu
  bilinmektedir.
• - Insülin, stoplazmik GLUT larin translokasyonu
• - En duyarli olan GLUT -4 (lipositler, kalp ve
  iskelet kasinda)

7
Insülin Sinyal Iletimi
Kahn and Saltiel, Nature 2001 414.
8
(No Transcript)
9

• Insülin etkileri
• Genelde anabolik ve depodan yana
• Glikojenez artar Protein
  sentezi artar
• Glukoz oksidasyonu artar Proteolizis azalir
• Glukoneogenez azalir Lipoliz azalir
• Glikojenoliz azalir Lipojenez artar

10
(No Transcript)
11
INSÜLIN TÜRLERI, MÜSTAHZARLARI VE UYGULAMA

• - Domuz ve sigirdan elde edilenler. Domuz daha az
  alerjik
• - Sephadex kromatografi 99 saf insülin a b ve c
• kompenentleri
• - Iyon degistokusu----- yüksek derecede saf
  insülin
• - Insan insülini, 2 yöntem Yari sentetik ve DNA
  recombinant
• - Glisemiyi kontrolde domuz insülininden daha iyi
  degil
• - En önemli üstünlügü immünojenitesinin düsük
  olmasi
• - Müstahzarlar modifiye edilmis ve edilmemis diye
  2 grup
• - Modifiyeler protamin çinko, globin çinko ve
  lente

12

• - Insülinin sudaki solüsyonu pH 4.5-7 arasi ise
  insülin çöker
• - pH 7'de çökmeyen preparatlar yapilmistir.
  Nötral regüler
• insülin
• - Modifiyeler orta ve uzun etki sürelidir.
  Süspansiyon
• halindedirler i.v verilmezler
• - Baska bir organik madde olmadan, asetat
  tamponlu
• ortamda asiri çinko klorür ile çöktürülürse,
  lente insülinle
• olusur. Daha az alerjik
• - Viyaller içinde V-40,80 ve 100 Ü
• - Stabildirler Oda isinda bile i.v infüzyonla,
  cam siseler ve
• plastiklere yapisir
• - Oral kullanilmazlar. Parenteral, mutad olarak
  ciltaltina
• - Özel insülin injektörü veya kalemi ile uyg.
  Pilli pompalar

13
Kisa etkili insülin preparatlari

• - Etki engeç 30 dak baslar ve 5-10 saat sürer
• NÖTRAL REGÜLER INSÜLIN
• - Berrak solüsyon halindedir, pH 7. Ciltaltina
• - i.v verilebilen tek insülin türüdür.
• - Modifiye olanlarla her oranda
  karistirilabilirler
• - Etki 15-30 dak sonra baslar ve 5-7 saat
  sürer
• SEMILENTE INSÜLIN
• - Amorf lente insülin preparatidir. Solüsyonu
  
• bulanik
• - Sadece diger lenteler ve regüler ile
  karistirilir

14
Uzun etkili Preparatlar

• PROTAMIN ÇINKO INSÜLIN
• -Oldukça fazla çinko içerir. Serbest protaminde
  içerir
• -Regüler insülinle sürekli verilecekse ayri
  yerlere injeksiyon
• -Etki 7 saat zaman baslar 24 saat sürer
• ULTRALENTE INSÜLIN
• -En uzun etkili kristal lente insülin
  süspansiyonudur
• -Alerjenligi azdir

15
Orta etki süreli preparatlar

• - Etki injeksiyonundan 2 saat sonra baslar 18-24
  
• saat sürer
• IZOFAN INSÜLIN (NPH INSÜLIN)
• - Insülin nötralize etmeye yetecek kadar
  protamin içeren ve mutad protamin çinko insüline
  göre çok daha az çinko ile hazirlanir
• - En sik kullanilan modifiye insülin türüdür
• KARMA LENTE INSÜLIN
• - Lente insülinlerin iki türünün karisimindan
  ibarettir.
• - 70 ultralende ve 30 amorf semilente.
  Yabanci prot. Yok

16
INSÜLIN TEDAVISININ YAN TESIRLERI

• - Hipoglisemi en sik görülenidir. Tip I'de daha
  çok olusur
• - Ölümlerin 35 ini hipoglisemi olusturur
• - Ted de i.v 50'lik glukoz, 25-50 ml
• - Ikinci yöntem i.v veya i.m 0.5 mg glukagon
• - Alerjik reak. Kontaminasyon veya modifikasyon
  ürünlerine karsi
• - Lipodistrofi, lipoatrofi veya lipohipertrofi
  atrofi lokal immün reak. Ile hipertrofi
  insülinin lokal etkisiyle
• - Kilo alma, görme bozuklugu, ödem
• - Günlük gereksinim 200 Ü üzerinde ise rezistans
  gelismistir.

17
II- ORAL ANTIDIYABETIKLER
18

• 1) SÜLFONILÜRE TÜREVI ILAÇLAR
• A) Birinci kusak ilaçlar
• TOLBUTAMID
• KLORPROPAMID
• ASETOHEKSAMID
• B) Ikinci kusak ilaçlar
• GLIBURID (GLIBENKLAMID)
• GLIPIZID
• GLIKLAZID
• GLIBORNURID
• GLIMEPIRID

19

• - Yapica sülfonamidlere benzerler. 1.kusak
  tolbutamid, klorpropamid, tolazamid ve
  asetoheksamid
• - 2.kusak daha lipofilik Gravimetrik etki gücü
  yüksek
• - Glipizid en hizli abs. edilendir.
• - Genellikle yemeklerden 1/2 saat önce verilir
• - Hepside plazma albümine yüksek oranda
  baglanirlar
• - Klopropamid hariç KC 'de önemli ölçüde
  metabolize edilirler
• - MAO inh. etkinliklerini artirir
• - Klorpropamid en uzun etki süreli
• - Alkol, anabolik steroidler, kloromfenikol,
  dikumonal bunlarin yaptigi hipoglisemiyi artirir
• - 2.kusak böbrek yetmezligi olanlarda özellikle
  tercih edilir.

20

• Etki mekanizmalari
• - Pankreasta insülin salgilanmasini artar
• - Sentez degil, depolanmis olanin salinimi
• - ATP bagimli potasyum kanallarinin kapatilmasi
• - Glukoz gibi beta hücrelerini depolarize edenler
  
• Ca2 girisini artirir cAMP artar
• - Birkaç aylik tedaviden sonra insülin
• salgilanmasinda artma ortadan kalkar
• - Down regülation periferik insülin etkinligini
  artirir
• - Uzun verilmelerinde glukoz salgilanmasi
  genellikle
• inhibe ederler
• - Biguanidlerle farklari normal kimselerdede
  hipoglisemi ve antilipofilik etki

21
(No Transcript)
22

• KLORPROPAMID
• -Etki süresi en uzun olan Hepatik biyotrans.
  düsük böbreklerden yavas
• -Elim. yari. ömrü 33 saat Vücutta birikir
• -KC veya böbrek yetmezligi olanlarda kullanilmaz
• -Su retansiyonu ve hiponatremiye neden olur
• GLIBURID (GLIBENKLAMID)
• -Gravimetrik etki gücü en yüksek olan
• -GIS den 80-85 abs, proteine 99 bag. KC'de
  metab.
• -Yari ömrü 1-2 saat. Sonra etkisi 16-24 saat.
  Beta hücrede toplanir
• -KC veya böbrek bozuklugu kontrendike

23

• GLIPIZID
• -Orta etki süreli. Besinlerle abs. azalir
  yemekten önce verilir
• -KCde 90, böbrekte 10 eliminasyon
• GLIKLAZID
• -Nispeten uzun etki süreli. GIS'den 90 abs.
  Kc.de kismen metabolize. 20 den fazlasi
  böbreklerden atilir
• -Trombositler üzerinde antiagregant etkisi var

24

• Yan tesirleri
• - En sik görülen GIS tahrisine bagli bulanti,
  kusma,
• diyare, karin agrisi
• - Diger sik görülen alerjik döküntüdür
• - Kemik iligi depresyonu, kilo alma,
  hiperglisemi ve
• buna bagli koma, su tutulmasi, yüksek
  dozlarda
• konfüzyon
• - Tiroidin iyot uptakeini azaltir guvatrojenik
  etki
• - Gebelerde kontrendike
• - Aspirin ve sülfonamidler yan tesir olasiligini
  artirir
• - Alkol hipoglisemi yapici etkilerini
  potansiyalize
• eder

25
2) SÜLFONILÜRE BENZERLERI (GLINIDLER)

• Pankreas beta hücrelerinin ATPye duyarli
  potasyum kanallarini sülfonilüre türevlerinden
  farkli bir mekanizma ile kapatirlar
• Bunlardan ilki REPAGLINID. Çok çabuk absorbe
  olur. Etki çabuk baslar. KCde hizli metab. Olur.
  Böbrek yetmez. Doz ayarlamasi gerekmez. Yarilanma
  ömrü 1 saat.
• Bu gruptaki diger ilaç NATEGLINID.
• Metforminin yetersiz oldugu olgularda kombine
  edilebilirler.

26
3) BIGUANID BILESIKLERI

• - Diyabetli hastalarda hiperglisemiyi azaltir,
• fakat hipoglisemi yapmaz
• - Beta hücrelerini etkilemezler. Olasi etki
• mekanizmalari
• a) Periferik dokularda insülin etkinligi
• postreseptör artar
• b) Glukoz abs. Azalir
• c) Glukojenezisi azaltarak KC'de glukoz çikisi
• azalir

27

• METFORMIN
• - Plazma proteinine pek baglanmaz. Elim. Yari
• ömrü 1.5-4.5 saat
• - En sik görülen yan tesirler GI sistemle ilgili
  
• 20 vakada olur
• - B12 ve folikasid absorbsiyonu azalir
• - Laktik asidoz yapabilir
• - Hastalar böbrek yetmezligi açisindan takip
• edilmelidirler
• - KC hast, kalp yetmezligi, KOAH, alkolizm,
• gebeler ve emzirenlerde kontrendike

28
4) DIGER ANTIDIYABETIKLER

• -Thiazolidindion türevleri, insüline duyarliligi
  artirirlar
• -KC çizgili kas ve yag dokuda glukoz
  transportörü sayisini artirir
• -Hipoglisemi yapmazlar
• TROGLITAZON
• -Hedef dokuda insülin etkinligini artirir
• -Etki mekanizmasi tam bilinmiyor. Postreseptör
  olabilir
• GLUKOZIDAZ INH
• -Barsakta alfa glukozidazi inh eden ilaçlar
  glukoz ve diger KH abs. engeller. Kilo kaybina
  yardim ederler

29
III) GLUKAGON

• - 3500 dalton alfa hücrede salgilanir.
  Enteroglukagon
• Açlik ve hiperglisemide salgilanir. Sempatik
  etkinlik salgiyi artirir
• Insülin glukagon orani Sabah aç karna 3, açlikta
  1'in
• altinda yemekten sonra 70.
• - Insülin salgilanmasini artirir. Hiperglisemi
  yapar. KC de glikojenoliz ve glukoneogenezis
  KCde lipoliz. En önemli ketojenik hormon
• - () inotrop ve kronotrop etkisi var
• Kullanilisi
• - Hipoglisemi komasi
• - Beta blokörlerle akut zehirlenmeler.