La recherche en Pharmacologie

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La recherche en Pharmacologie

• Pr Anny CUPO
• Le 20 Septembre 2010
• cupo_at_ipmc.cnrs.fr
• cupo_at_unice.fr

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Quest ce que la Pharmacologie?

• La pharmacologie étudie
• Le mécanisme daction des médicaments.
• Les effets indésirables des médicaments.

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Quest ce quun médicament?

• Un médicament (du grec pharmakon) est
• Une substance chimique biologiquement active

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Origine des médicaments

• Végétale les alcaloïdes (quinine, morphine,
  strychnine, réserpine,)
• Animale produits sanguins (fibrinogène,
  prothrombine), Enzymes (trypsine), Kinases
  (urokinases).
• Synthétique synthèse totale ou hémi synthèse
  (pénicilline).
• Biogénétique protéines recombinantes (à partir
  de cellules vivantes) hormones (insuline,
  leptine, hormone de croissance), cytokines
  (interférons), facteurs de coagulation (facteur
  VIII).

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Fonctions du Médicament

• Fonctions thérapeutiques
• Préventive individuelle et collective
  vaccinations, chimio-prophylaxie (paludisme,
  méningites, tuberculose,..).
• Curative
• Étiologique (sattaque à la cause de la maladie)
• Substitutive (apporte lélément manquant à
  lorganisme)
• Symptomatique (sattaque aux manifestations de
  la maladie, sans traiter la cause).

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Fonctions du Médicament

• Fonctions diagnostiques produits permettant des
  explorations fonctionnelles (opacifiants,
  traceurs radioactifs, )

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Historique du développement des Médicaments
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Préhistoire et Antiquité

• Observations des effets bénéfiques ou non de
  produits végétaux (chaman, sorciers,
  guérisseurs, moines).
• Hippocrate (450 avant JC) bases rationnelles de
  la médecine cause naturelle à chaque maladie
  (nombreuses préparations médicamenteuses ).
• Gallien (II siècle) consigne les formules
  connues à cette époque.

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Le XVI et le XVII siècles.

• T. B von Hohenheim (Paracelse) un médicament
  spécifique par maladie. Le médicament est une
  molécule chimique.
• De nouveaux médicaments exotiques dAmérique
  du sud (quinquina, coca, ipéca,).

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Le XIX siècle Essor de la Chimie, de la
Botanique et de la Physiologie

• Isolement des principes actifs des végétaux à
  létat pur morphine (Sertürner,1817), caféine
  (Runge, 1819), quinine (Pelletier, 1820)
• Synthèse de substances artificielles (chloroforme
  1832, aspirine 1899,)

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Du pavot à la morphine

• Pâte obtenue à partir des capsules du pavot.
• Extraction alcoolique (teinture) des alcaloïdes
• Purification de la morphine (Sertürner)
• Détermination de la structure et synthèse chimique

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Le XIX siècle Essor de la Chimie, de la
Botanique et de la Physiologie

• Magendie fonde la physiologie expérimentale
• Claude Bernard utilise des substances toxiques
  (curare)
• Pasteur pose les bases de la microbiologie et de
  la vaccinologie.
• Buchheim étude systématique du mode daction
  des médicaments.

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Claude Bernard La médecine expérimentale
(utilisation des animaux)

• Démontre que le curare qui paralyse les muscles
  agit en empêchant linflux nerveux dexciter le
  muscle (jonction neuromusculaire) .
• La connaissance médicale découle de
  lexploration rationnelle des phénomènes
  spontanés ou provoqués. Tout phénomène biologique
  est régi par des lois naturelles et prévisibles
  .
• Notions de rigueur, doutes et hypothèses

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Le XIX siècle Essor de la Chimie, de la
Botanique et de la Physiologie

• Magendie fonde la physiologie expérimentale
• Claude Bernard utilise des substances toxiques
  (curare)
• Pasteur pose les bases de la microbiologie et de
  la vaccinologie.
• Buchheim étude systématique du mode daction
  des médicaments.

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Pasteur la microbiologie

• Il ny a pas de génération spontanée
• Origine microbienne et virale des maladies
  infectieuses.
• Les bases de la  vaccination  moderne
• Un germe, une maladie, un vaccin
• Développement de la recherche

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Le XIX siècle les concepts de la pharmacologie
moderne

• Concept dun principe actif.
• Concept dune cible pharmacologique
• Concept dune relation nette entre la dose dun
  médicament et son effet.
• Concept de la relation Structure-Activité
  (interaction médicament-cible moléculaire)

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Le XX siècle

• Anesthésiques ( novocaïne)
• Barbituriques (véronal)
• Antipaludiques
• Sulfamides
• Antibiotiques (pénicilline)
• Antihistaminiques
• Neuroleptiques
• Antidépresseurs
• Cardiotoniques, hypertenseurs,vasodilatateurs, b
  bloquants,
• Antiviraux (antiprotéases HIV)
• Les immunomodulateurs

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Le XXI siècle Médicaments issus des
Biotechnologies.

• Les protéines recombinantes.
• Les vaccins recombinants, à ADN nu.
• Les anticorps thérapeutiques.
• Les cellules souches.
• La pharmacogénétique.

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Le XXII siècle Les tendances

• Les aliments médicaments
• Les Plantes médicinales
• Les médicaments de la chimie verte
• La cosmétique naturelle ou verte
• La médecine personnalisée

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Modes dactions des Médicaments
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Pénétration des médicaments dans lorganisme

• Les barrières à franchir
• La peau (épiderme, derme)
• Les épithéliums (gastro-intestinal)
• Les endothéliums (vaisseaux)
• Les muqueuses (pulmonaires,rectales, nasales)
• La pénétration dans le système nerveux central
• Les membranes cellulaires

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Pénétration des médicaments dans lorganisme

• Par transport passif
• Substances non ionisées sont liposolubles
  (diffusion passive)
• Par transport actif
• Saturable
• Nécessite de lénergie (ATP)
• Peut être inhibé
• Compétition

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Distribution dans lorganisme

• Eau plasmatique
• Liaison aux protéines plasmatiques.
• Eau des Liquides interstitiels
• Eau cellulaire
• Liaison aux protéines cellulaires

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Transformation des Médicaments dans lorganisme

• Absorption ( M. liposolubles)
• Biotransformation
• Oxydation, réduction,hydrolyse décarboxylation
• Conjugaison, acétylation
• Elimination (hydrosolubles)

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Mécanismes daction des Médicaments

• Mécanismes moléculaires
• La notion de récepteur Cas des Opiacés
• Les différents types de récepteurs
• Les ligands des récepteurs
• Mécanismes effecteurs couplage des récepteurs
• Larrêt du signal

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Mécanismes daction des Médicaments

• Mesure des sites de liaison
• Saturable
• Déplaçable
• Stéréospécifique

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Mécanismes daction des Médicaments

• Mécanismes physiologiques
• Test in vitro sur organes isolés
• Test in vivo sur animal
• Agonistes et antagonistes

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La Pharmacovigilance

• Dépistage rapide
• Modification des conditions dutilisation
• Restriction de la mise sur le marché
• Retirer le médicament du marché

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Pharmacodépendance et toxicomanie

• La dépendance psychique et physique.
• Antidépresseurs, tranquillisants, analgésiques,
• Toxicomanie
• Opiacés, excitants, somnifères,

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Les effets secondairesdes Médicaments
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Les grands types deffets secondaires

• Atteintes hépatiques
• Atteintes rénales
• Accidents hématologiques
• Allergies médicamenteuses

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Les effets secondaires des médicaments

• La Thalidomide (1960)
• Le Distilbène (1970)
• Les Statines (anticholestérol)
• Le Viox

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Effets indésirables des MédicamentsLe cas des
antiviraux VIH

• Inconfort (nausées, vomissements, problème
  cutanée)
• Altérations fonctionnelles réversibles
• Atteintes fonctionnelles permanentes
  (Lipodystrophie, diabète, hyperlipidémie)
• Décès (maladies cardiovasculaires)

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Essais cliniques

• La recherche clinique

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Etude préclinique

• Etude du mode daction du médicament et de sa
  toxicologie.
• Modèle cellulaire
• Organes isolés
• Animaux de laboratoires

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Essais cliniques des médicaments.

• Evaluation de lefficacité thérapeutique
• Détermination des paramètres pharmacocinétiques
  formes galéniques, doses,.
• Evaluation du mécanisme daction
• Evaluation de la sécurité demploi
  (Pharmacovigilance)

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Essais cliniques des Médicaments

• Phase I Premiers essais sur volontaires sains
  (étude multicentrique)
• Evaluation des doses thérapeutiques et de la
  tolérance du produit
• Effets pharmacologiques
• Etudes pharmacocinétiques

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Essais cliniques des médicaments

• Phase II essais sur malades volontaires
• Confirmer lefficacité thérapeutique
• Recherche des effets indésirables
• Interactions médicamenteuses
• Contre-indications

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Essais cliniques des Médicaments

• Phase III Précède la commercialisation
• Comparaison de lefficacité du nouveau médicament
  par rapport à celui de référence.
• Echantillonnage important de patients.
• Autorisation de mise sur le marché (AMM).
• Affaires réglementaires.

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Essais cliniques des Médicaments

• Phase IV suit la commercialisation du produit
• Affiner les connaissances, le domaines des
  indications,la posologie, les formes galéniques,
  la pharmacocinétique, la pharmacovigilance,.

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Approches actuelles pour trouver de nouveaux
médicaments

• Modélisation (modification ligand)
• Drug design (protéase HIV)
• Criblage haut débit systématique
• Récepteurs orphelins
• Ligands orphelins

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Médicaments issus des Biotechnologies.

• Les protéines recombinantes.
• Les vaccins recombinants, à ADN nu.
• Les anticorps thérapeutiques.
• Les cellules souches.
• La pharmacogénétique.

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Les anticorps thérapeutiques
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STRATEGIES dHUMANISATION
Site de liaison à lantigène
VH CH
VL CL
Souris
Chimère Humanisé
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Anticorps chimériques

• Remicade anticorps anti-TNFa administré dans
  la maladie de Crohns (maladie inflammatoire de
  lintestin).
• Rituxan lie la protéine CD20 des cellules B
  cancéreuses et induit leur lyse (Lymphome
  non-hodkinien).
• Simulect lie le récepteur à lIL2 qui active
  la proliferation des cellules T (réjection des
  transplantation rénales)

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Anticorps Humanisés

• Traitement des cancers
• Herceptin bloque la protéine HER2, surexprimée
  par certains cancers du sein agressif
• Myelotarg lie lantigène CD33 de certaines
  cellules leucémiques, de plus il est couplé à un
  agent chimio thérapeutique
• Compath dirigé contre la glycoprotéine de
  surface CD52 surexprimée dans les cellules
  leucémiques.

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Conclusions
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La pharmacologie comporte

• Un versant fondamental conception du
  produit, détermination de sa structure chimique,
  mise au point des procédés de fabrication, de
  purification, de dosage, de présentation et
  dadministration
  Expérimentations in vitro sur organe, sur
  cellules et in vivo chez lanimal.

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Cette discipline comporte

• Un versant clinique essais cliniques, suivi
  thérapeutique (détermination des concentrations
  sanguines, relation doses effets) et
  pharmacovigilance (effets secondaires).

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Les métiers de lindustrie pharmaceutique
(http//www.leem.org)

• La recherche et Développement.
• La recherche clinique.
• Les brevets et la propriété industrielle.
• Les affaires réglementaires ( AMM).
• La pharmacovigilance.
• La qualité.
• Le marketing.