Qualidade em Ambientes de Vigil

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Qualidade em Ambientes de Vigilância Sanitária
QUALIDADE-PRINCÍPIOS BÁSICOS BOAS PRÁTICAS DE
FABRICAÇÃO VALIDAÇÃO DE PROCESSOS CONTROLE
ESTATÍSTICO DE PROCESSO Prof. Dr. Lúcio Mendes
Cabral
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Histórico

• Evolução do Conceito de Qualidade
• Início da existência da humanidade - Materiais
  mais resistentes para construir suas armas,
  métodos para melhores colheitas, edificações.
• Aristóteles -A perfeição não deve ser um ato,
  mas deve ser um fato
• Frederic Taylor - Início do século XX -
  Introduziu o conceito e as técnicas para a
  medição e inspeção da qualidade do trabalho e do
  produto.
• Ford Motors - Modelo T
• Bell Telephone Lab. - Departamento de Qualidade
• W.A.Shewart - 1931 - Economic Control of Quality
  of Manufactured Product

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Histórico

• Programa de Qualidade segundo David Garvin (1992)
• Quatro eras
• Inspeção
• Controle Estatístico da Qualidade
• Garantia de Qualidade
• Gestão Estratégica da Qualidade

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Histórico

• Inspeção
• Se apóia em um sistema de medidas, utilizando-se
  de gabaritos e outros acessórios, e de um padrão
  de referência.
• Controle de atributos e de variáveis (Taylor)
• Controle Estatístico da Qualidade
• Objetivo controlar a qualidade, e não somente
  verifica-la após o processo realizado.
• Shewart - 1922 - Bell - estabeleceu o conceito de
  tolerância de um lote, e em 1924, usou pela
  primeira vez o gráfico de controle de qualidade
  de produtos de fabricação (CEP e Gráfico de
  Dispersão).

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Histórico

• Garantia de Qualidade
• Objetivo continua sendo a prevenção de problemas,
  mas a forma e as técnicas utilizadas foram muito
  além dos métodos estatísticos. A Garantia da
  Qualidade enfoca quatro aspectos básicos
• Quantificação dos custos da Qualidade
• Controle Total da Qualidade
• Engenharia da Confiabilidade
• Zero Defeito

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Histórico

• Quantificação dos custos da Qualidade
• J.M.Juran - década 50 - desenvolveu um estudo
  sobre a economia da qualidade, definindo os
  níveis de custo para um produto (bem ou serviço
• custos evitáveis - prejuízos relacionados com
  produto rejeitado, reprocessos, e insatisfação do
  cliente
• custos não evitáveis - custo de fabricação,
  custos de inspeção, amostragem, e outras
  iniciativas para a melhoria da qualidade
• W.Edward s DEMING (1990)
• Ciclo PDCA (Plan, Do, Check, Act)
• Metodologia Taguchi
• Procura traduzir a qualidade do ponto de vista
  econômico
• Função Perda da Qualidade

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Histórico

• Controle Total da Qualidade (TQC)
• Armand FEIGEMBAUM - Qualidade Total - para se
  conseguir uma verdadeira eficácia, o controle
  precisa começar pelo projeto do produto e só
  terminar quando o produto tiver chegado às mãos
  de um cliente que fique satisfeito.
• A qualidade é um trabalho de todos, devendo estar
  presente em todas as etapas do processo, quais
  sejam controle dos novos projetos, controle do
  material recebido, controle da produção, controle
  da distribuição, controle da satisfação do
  cliente.
• Característica principal do TQC controle não só
  da qualidade, mas também do custo e atendimento
  ao cliente.

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Histórico

• Engenharia da Confiabilidade
• Objetivo garantir o desempenho aceitável de um
  produto ao longo do tempo.
• Zero Defeito
• J.F.HALPIN e P.B.CROSBY - 1990
• Significa Fazermos aquilo que concordamos,
  quando concordamos faze-lo. Significa fazermos
  requisitos claros, treinamento, uma atitude
  positiva e um plano (CROSBY, 1990, p.62).
• Causa mais comuns dos erros falta de
  conhecimento, a falta de atenção e a falta de
  instalações adequadas.
• Dedica maior atenção à filosofia, à
  conscientização e dá menos ênfase às técnicas
  para solucionar problemas.
• Zero defeito propõe fazer certo desde a primeira
  vez.

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Histórico

• Implantação do Zero defeito
• Treinamento gerencial e técnico
• Estabelecimento de metas
• Divulgação de resultados
• Programas de feedback

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Histórico

• Gestão Estratégica da Qualidade (TQM)
• Busca o compromisso de toda a organização com a
  qualidade, através do envolvimento da alta
  gerência e de todo o corpo funcional e do
  estabelecimento prioritário da relação entre a
  qualidade e os objetivos básicos e estratégicos
  da empresa.
• Fatores fundamentais
• Educação
• Treinamento
• Formação de equipes
• Pesquisa de mercado
• Análise dos produtos e estratégia dos
  concorrentes
• Incorpora elementos de outras fases como
  Controle Estatísticos da Qualidade, a Metodologa
  Taguchi, o Ciclo de Deming e o Zero Defeito.

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Garantia de Qualidade

• Prover confiança de que os requisitos da
  qualidade serão atendidos

O cliente é quem determina o padrão de qualidade
dos produtos e/ou serviços
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Garantia de Qualidade

• A PADRONIZAÇÃO DE PRODUTOS E SERVIÇOS
• A GARANTIA DA QUALIDADE APÓS A VENDA
• A CRIAÇÃO DE MERCADOS COMUNS
• CÓDIGO DE DEFESA DO CONSUMIDOR
• EXIGÊNCIAS SANITÁRIAS

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Gestão da Qualidade

• Conjunto de atividades coordenadas para dirigir
  e controlar uma organização no que diz respeito à
  qualidade
• (ISO 9000 - Sistemas de gestão da qualidade -
  Fundamentos e vocabulário)
• v GARANTIA DA QUALIDADE Conjunto de questões
  e ações planejadas e sistemáticas que influem
  individual ou coletivamente, na qualidade final
  do produto, possibilitando sua utilização final.
• O modelo mais adequado de gestão poderá ser
  identificado através da análise dos ambientes
  organizacionais, do porte da empresa, etc. Mesmo
  assim, o modelo escolhido poderá ser adaptado em
  função das necessidades.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Dentre os mecanismos mais utilizados estão
• Diagrama de Pareto
• Diagrama de Causa e Efeito
• Brainstorming
• Programa 5S
• Reengenharia de Processos
• Just-in-Time
• Benchmarking
• Kaizen
• Empowerment
• Planejamento das Necessidades de Material - MRP
• Manufatura Integrada por Computador
• Manutenção Produtiva Total
• Poka-Yoke e outros.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Diagrama de Pareto
• Quantidade de Problemas x Tipo de Problemas
• Diagrama de Causa e Efeito

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Brainstorming
• Geração e criação de diversas idéias no menor
  espaço de tempo possível.
• Lista de idéias
• Esclarecimentos
• Avaliação
• Pontos importantes
• Estabelecer o objetivo claramente
• Cada membro da equipe deve expor uma única idéia
  de cada rodada
• Todas as idéias devem ser registradas onde possam
  ser vistas por todos
• Nenhuma idéia pode ser criticada ou rejeitada
• Outras idéias podem e devem ser criadas a partir
  de outras

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Programa 5S
• SEIRI (Senso de organização) - otimizar a
  alocação de móveis, equipamentos e materiais de
  trabalho em geral.
• SEITON (Senso de Ordem) - Ordenar de forma
  reacional os móveis, equipamentos, material de
  uso e documentos.
• SEISO (Senso de Limpeza) - Consiste em editar
  sempre limpos, ou em condições favoráveis para
  uso, os recursos físicos, móveis e equipamentos
  utilizados.
• SEIKETSU (Senso de conservação) - Consiste em
  manter as condições de trabalho e dos
  trabalhadores favoráveis à saúde com respeito as
  limitações físicas e mentais.
• SHITSUKE (Senso de disciplina) - Consiste na
  educação do trabalhador para a busca da melhoria
  através da força física, mental e moral.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Reengenharia de Processos
• Palavras chaves fundamental, radical, processos
  e drástica
• Processos
• Um conjunto de atividades inter-relacionadas ou
  interativas que transforma insumos (entradas) em
  produtos (saídas).

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Just-in-Time
• Tem como filosofia a eliminação do desperdício
  através da regulação do fluxo de produção e
  envolvimento dos funcionários e da conseqüente
  melhoria da qualidade.

• JIT como filosofia de produção visa
• Eliminar todos os desperdícios
• Proporcionar o envolvimento de todos
• Proporcionar o aprimoramento contínuo

• JIT como um conjunto de técnicas para a gestão da
  produção visa
• Práticas básicas de trabalho TPM
• Projeto para manufatura Redução de Set-up
• Foco na produção Comprometimento total das
  pessoas
• Máquinas pequenas e simples Visibilidade de todo
  o processo
• Arranjo físico e fluxo Fornecimento JIT

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• JIT como um método de planejamento e controle
  visa
• Produção puxada Controle Kanban
• Produção nivelada Redução de Set-up

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Benchmarking
• Conheça o inimigo e conheça a si mesmo

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Kaizen
• O processo de melhoria pode ser classificado de
  duas formas Revolucionário e radical (Kairyo)
  Contínuo e Gradual (Kaizen) Restaurador
  (Kaifuku).
• A filosofia contida no Kaizen é particularmente
  importante para o atual contexto organizacional.
  Visa disseminar em toda a empresa a busca de
  melhoria gradual e continuada, através de
  mudanças e inovações pequenas, mas constantes.
  (Segundo Masaaki IMAI, a estratégia Kaizen é o
  único conceito importante e original da
  administração japonesa, sendo a verdadeira chave
  do sucesso competitivo do Japão.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• PDCA Estratégia de aprimoramento contínuo,
  focando todas as atividades de produção
• Pessoas, processos, produtos, operação, tarefas.
• Juran Planejar, Controlar e aprimorar.
• Shewart coleta de dados e comparação de
  resultados.
• Deming Pesquisa, projeto, produção e vendas com
  distância cada vez menores entre elas
• Destes princípios, no Japão se criou o ciclo de
  aprimoramento contínuo e dinâmico com base no
  Plan, Do, Check e act

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade
Treinar Executar tarefa Coletar dados D
Analisar projeto Objetivos Normatização P
Medidas corretivas e preventivas A
Verificar resultados C
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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• MRP
• Planejamento das Necessidades de Material
  inicialmente teve como objetivo identificar quais
  insumos (e quantidades) eram necessários em cada
  momento do processo.
• Não é uma negação do JIT.
• MRP II - extensão do MRP, busca avaliar as
  conseqüências da demanda futura nas demais áreas
  área financeira, área de pessoal, área de
  projeto, área de comercialização, entre outras. É
  um plano global para toda a organização.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Manufatura Integrada por Computador - CIM
• É um sistema que busca integrar o CAM -
  Manufatura Assistida por Computador, e o CAD -
  Projeto Assistido por Computado, trazendo para a
  organização uma otimização e integração entre
  estrutura, filosofia, informação e automação de
  todos os processos organizacionais.
• Kaban Estações de trabalho. Identificação por
  cores e etiquetas.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Manutenção Produtiva Total (TPM)
• Visa eliminar a variabilidade em processos de
  produção que tem por motivo quebras não
  planejadas. O TPM envolve todos os funcionários
  na busca do aprimoramento da manutenção.
• Os funcionários envolvidos no processo assumem as
  responsabilidades por suas máquinas, e realizam
  as atividades de rotineiras de manutenção.
• Este sistema, se tem mostrado eficaz, além de
  atuar com flexibilidade e rapidez na resolução
  dos problemas ocorridos nos equipamentos da linha
  de produção, tem motivado os funcionários
  envolvidos no processo e disponibilizado a antiga
  área de manutenção para outras atividades na
  organização.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na
busca da Qualidade

• Poka-Yoke
• Yokeru (Prevenir), Poka (Erros de desatenção) são
  dispositivos para identificação de falhas.
• O conceito de prevenção de falhas surgiu com a
  introdução dos métodos de aperfeiçoamento da
  produção e encontra-se relacionado idéia de que
  os erros humanos são inevitáveis até certo grau.
  Poka-Yoke são dispositivos ou sistemas de simples
  operacionalização, e geralmente de baixo custo,
  que são incorporados em um processo de produção
  para prevenir erros de falta de atenção dos
  operadores. (Sensores e interruptores que acusam
  posicionamentos ou atividades não corretas, de
  gabaritos instalados em máquinas, contadores
  digitais para verificar o número de atividades ,
  ou de uma simples lista de verificação.
• A eficácia do Poka-Yoke tem levado a uma
  diminuição significativa na taxa de retrabalho e
  a uma melhoria dos processos produtivos.

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Identificando e descrevendo Processos

• Responda às seguintes perguntas (5W, 2H, 1S)
• O que é feito (What) ?
• Por que deve ser feito (Why)?
• Quando deve ser feito (When)?
• Onde deve ser feito?
• Quem deve fazê-lo (Who)?
• Como deve ser feito (How)?
• Quanto custa (How much)?
• Como monitorar / demonstrar resultados (Show me)?

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Fluxogramas

• Simbologia
• Etapa / Fase, atividade ou tarefa
• Ponto de decisão
• Documento (utilizado ou gerado)
• Indicador de início ou de final
• Conectores
• Fluxo, transporte

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Gestão da Qualidade segundo as Normas ISO 9000
versão 2000

• Princípios de gestão da qualidade
• Foco no cliente
• Organizações dependem de seus clientes e,
  portanto, é recomendável que atendam às
  necessidades atuais e futuras dos clientes, os
  seus requisitos e procurem exceder as suas
  expectativas
• Liderança
• Líderes estabelecem a unidade de propósito e o
  rumo da organização. Convém que eles criem e
  mantenham um ambiente interno, no qual as pessoas
  possam estar totalmente envolvidas no propósito
  de atingir os objetivos da organização.

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Gestão da Qualidade segundo as Normas ISO 9000
versão 2000

• Envolvimento das pessoas
• Pessoas de todos os níveis são a essência de uma
  organização, e seu total envolvimento possibilita
  que as suas habilidades sejam usadas para o
  benefício da organização.
• Abordagem do processo
• Um resultado desejado é alcançado mais
  eficientemente quando as atividades e os recursos
  relacionados são gerenciados como um processo.
• Abordagem sistêmica para a gestão
• Identificar, entender e gerenciar os processos
  inter-relacionados como um sistema contribui para
  a eficácia e eficiência da organização no sentido
  desta atingir os seus objetivos.

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Gestão da Qualidade segundo as Normas ISO 9000
versão 2000

• Melhoria contínua
• Convém que a melhoria contínua do desempenho
  global de uma organização seja seu objetivo
  permanente.
• Abordagem factual para tomada de decisão
• Decisões eficazes são baseadas na análise de
  dados e informações.
• Benefícios mútuos e seus fornecedores são
  interdependentes, e uma relação de benefícios
  mútuos aumenta a capacidade de ambos agregar
  valor.

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Modelo de gestão da qualidadeISO 9000 versão 2000
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Six sigma

• Seis Sigma 3,4 defeitos em 1.000.000
  (99.99966)
• 4 Sigma 1 defeito em 100 - benchmark
• Diga-me e esquecereiMostre-me e me lembrarei Me
  envolva e eu compreenderei
• Como medir Analisar, melhorar e controlar
  (estatística e bench mark) Definir o problema,
  medir seu desempenho, analisar onde começa
  conserta o problema, e incrementa e controla o
  novo produto. DMAC
• DMAIC dumb managers always ignore clients

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Boas Práticas de Fabricação

• 1963Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP
  Decorrente da intoxicação causada por elixires
  de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.
• Pela constatação de problemas referentes à
  contaminações cruzadas freqüentes na fabricação
  de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o
  primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos em
  1967, nascendo assim as GMP.
• 1967 Assembléia de saúde solicita aos seus
  membros o cumprimento das GMP
• 1971- OMS obriga aos estados membros seguir o
  roteiro de BPF
• 1978 Nasce o conceito de Validação
• 1988 Unificação das GMP da CEE.

37
Boas Práticas de Fabricação

• VISAS
• INCQS
• Gerências ANVISA
• GGMED
• GGMEG
• ...

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Boas Práticas de Fabricação
Produtos
Serviços
MEDICAMENTOS E CORRELATOS
HOSPITAIS
NUTRACÊUTICOS
FARMÁCIAS
INDÚSTRIAS
COSMECÊUTICOS
DISTRIBUIDORAS
IMPORTADORAS
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Boas Práticas de Fabricação

• Instrumento legal utilizado
• Resolução-RDC n. 210/03 revoga RDC 500
• Roteiro de Inspeção (Anexo III)
• Classificação e critérios de avaliação para os
  itens do Roteiro de Inspeção (Anexo II)
• Validação/qualificação/Farmacovigilâcia
• BPF de produtos Cosméticos portarias-348/97
• BPF suplementos alimentares RDC 275.

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Boas Práticas de Fabricação

• GARANTIA DA QUALIDADE Conjunto de questões e
  ações planejadas e sistemáticas que influem
  individual ou coletivamente, na qualidade final
  do produto, possibilitando sua utilização final.
• Amostragem
• Controle de processo
• Controle de qualidade
• Calibração
• Inspeção
• Validação.

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Boas Práticas de Fabricação

• Na implantação das Boas Práticas de Fabricação,
  se
• idealiza todo o projeto tomando por base três
  pilares
• principais
• Evitar misturas acidentais RDC 210
• Evitar contaminações/contaminações cruzadas RDC
  210
• Garantir rastreabilidade Fala implicitamente.

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Boas Práticas de Fabricação

• Misturas acidentais
• Erro na separação de matérias-primas pesadas para
  diferentes lotes
• Mistura de Cartuchos ou material de embalagem
• Adição de matéria-prima diferente em um lote em
  processo
• Troca de semi-elaborados ou granéis
• Fluxo de produção e controle de acesso mal
  feito.

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Boas Práticas de Fabricação

• Contaminação cruzada Evitar que o resíduo ou
  parte de um produto fabricado em um mesmo local
  da fábrica, em tempos diferentes ou idênticos,
  contaminem o lote do produto subseqüentemente
  fabricado.
•  
• Limpeza inadequada de equipamento, acessório,
  local de fabricação ou serviço
• Comportamento inadequado do operador
• Separação física ou construção da área fabril
  inadequada
• Validação de limpeza incompleta ou ausente

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Boas Práticas de Fabricação

• PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS
• UMIDADE NUTRIENTES TEMPERATURA
• Material poroso Madeira, cimento, juntas,
  superfícies, laminados
• suporte para microorganismos
• Superfícies de C, N, H (papel, papelão, madeira,
  e superfícies
• orgânicas fonte para o crescimento)
• Contaminação pelo microambiente humano
• Contaminação pelo Ar insuflado na área fabril

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Boas Práticas de Fabricação

• Exterior (áreas pretas)
• Próximo (áreas cinzas)
• Íntimo (áreas brancas)
• Interlocks ou passthroug
• Rastreabilidade Como, onde e porque??
• Impacta na qualidade final do produto?
• É exigência regulamentar?
• Pilhas de documentos x registros eletrônicos
• Retenção, circulação e emissão.

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Boas Práticas de Fabricação

•  
• Devem existir áreas individualizadas para a
  produção dos seguintes tipos de produtos
• - Hormônios devem existir instalações
  exclusivas e separadas
• - Biológicos e citotóxicos instalações
  exclusivas e separadas
• - Psicotrópicos-nc
• - beta lactâmicos edifícios separados -
  recomendável
• - Parenterais infantis
• - Cosméticos - nc
•  

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Boas Práticas de Fabricação

• Item 3 -Controle de Qualidade Monitoramento e
  controle dos
• padrões primários e secundários
• 3.2 Todos os Laboratórios devem possuir um
  setor de CQ
• somar a 3961/01
• Métodos de ensaio validados
• Item 5 Validação Foi reduzido prevê ensaios,
  processos e
• Limpeza. Aceita a Retrospectiva (5.2) e prevê o
  conceito de status
• validado (5.3).
• Item 6 - Reclamações Observar lotes próximos
  ao lote
• problemático. Cuidado especial com re-processos e
  recuperações

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Boas Práticas de Fabricação

• Entra a necessidade do programa de
  farmacovigilâcia
• Item 8- contrato com terceiros Preve
  terceirização de
• análises e parte da produção - 3961/01.
• (Licença sanitária BPF) Liberação final-
  contratante ! Contrato detalhado !
• Item 9 Prevê auto inspeção e descarte de
  resíduos nesta
• Auditorias de qualidade
• Qualificação de MP e embalagens

49
Boas Práticas de Fabricação

• Item 10 Treinamento BPF, qualidade , higiene,
  produção CQ e
• áreas específicas.
• Item 11- Instalações 11.3.2 Condições ideais de
  estocagem.
• Providenciar, verificar, monitorar e registrar
  - Ar condicionado?
• 11.3.5 Sala de amostragem
• 11.3.7- Segregação de inflamáveis
• 11.5.1 Segregação de área por produto
• 11.5.8 Difine a necessidade do HVAC - pressão
  diferencial,
• temp., UR, e grau de renovação.

50
Boas Práticas de Fabricação

• Item 13- Materiais Checar cada recipiente
  recebido
• 13.2.8- Possibilidade de usar códigos de barra
• 13.2.9- Identidade do conteúdo de cada container
  de ativo e
• excipiente (amostragem) em parenterais (NIR)
• 13.4.1 Condições de estocagem de granel
  (estabilidade ?)
• Nomenclatura 3961/01
• 13.5.1 Impacto da recuperação na estabilidade
• 13.10.1- Padrão oficial de referência.

51
Boas Práticas de Fabricação

• Item 14- Documentação de produção
• 14.1.8 Registro eletrônico e dispensa do
  material impresso.
• Manutenção de registros!!
• Nada fala da revalidação exclusiva de MP pelo
  fornecedor!!
• 14.11 - POPs Tudo que impacta na qualidade
  final do
• produto
• 15.2.4 Produção Ante câmeras e pressão
  diferencial de ar
• 15.4.1 Separação física ou eletrônica do
  processo de
• embalagem.

52
Boas Práticas de Fabricação

• AS FALHAS MAIS COMUNS
• AUSÊNCIA DE DADOS
• FALTA DE RUBRICAS
• DADOS INCORRETOS
• PREENCHIMENTO INCOMPLETO
• DEMORA NA ENTREGA DE DOCUMENTOS
• DESVIOS NÃO DECLARADOS

53
Boas Práticas de Fabricação

• Item 17- Produtos estéreis 17.1.4 Fluxo
  laminar de ar 0,3
• m/s e 0,45 m/s horizontal . Muito específico!!! 3
  diferentes
• abordagens de produção de estéreis.
• 18- Biológicos
• 19- Validação Menos exigente e mais detalhado
• 19.3.2 Por sí só a validação não melhora mas
  ajuda a
• melhorar o processo relativo.
• 19.3.3 Desenvolvimento finaliza com a
  validação
• 19.3.4 Pede a validação formal ou industrial.

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Boas Práticas de Fabricação

• Validação/qualificação
• Treinamento
• Devoluções e farmacovigilância, SAC
• Recolhimento do produto
• Auditoria interna (anual)
• Documentação de produção

55
Boas Práticas de Fabricação

• Roteiro de Inspeção
• Validade de semi-elaborado e Granel
• Destino de lotes piloto
• Sala de pesagem uso de fluxo laminar de ar
  Pressão negativa. E a sala de amostragem ?
• Segregação de Granel de produtos controlados
• FIFO e quarentena de granel
• Água purificada controles in line
  condutividade e TOC
• Looping para WFI e Liberação antes do uso

56
Boas Práticas de Fabricação

• Produtos semi-sólidos estéreis Envase e produção
  em classe 10.000 garantia da esterilidade?
• Roteiro de inspeção observa categorias de
  produtos especiais maior ênfase na validação,
  contaminação cruzada e contaminação de áreas
  adjacentes e operadores
• Plano mestre de validação
• Programa de estabilidade com câmara qualificada.
• Negligência de produtos biológicos.

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Boas Práticas de Fabricação

• Documentação eletrônica
• Deve ter um administrador central
• Deve ter uma base única das informações críticas
  do lote padrão
• Deve ter usuários autorizados
• Deve ter diferentes níveis de acesso e
  competência (inclusive de conferência)
• Deve indicar o usuário, data e hora da entrada
• Deve ter avisos e alarmes de segurança
• Deve prever forma de atuação (e segurança) em
  casos de desvios
• Deve garantir a história dos desvios e
  alterações
• Deve forçar a troca periódica de senha
• Deve facilitar a integridade das informações em
  outros meios
• Deve permitir o resgate, em tempo hábil, de
  qualquer informação
• Deve considerar a entrada de auditores externos
• Deve ter seus passos críticos verificados quanto
  à sua eficácia e segurança
• Política e procedimentos bem definidos
• Pessoal treinado
• Fácil acesso físico

58
Validação de Processos

• Segundo o FDA, Food and Drug Administration USA,
  a validação seria a evidência documentada de que
  um sistema se encontra em grau de fazer aquilo
  que se propõem de forma consistente e dentro das
  especificações e atributos de qualidade
  preestabelecidos.
• Um processo que funciona por 10 anos está
  validado?
• Cálculo de capabilidade de processo é validação?
• Todo equipamento é qualificável?
• Toda planta pode ser qualificada?
• Qualquer sistema é validável?

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Validação de Processos

• Antes de se iniciar a implantação de um programa
  de validação
• é fundamental
• Adequação da planta às BPFv
• Sistema de HVAC adequado
• Programa de manutenção e calibração
• CEP- e capabilidade de processos
• Revisão de todos os métodos analíticos
• Adequação da documentação e programa de limpeza.
• Manual de Gestão da Qualidade

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Validação de Processos

• Tipos de Validação
• Retrospectiva
• Prospectiva
• Concorrente.
• Precede a validação do processo
• Qualificação de fornecedores
• Preparação do PMV
• IQ e OQ.
• Metodologias analíticas e Limpeza.

61
Validação de Processos

• Questão 01 Métodos analíticos farmacopeicos são
• validados?
• Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003
  (anexo)Item 1.7 São validadas metodologias
  farmacopeicas aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03)
  Observar parâmetros necessários.
• Transferência da matriz Precisão,
  especificidade, e
• Linearidade
• USP Todos os métodos analíticos são validados
  !!!!

62
Validação de Processos

• Questão 02 O programa de limpeza utilizado na
• empresa é adequado? Racional? Prevê casos
  excepcionais ?
• Solubilidade ?
• Toxicidade ?
• Excipientes especiais ?
• Estabilidade?
• Qualificação das instalações
• Iniciar pela inspeção da planta - RDC 210

63
Validação de Processos

• Verificar a adequação do local de fabricação ao
  projeto e às BPFv
• Nesta investigação deve se observar
• Características dos materiais de construção do
  local e adequação à atividade portas, paredes,
  piso e teto painéis. Certificar por documentos ou
  testes as características dos mesmos - Se o piso
  é epóxi e o aço é inox 316 AISI
• Checar o sistema de HVAC - classificação
  ambiental em repouso
• Placas indicativas, EPC, e rede elétrica, tipos
  de serviços e sua classificação
• Documentos necessários dados sobre a
  construção, serviços e manutenção dos mesmos.
  Logbook de área.

64
Validação de Processos

• Qualificação operacional Checar todos os
  equipamentos da fábrica (apoio, fabricação e do
  local de fabricação)
• Qualificação de instalação
• Qualificação operacional
• Qualificação de performance.
• Qualificação de um tanque de mistura
• Descrição do sistema (QI)
• Objetivo do sistema (QI)
• O material usado na construção do tanque segue a
  especificação ? (QI)

65
Validação de Processos

• Qualificação de um tanque de mistura
• Houve alguma alteração no tanque? O material
  utilizado é o mesmo de sua construção (QI)?
• Possui No de TAG? Identificação (QI)?
• Foi instalado com rodízios? São estes adequados
  para o peso máximo de carga do tanque (QI)?
• A válvula de saída de produto é original ou foi
  instalada no tanque (QI) ?
• A tampa possui vedação (QI)?
• A rotação do motor é de xxx rpm (manual) QI?
• A tensão de alimentação é a especificada pelo
  fornecedor (QI)?
• O volume do tanque corresponde ao memorial
  descritivo?

66
Validação de Processos

• Docs memoriais descritivos, manuais, esquemas
  elétricos, manutenção e calibração (QI)
• Existe aterramento?
• A potência do motor corresponde ao memorial
  descritivo (QI)?
• Os rodízios operam normalmente tanto com o tanque
  cheio ou vazio (QO)?
• A válvula de saída de produto é funcional? Opera
  normalmente (QO)?
• O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)?
• Existe sistema de interrupção de funcionamento do
  motor em caso de pane elétrica (QO)?
• A vedação do tanque impede o extravasamento de
  produto (QO)?

67
Validação de Processos

• A tensão elétrica e amperagem do motor
  corresponde ao especificado quando em
  funcionamento (QO)?
• Os rodízios funcionam normalmente com o tanque
  carregado (QP)?
• A válvula de saída possui uma vazão adequada em
  termos de alimentação da bomba de engrenagem ou
  máquina de envase (QP)?
• A rotação do motor varia com e seu carga - 3800
  rpm (QP)?
• A capacidade do tanque é de 1500L (QP)

68
Validação de Processos

• Validação retrospectiva - Capabilidade do
  processo Determina prioridades em termos de
  validação.
• Processo sob controle estatístico As variações
  verificadas
• são atribuídas à causas comuns apenas.
• Causas Comuns São observadas em todas as
  corridas
• do processo. São aleatórias
• Causas especiais Provocam variações apenas em
  parte
• do processo são intermitentes, instáveis, e
  imprevisíveis.
• Devem ser identificadas e eliminadas.

69
Validação de Processos

• A capabilidade é determinada pela capacidade do
  processo fabricar o produto desejado dentro dos
  atributos de qualidade estabelecidos para o
  mesmo. Neste cálculo se inserem as variáveis de
  origem especial e comum
• Cp LSE - LIE / 6 ? Cp gt 2.0 mínimo
• ? (? xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de
  n maiores
• que 10
• Se escolhe as prioridades para ajuste, validação
  retrospectiva e validação concorrente.

70
Validação de Processos

• Validação retrospectiva
• Escolha do produto
• Processo estável e robusto
• Sem alteração por um período de tempo longo
• 20 lotes consecutivos (arbitrário)
• Sem alteração de excipientes ou ativos
• Sem alteração de equipamentos
• Processo de fabricação.
• A Garantia da Qualidade, em colaboração com a
  produção é a principal responsável pelo trabalho
  (veracidade dos fatos).

71
Validação de Processos

• Preparação do Procedimento escrito
• Responsabilidades do grupo de validação
• Produtos a serem validados por ordem de
  prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo
  e tipo de formulação)
• Seleção de etapas críticas e parâmetros a serem
  medidos
• Periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e
  seu líder
• Follow up para achados inesperados e
  aprovações.
• Localizar os arquivos e preparar o procedimento
  de validação
• Dados coletados
• No de lotes estudados
• Tratamento estatístico
• Agenda de validação e data de aprovação.

72
Validação de Processos

• CONSIDERAÇÕES GERAIS
• Considerar informações do SAC
• Não observar rendimento como medida (soma de
  influências)
• Qualificação de fornecedores (ajuste de
  especificações) e variabilidade de
  características das matérias-primas. Quando se
  iniciaram?
• Loog Books e alterações da planta Pode
  desqualificar um processo
• Avaliar a veracidade dos batch records.
  Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos.

73
Validação de Processos

• Validação concorrente
• Preparar o diagrama de processo com as variáveis
  possíveis para cada operação unitária
• Preparar fluxograma de processo
• Determinar os pontos críticos e limites de
  especificação
• Acompanhar cada passo do processo
• Procedimento de teste e amostragem (desafio)
• 3 lotes consecutivos e dentro das especificações
• O processo se inicia na pesagem e finaliza na
  embalagem secundária.

74
Validação de Processos
75
Validação de Processos

• Documentação
• Manual de Gestão da Qualidade
• Plano mestre de validação (cronograma/agenda,
  glossário, aprovações e
• responsabilidades, descrição do sistema e como se
  vai conduzir o
• processo/ amostragem)
• Protocolos gerais
• Processo
• Equipamento
• Instalações
• Análise
• Limpeza.
• Protocolos e relatórios específicos.

76
Validação de Processos

• VALIDAÇÃO PROSPECTIVA
• Etapas iniciais
• Desenvolvimento da formulação Desenvolvimento do
  processo.
• Desing do processo
• Preparar diagrama de processo Matriz de
  influências
• Procedimentos experimentais Protocolos.
• Caracterização
• Identificar as variáveis críticas para cada
  etapa
• Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas

77
Validação de Processos

• Verificação
• Ajustar o protocolo de validação
• Determinar as variações do processo em condições
  de operação
• Prepara documentos de transferência de processo
• Finalizar as especificações de processo.
• Conduzir à fabricação de 3 lotes piloto
• 3 Lotes de validação formal.

78
Validação de Processos

• Sistema de tratamento de água - Validação
• QI - Instalação de acordo com os esquemas da
  engenharia e fabricante
• QO - Demonstra que cada unidade e ponto crítico
  funciona como especificado e atendendo aos
  requisitos de projeto
• QD Verifica se o sistema produz a água desejada
  independente de perturbações de alimentação,
  temperatura ou funcionamento do sistema dentro do
  especificado
• Amostragem Realizada por 30dias em cada ponto de
  uso e unidade diariamente. Depende da análise de
  resultados de 1 ano inteiro, após os 30 dias
  inicias.
• Critério de aceitação sempre 95 do limite de
  ação
• Após o período de teste inicial, seguirão duas
  fases de amostragem reduzida (quinzenal)
  pré-determinada no plano de validação.

79
Validação de processos de limpeza

• Estabelecer o programa de limpeza - Escrito
  cópias nos setores
• Fármacos excipientes detergentes
• Registros por escrito
• Automatizado (CIP) ou manual
• Dissolução e limpeza mecânica
• Reações químicas e enzimáticas
• Mais complexa a formulação mais complexo o agente
  de limpeza
• Dissolução pH, detergentes e temperatura
• Reações químicas Oxidação, hidrólises e
  enzimáticas
• Rinsagem final PW ou WFI

80
Validação de processos de limpeza

• Vários cenários com o mesmo agente de limpeza-
  flexibilidade NaOH detergente formol
• Ideal agente de limpeza neutro
• Alcalino para gorduras e excipientes para
  comprimidos.
• Hipoclorito alcalinoremoção de resíduos
  protéicos
• Agente de limpeza ácido Remoção de açúcares-
  biofilme
• ESTRATÉGIAS DE LIMPEZA
• O que é limpo? Quanto limpo é o limpo?

81
Validação de processos de limpeza

• PARÂMETROS
• Solubilidade
• DL50
• Tipo de equipamentos
• Limite de aceitação
• Tipo de Produtos fabricados
• CONTAMINAÇÃO CRUZADA
• Focos
• Custo do produto
• Volume de produção
• Toxicidade
• Alergenicidade

82
Validação de processos de limpeza

• Potência
• Worst Case para cada grupo
• Mais tóxico
• Equipamento mais difícil
• Agulhas de enchimento/ punções
• Separar equipamentos por função
• Tanques suspensão cremes soluções
• Preparar o PMV
• Preparar os protocolos de validação
• Determinar os limites de aceitação
• Determinar método de amostragem- recovery factor
• Técnica de análise.

83
Validação de processos de limpeza

• PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO
• Como limpar
• Base científica da técnica de limpeza
• Sistema eletrônico -CIP
• temp. fluxo conc. detergente distribuição da
  água
• Características do equipamento
• Métodos de análise
• Amostragem
• Limites de aceitação.

84
Validação de processos de limpeza

• LIMITES DE ACEITAÇÃO
• Foco ativo detergente e excipientes secundários
• Redução a 10 ppm - 10 mg por Kg
• Dose terapêutica máxima diária do produto
  fabricado pode conter
• 0,1 do fármaco anterior (sólidos)
• 0,01 -líquidos
• 0,001 - cremes
• 0,0001 injetáveis

85
Validação de processos de limpeza

• Toxicidade NOEL dose mínima efetiva fator de
  segurança (20a40) área amostrada ?g/cm2
• Farmacológico Menor dose clínica fator de
  segurança (10 a 1000) ?g/cm2 Dados pouco
  disponíveis.
• Capacidade de limpeza Menor nível de limpeza
  possível área amostrada ?g/cm2
• Técnica de análise
• 1-CLAE
• 2-CCF
• 3-UV
• 4-TOC
• 5-pH
• 6-Visual/ espuma.

86
Validação de processos de limpeza

• Vantagens e desvantagens
• 1-Específico alta sensibilidade e quantitativo
  x análise longa e custosa padrões
• 2-Específico e de alta sensibilidade x não
  quantitativo demorado e padrão
• 3- alta sensibilidade varredura x não específico
• 4- Amplo espectro, on-line fácil e rápido
  preparo de amostra x não específico e solventes
  somente aquosos
• 5- Rápido, barato, on-line x não específico e
  solventes somente aquosos, baixa sensibilidade
• imediato x subjetivo não quantitativo.

87
Validação de processos de limpeza