REP

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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD
CENTROCCIDENTAL LISANDRO ALVARADO.DECANATO DE
MEDICINA.PATOLOGÍA GENERAL ÁREA
GENÉTICA.HERENCIA MULTIFACTORIAL

• PEDRO R. ESTRADA CORONA

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TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS.

• ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS.
• ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS.
• ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.
• ENFERMEDADES DE ORIGEN MULTIFACTORIAL.

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HERENCIA MULTIFACTORIAL

• Se define como un tipo de herencia producido por
  la combinación compleja de factores genéticos y
  ambientales.

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HERENCIA POLIGÉNICA

• LA HERENCIA OCURRE POR LA ACCIÓN DE UN GRAN
  NÚMERO DE GENES CON EFECTOS PEQUEÑOS, IGUALES Y
  ADITIVOS.

5
MODELO MULTIFACTORIAL.
6
MODELO UMBRAL (DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN)
?
?


7
CARACTERÍSTICAS DEL MODELO UMBRAL.

• ALGUNAS ENFERMEDADES NO SIGUEN EL MODELO DE
  CAMPANA.
• EXISTE UNA DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN.
• LOS INDIVIDUOS EN EL EXTREMO BAJO TIENEN MENOS
  PROBABILIDAD DE PADECER LA ENFERMEDAD.
• SE DEBE TRASPASAR EL UMBRAL PARA QUE LA
  ENFERMEDAD SE EXPRESE.

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CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

• No existe un patrón distintivo de herencia en
  una familia determinada.
• El riesgo en pacientes de primer grado es
  aproximadamente la raiz cuadrada del riesgo
  poblacional.
• El riesgo es menor para parientes de segundo
  grado que para los de primer grado, pero
  disminuye menos rápidamente para familiares más
  lejanos.

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CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

• El riesgo de recurrencia es más alto cuando más
  de un miembro de la familia está afectado.
• Cuanto más grave es la malformación mayor es el
  riesgo de recurrencia.
• Si un rasgo multifactorial resulta más frecuente
  en un sexo que en el otro, el riesgo es mayor
  para los parientes de pacientes del sexo menos
  susceptible.
• Un riesgo de recurrencia aumentado cuando los
  padres son consanguíneos sugiere la implicación
  de múltiples factores con efectos aditivos.

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ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

• EL RIESGO DE RECURRENCIA SE INCREMENTA
• POR
• La presencia de más de un familiar
  afectado.
• Una forma grave del trastorno.
• Una persona afectada que pertenece al
  sexo con
• menos posibilidades de sufrir el
  trastorno.
• Consanguinidad en la familia.

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DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL.

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DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

• GRADO VARIABLE DE SEVERIDAD.
• ? Espina bífida oculta.
• ? Espina bífida abierta.
• ? Meningocele.
• ? Mielomeningocele.
• ? Encefalocele.
• ? Anencefalia.

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DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

• CARACTERÍSTICAS.
• ? Incidencia variable 0,2 - 1.
• ? Variación étnica y geográfica.
• ? Dos tercios de los casos son hembras.
• ? La frecuencia varía con factores
  sociales.
• ? Los factores nutricionales son
  importantes
• (Ácido fólico, timidina, metionina,
  inositol).
• ? Pueden ser diagnosticados prenatalmente
• ? Niveles elevados de ?-fetoproteínas.
• ? Ecografía fetal.
  

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DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

• ETIOPATOGENIA Mecanismos heterogéneos.
• ? A NIVEL DE LOS TEJIDOS
• ? Bajo crecimiento del tejido
  subyacente.
• ? Defectos del mesénquima del cerebro
  anterior.
• ? Defectos de la lámina basal en la
  superficie del
• ectodermo.
• ? Neuroepitelio anormal.
• ? Deformación morfológica del pliegue
  neural.
• ? Comunicación anormal entre el
  neuroepitelio y
• las células de la cresta neural.

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DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

• ETIOPATOGENIA
• ? A NIVEL BIOQUÍMICO
• ? Falla en la regulación de la
  apoptosis (Trp53 ó
• p300).
• ? Diferenciación prematura (Hes 1).
• ? Disrupción en la función de la
  actina (Macs ó
• Mlp).
• ? Complejo de las telomerasas anormal
  (Terc).
• ? Falla en la síntesis de pirimidinas
  (Sp).

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RIESGOS DE FRECUENCIA () PARA DEFECTOS DEL TUBO
NEURAL
Ningún hermano Ningún progenitor Ambos progenitores 0.3 30
1 Hermano Ningún progenitor Ambos progenitores 4 38
2 Hermanos Ningún progenitor Ambos progenitores 10 43
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DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

• PREVENCIÓN.
• Toda mujer en edad reproductiva debe
  recibir 0,4 mgs de ácido fólico diarios para
  prevenir su déficit.
• Alimentos ricos en ácido fólico
  cereales, vegetales verdes, hígado de res.

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CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.
COMUNICACIÓN INTERVENTRICULAR
PERSISTENCIA DEL DUCTO ARTERIOSO
19
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.

• Prevalencia 4 - 8 por 1000 nacimientos.
• Los afectados pueden presentar diferentes
• alteraciones anatómicas.
• Diagnóstico prenatal Ecocardiografía fetal.
• Grupo heterogéneo

Monogénicas (3 - 5 ).
Cromosómicas (8 - 10 ).
Por exposición a teratógenos (?).
Multifactorial (85 ).
20
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.

• ETIOPATOGENIA Mecanismos embrionarios
• ? Anomalías de la migración celular
  Transposición
• de grandes arterias.
• ? Riego intracardíaco alterado Hipoplasia
  del
• corazón izquierdo.
• ? Anomalías por muerte celular C.I.V.
  Muscular.
• ? Anomalías de la matriz extracelular
  C.I.V. Tipo
• primum.
• ? Anomalías dirigidas del crecimiento
  celular
• Conexiones anómalas de venas
  pulmonares.
• ? Defectos de sitio y flexión Situs
  inverso total.

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(No Transcript)
22
PORCENTAJE DE RIESGO DE RECURRENCIA PARA
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
DEFECTO HERMANOS HIJOS
C.I.V 6 4
C.I.A. 3 4
ESTENOSIS AORTICA 3 5 - 10
ESTENOSIS PULMONAR 2 6
TETRALOGÍA DE FALLOT 2 4
23
LABIO Y PALADAR HENDIDO.
24
LABIO Y PALADAR HENDIDO.

• CARACTERÍSTICAS.
• ? Variación en la frecuencia Japoneses
  (1,7/1000 nacimientos), norteamericanos de raza
  blanca (1/1000 nacidos), afroamericanos (0,4/1000
  nacidos vivos).
• ? 60 - 80 de los afectados son varones.
• ? Es de origen heterogéneo.
• ? Diagnóstico prenatal Ecografía fetal.

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HIPERTENSIÓN ARTERIAL.

• FACTORES DE RIESGO

Ingesta de sodio aumentada.
Disminución de la actividad física.
Estrés psicosocial.
Obesidad.
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GENES ASOCIADOS A HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

• Gen PTGIS (20q13.11- q13.13).
• Gen AGT (1q42 q43).
• Gen AGTR (3q21 q25).
• Gen GNB3 (12p13).
• Gen TNFR2 (1p36.3 p36.2).
• Loci de susceptibilidad HYT1 (17q) HYT2 (15q)
  HYT3 (2p25 p24).
• Polimorfismo del Gen ADD1 (4p16.3) Sensibilidad
  a la sal en pacientes con HTA.

Dr. Pedro R. Estrada Corona
27
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO
28
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

• Primera causa de muerte por enfermedad en
  Venezuela.

ESTENOSIS CORONARIA Obstrucción fija
FISURA EN LA PLACA
Angina típica
Progresión de la estenosis

• OBSTRUCCIÓN
• DINÁMICA
• Vasoconstricción
• Agregación.
• Trombosis.
• Émbolos.
• Disolución del trombo.

• Cicatrización de la
• placa.
• Organización del
• trombo

OBSTRUCCIÓN VARIABLE Infarto agudo Angina
inestable Muerte súbita
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CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

• FACTORES DE RIESGO

OBESIDAD.
TABAQUISMO.
HIPERTENSIÓN.
HIPERCOLESTEROLEMIA.
ANTECEDENTES FAMILIARES.
INDIVIDUOS CON ANTECEDENTES () 2 A 7 VECES
MAYOR RIESGO DE SUFRIR CARDIOPATÍA ISQUÉMICA.
30
CANCER.
ADENOCARCINOMA GÁSTRICO TIPO CÉLULAS EN ANILLO
DE SELLO
FIBROHISTIOCITOMA MALIGNO DE LARINGE
31
CANCER.
CÉLULA NORMAL
.

• AGENTES AMBIENTALES
• QUE LESIONAN EL ADN
• AGENTES QUÍMICOS.
• RADIACIONES.
• VIRUS.

• MUTACIONES HEREDITARIAS
• GENES QUE REPARAN EL ADN.
• GENES QUE INTERVIENEN EN
• EL CRECIMIENTO Y LA
• APOPTOSIS CELULAR

REPARACIÓN SATISFACTORIA

• .

LESIÓN DEL ADN
FRACASO EN REPARACIÓN
MUTACIONES EN LASCÉLULAS SOMÁTICAS
ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES
ALTERACIÓN DE GENES QUE REGULAN APOPTOSIS
Expansión clonal Mutaciones
adicionales Heterogeneidad
NEOPLASIA MALIGNA
32
HERENCIA MULTIFACTORIAL

• ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
• ? TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
• ? Esquizofrenia Riesgo de
  recurrencia si hay un progenitor (8 - 10),
  hermano progenitor (17), ambos progenitores
  (40 - 50).
• ? Trastorno afectivo bipolar
  Población general (0,5), parientes de 1er. Grado
  (5 - 10).
• ? ESTENOSIS PILÓRICA
• Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso
  del píloro ? estrechamiento ?
  obstrucción ? trastornos de la alimentación ?
  vómitos en proyectil.
• ? Cinco veces más frecuente en niños
  que en niñas.

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HERENCIA MULTIFACTORIAL

• ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
• ? DIABETES MELLITUS TIPO II
• ? 80 - 90 de los casos.
• ? Existe cierta producción endógena
  de INSULINA.
• ? Mayores de 40 años.
• ? FACTORES DE RIESGO
• ? Obesidad.
• ? Antecedentes familiares.

34
DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE

• CAPN10 (2q37.3).
• NEUROD1 (2q32).
• HNF4A (20q12 13.1).
• GLUT4 (17p13).
• GLUT2 (3q26.1 q26.3).
• MAPK8IP1 (11p12 p11.2).
• GPD2 (2q24.1).
• HNF1A (12q24.2).
• HNF1B (17cen q21.3).
• IRS1 (2q36).

Dr. Pedro R. Estrada Corona
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DISTROFIAS MUSCULARES
Herencia Recesiva ligada al X Manifestación
clínica severa en Distrofia Muscular de Duchenne
y leve a moderada en la Distrofia Muscular de
Becker Mutación en Xp21 altera la Distrofina y
es responsable de la debilidad muscular
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Frecuencia 1 4.000 RN Edad de presentación 3 a
5 años Debilidad de las extremidades inferiores y
músculos de la cintura pélvica, progresa a la
cintura escapular y extremidades
superiores. Pseudohipertrofia de las pantorrillas
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Primeros sintomas Dificultad para subir
escaleras (signo de Gower) Enfermedad
invalidante- silla de ruedas a loa 15 años,
fallecen hacia los 20 años por infecciones
respiratorias o insuficiencia cardíaca
38
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
Frecuencia 1 30.000 RN Edad de presentación 10
años o mas Debilidad de las extremidades
inferiores y músculos de la cintura pélvica,
progresa a la cintura escapular y extremidades
superiores. La progresión es lenta
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DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
Enfermedad invalidante de progresión lenta-
silla de ruedas a loa 30 años, fallecen hacia los
60 años por infecciones respiratorias o
insuficiencia cardiaca Los afectados pueden
reproducirse
40
DISTROFIAS MUSCULARES
Pruebas Diagnósticas Creatinfosfoquinasa (CPK)
Elevada La EMG y la biopsia muscular Proceso
miopático
41
DISTROFIAS MUSCULARES
Pruebas Diagnósticas Determinación de la
Distrofina Ausencia completa o menor del
3 Análisis del ADNIdentificación de la mutación
por deleción o duplicación del gen de la
distrofina (PCR)
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DISTROFIAS MUSCULARES
Detección de portadoras 70 de las heterocigotas
tienen cifras elevadas de CPK Análisis del
ADNIdentificación de la mutación por deleción o
duplicación del gen de la distrofina (PCR
43
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
44
Pseudohipertrofia de las pantorrillas
45
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
46
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
47
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
48
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
49
GRACIAS