GENERALITES

1

• GENERALITES
• Définition substance capable, à faibles
  doses, de tuer ou dinhiber spécifiquement la
  croissance de certaines bactéries. Laction est
  spécifique des cellules bactériennes et naffecte
  pas les cellules humaines.
• Un ATB est défini par son spectre, cest à dire
  par lensemble des bactéries qui lui sont
  sensibles.
• CMI Concentration Minimale Inhibitrice
  concentration dATB au site infecté nécessaire
  pour obtenir une inhibition de la croissance
  bactérienne (valeurs in vitro)
• On dit quun germe est sensible à un ATB donné
  si la CMI est inférieure ou égale aux
  concentrations obtenues dans lorganisme avec des
  posologies usuelles.
• Antibiogramme examen de labo permettant de
  définir, grâce aux calculs des CMI, les ATB
  actifs sur la souche bactérienne isolée.
  Nécessite un prélèvement préalable du site
  infecté.
• ATB temps-dépendant lefficacité du
  traitement dépend de la durée pendant laquelle la
  concentration au site infecté est supérieure à la
  CMI.
• ATB concentration-dépendant lefficacité
  dépend de limportance du pic de concentration.
  Lintérêt est de mettre de fortes doses en flash.

2

• ATB bactéricide provoque directement la mort
  des bactéries
• ATB bactériostatique inhibe la croissance des
  bactéries mais ne provoque pas leur mort.
  Nécessite un système immunitaire compétent.
• Utilisation des ATB
• but curatif (traitement dune infection)
• but prophylactique avant une intervention
  chirurgicale, chez lID
• En curatif, quand instaurer une antibiothérapie
  ?
• Attention ! Fièvre ? infection bactérienne
• La fièvre accompagne de nombreuses pathologies
  cancer, allergie, maladie inflammatoire,
  infection virale
• Importance de la symptomatologie associée et de
  la recherche dune porte dentrée
• La fièvre peut être absente
• Cas où lantibiothérapie doit être instaurée
  immédiatement syndrome méningé, fièvre chez le
  neutropénique, sepsis sévère, endocardite.

3

• Comment choisir un ATB ?
• nature et site de linfection
• caractère communautaire ou hospitalier
• terrain du patient (pathologies associées, ID)
• antécédents de prise dATB
• si disponible se baser sur les données de
  lantibiogramme
• tenir compte des effets secondaires et de la
  toxicité de la molécule, de sa diffusion
  tissulaire, de sa cinétique.
• si nature du germe inconnu antibiothérapie
  probabiliste, fonction du pari microbiologique et
  éventuellement de lécologie de lhôpital.
• association de plusieurs molécules justifiée
  pour élargir le spectre, augmenter la
  bactéricidie ou limiter lapparition de mutants
  résistants.
• Surveillance dun traitement ATB
• - tolérance réactions allergiques, troubles
  digestifs, toxicité spécifiques
• - efficacité signes cliniques généraux (fièvre,
  frissons, céphalées) et spécifiques (brûlures
  mictionnelles pour une infection urinaire par
  ex), signes biologiques (marqueurs de
  linflammation, leucocytes), stérilisation des
  prélèvements

4

• Problème des résistances
• ? Résistance naturelle lorsque le germe ne fait
  pas partie du spectre de lATB (résistance
  inscrite sur le génome)
• ? Résistance acquise apparition de germes
  mutants résistants à un ATB auquel la souche
  était initialement sensible ? pression de
  sélection exercée par lATB lui-même.
• La résistance est chromosomique ou plasmidique
• Production denzymes inactivatrices
• Modification de la cible
• Imperméabilité à lATB
• Efflux de lATB hors de la bactérie
• Conséquences sélection dune population
  résistante à partir dune seule bactérie
  (pression de sélection) ? inefficacité du
  traitement
• Utilisation rationnelle et adaptée des ATB
• Suivi des recommandations de consensus
• Réalisation de protocoles détablissement

5

• LES ß LACTAMINES
• Première famille dantibiotiques découverte
  (Fleming en 1928)
• Inhibent la synthèse du constituant principal
  de la paroi bactérienne, le peptidoglycane, par
  fixation à des protéines enzymatiques, les PLP (
  protéines liant les pénicillines)
• Bactéricides, temps dépendants
• Index thérapeutique large
• Utilisables chez la femme enceinte
• Élimination urinaire sous forme active ?
  adaptation de posologie en cas dIR
• Effets secondaires Réaction allergique
  urticaire, éruption cutanée, œdème de Quincke,
  choc anaphylactique (rare). Lallergie est
  croisée avec les céphalosporines dans 2 des cas.
  Troubles digestifs nausées, vomissements,
  diarrhées, douleurs abdominales.
• Association déconseillée avec lAllopurinol
  (Zyloric)
• Association synergique avec les Aminosides
  (infections sévères)
• I. LES PENICILLINES
• 1. Pénicilline G
• Inactive par VO (détruite en milieu acide)
• Mauvaise diffusion dans le SNC, LCR, los, la
  prostate

6

• Existence de formes retard (Extencilline)
  injection IM, libère lentement le principe actif
• Spectre dactivité spirochètes, anaérobies
  (Clostridium, peptostreptococcus), C.
  diphteriae, Listeria, gonocoque, ménigocoque,
  bacille du rouget du porc, streptocoques,
  pneumocoques péni-S. Pas de bacilles gram
• 2. Pénicilline V
• Spécialités Oracilline
• Analogue de la Péni G utilisable par VO
  (stable en milieu acide)
• Même spectre que Péni G
• Indications (communes Péni G et V) angine
  aiguë à streptocoque (y compris scarlatine),
  prophylaxie du RAA, gangrène gazeuse, syphilis,
  maladie du rouget du porc, leptospirose.
• 3. Pénicilline M
• Oxacilline (Bristopen), Cloxacilline
  (Orbénine)
• Forme résistante aux enzymes de dégradation (ß
  lactamases) des staphylocoques
• Spectre dactivité étroit staphylocoques
  méti-S, (streptocoques)
• Résistances de plus en plus fréquentes à
  lhôpital, moins souvent en ville
• Indications infections cutanées et des
  parties molles, infections systémiques à staph
  méti-S

7

• 4. Pénicilline A
• Ampicilline (Totapen), Pivampicilline
  (Proampi), Amoxicilline (Clamoxyl, Bristamox,
  Agram)
• Spectre dactivité élargi par rapport aux
  précédentes molécules activité sur les
  entérocoques et certains bacilles gram - E.
  coli, Salmonella, Shigella, H. influenza,
  Proteus, Vibrio cholerae, Brucella
• Résistance de plus en plus importante des B-
• Diffusion dans le LCR à fortes posologies
• Indications pneumonie et méningite à
  pneumocoque sensible à la pénicilline, méningite
  à Listeria, méningite à ménigocoque, endocardite
  à streptocoque, maladie de Lyme, pyélonéphrite
  sur données de lantibiogramme).
• 5. Association amoxicilline acide clavulanique
• Augmentin, Ciblor
• Lacide clavulanique est un inhibiteur des ß
  lactamases. Son association avec lamoxicilline
  permet de restituer lactivité sur les souches
  résistantes à lamoxicilline seule.
• Spectre idem Péni A avec persistance de
  lactivité sur les souches sécrétrices de ß
  lactamases
• Résistances fréquentes à lhôpital, notamment
  sur les entérobactéries.
• Lacide clavulanique ne passe pas dans le LCR
  pas dutilisation dans les méningites

8

• 6. Carboxy et uréidopénicillines
• Ticarcilline (Ticarpen), Ticarcilline acide
  clavul (Claventin), Pipéracilline
  (Pipéracilline), Pipéracilline tazobactam
  (Tazocilline)
• Spectre plus étendu que la pénicilline A, en
  particulier P. aeruginosa, acinetobacter,
  entérobactéries productrices de ß lactamases
  chromosomiques
• Pas dabsorption orale formes injectables
• Utilisé pour traiter les infections à germes
  résistants à la péni A (sur données de
  lantibiogramme) association avec les
  aminosides en cas dinfection sévère.
• 7. Carbapénèmes
• Imipénème (Tienam), Ertapénème (Invanz)
• Spectre extrêmement large cocci sauf staph
  méti-R, bacille gram -, anaérobies, P. aeruginosa
• Bonne diffusion tissulaire (sauf LCR)
• Indications infections sévères sur données de
  lantibiogramme

9
II. LES CEPHALOSPORINES 1. Céphalosporines de
première génération Céfaclor (Alfatil),
Céfatrizine (Céfaperos), Céfadroxil (Oracéfal),
Céfalexine (Keforal), Céfradine (Dexef),
Céfapirine (Céfaloject), Céfazoline
(Céfacidal) Meilleure activité que les Péni A
sur certaines entérobactéries et sur H.
influenzae Bonne absorption par VO (sauf
céfapirine et céfazoline) Indications ciblées
en ORL et infections respiratoires. 2.
Céphalosporines de deuxième génération
Céfuroxime (Cépazine, Zinnat) Intérêt limité
en curatif depuis lapparition des C3G Intérêt
en antibioprophylaxie avant chirurgie (voie
injectable) et dans le traitement des infections
ORL et respiratoires (VO). 3. Céphamycines
Céfotétan (Apacef), Céfoxitine (Méfoxin)
Bonne activité sur les anaérobies Intérêt en
antibioprophylaxie avant chirurgie digestive,
gynécologique et prostatique
10

• 4. Céphalosporines de troisième génération
• Céfotaxime (Claforan), Ceftriaxone
  (Rocéphine), Ceftazidime (Fortum), Céfixime
  (Oroken), Cefpodoxime (Orélox)
• Meilleure résistance aux ß lactamases doù un
  spectre daction plus large
• Meilleure diffusion tissulaire (y compris LCR)
• Spectre dactivité entérobactéries et autres
  bacilles gram -, bacilles gram , staph meti-S,
  cocci gram -, anaérobies.
• Résistance de P. aeruginsa (sauf ceftazidime),
  Listeria, staph meti-R, entérocoques
• Indications infections sévères à germes
  sensibles
• Céfixime (Oroken) et Cefpodoxime (Orélox)
  utilisables par VO mais indications limitées aux
  infections ORL, respiratoires et urinaires.
• 5. Céphalosporines à spectre étendu
• Céfépime (Axepim), Cefpirome (Cefrom)
• Spectre élargi par rapport aux C3G, notamment
  activité sur les souches à haut niveau de
  résistance.
• Traitement des infections sévères à germes
  sensibles (chez les patients neutropéniques).

11

• MECANISMES DE RESISTANCE DES BETA LACTAMINES
• Modification des PLP lATB ne reconnaît plus
  sa cible (S. Aureus)
• ? perméabilité bactérienne
• Production de ß lactamases (gram -)
  dégradation de lATB (entérobactéries)
• ß lactamase à spectre élargi (BLSE) et
  céphalosporinase déréprimée
• Bactéries multi-résistantes
• Infections difficiles à traiter,
  morbi-mortalité élevée
• Mesures disolement
• Importance dadapter au mieux lantibiothérapie
  !

12

• LES MACROLIDES
• Spécialités érythromycine (Erythrocine,
  Ery, Egery), spiramycine (Rovamycine),
  josamycine (Josacine), roxithromycine (Rulid,
  Claramid), dirithromycine (Dynabac),
  clarithromycine (Naxy, Zeclar), télithromycine
  (Ketek), azithromycine (Zithromax)
• Agissent par fixation sur la sous-unité 50S du
  ribosome ? inhibition de la synthèse des
  protéines bactériennes
• Effet bactériostatique, temps-dépendant
• Très bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) et
  intra-cellulaire
• Spectre streptocoque B, gonocoque,
  méningocoque, Légionella, Chlamydiae,
  Rickettsieae, Mycoplasmes, M. avium, H. pylori
• Résistance des entérobactéries, P. aeruginosa,
  staph, pneumocoque, entérocoque.
• Indications infections ORL,
  broncho-pulmonaires (sauf pneumocoque),
  infections dentaires ( métronidazole),
  légionellose ( rifampicine), éradication de H.
  pylori (en association), infection à M. avium
  chez lID (en association).
• Effets secondaires troubles digestifs,
  vasoconstriction des extrémités si association
  avec des dérivés de lergot de seigle (ex
  Séglor), Erythromycine IV peut donner des
  troubles du rythme et des troubles de la
  conduction cardiaque.
• Administration possible chez la femme enceinte.

13

• LINCOSAMIDES ET SYNERGISTINES
• ATB souvent rattachés à la famille des Macrolides
  même mécanisme daction mais avec un effet
  bactéricide.
• LINCOSAMIDES
• Lincomycine (Lincocine), Clindamycine
  (Dalacine)
• Lincomycine plus tellement utilisée (faible
  activité)
• Indications limitées infections à staph
  sensible, à anaérobies, prophylaxie de
  lendocardite bactérienne si allergie aux ß
  lactamines, toxoplasmose cérébrale en
  association.
• Effets secondaires troubles digestifs (dont
  risque de colite pseudo-membraneuse), troubles
  hépatiques, troubles hémato (rares).
• SYNERGISTINES
• Pristinamycine (Pyostacine), Virginiamycine
  (Staphylomycine)
• Mélange de 2 composants agissant par synergie
  et conduisant à un effet bactéricide.
• Pas de forme injectable
• Indications limitées aux infections non sévère
  à staph et/ou à strepto et à H. influenzae

14

• LES AMINOSIDES
• Amikacine (Amiklin), Gentamicine (Gentalline),
  Nétilmicine (Nétromicine), Tobramycine
  (Nebcine, Tobi), Streptomycine (Streptomycine)
• Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome ?
  inhibition de la synthèse protéique bactérienne.
• Effet bactéricide, concentration-dépendant
• Non résorbés par VO ? formes injectables
• Spectre bacilles gram -, staph méti-S,
  streptomycine active sur M.tuberculosis
  résistance des autres cocci et des anaérobies.
• Bonne diffusion tissulaire sauf LCR
• Indications Elles sont limitées au traitement
  des infections sévères hospitalières, soit sur
  données de lantibiogramme, soit en probabiliste
  chez lID. Les aminosides ne sont jamais utilisés
  seuls mais toujours associés à une ß lactamine ou
  à une fluoroquinolone.
• Effets secondaires Importante toxicité rénale
  (Gentamicine) et auditive (Amikacine)
  respect des CI, précautions demploi et
  surveillance des concentrations sériques. Éviter
  les traitements gt 10j et respecter la dose unique
  journalière.
• Contre-indiqués chez la femme enceinte

15

• LES CYCLINES
• Limécycline (Tétralysal), métacycline
  (Physiomycine), minocycline (Mestacine),
  doxycycline (Vibramycine, Doxy, Minocline),
  tygécycline (Tygacil)
• Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome ?
  inhibition de la synthèse protéique bactérienne
• ATB bactériostatiques
• Bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) et fortes
  concentrations intra-cellulaires.
• Spectre daction original essentiellement
  bactéries intra-cellulaires mycoplasmes,
  chlamidiae, rickettsies, leptospires, tréponème,
  brucella, plasmodium, H. influenzae.
• Indications brucellose, rickettsioses,
  infections uro-génitales et pulmonaires à
  chlamidiae et mycoplasmes, infections ORL à H.
  influenzae, cholera, infections à spirochètes.
• Spectre particulier de Tygacil cocci (staph
  y compris meti-R, strepto, entérocoque), bacilles
  (enterobacter, citrobacter, E. coli,
  klebsiella, serratia) ? indications dans les
  suppurations abdominales, infections cutanées et
  des tissus mous.
• Effets secondaires troubles digestifs,
  photosensibilisation, coloration jaune de lémail
  dentaire chez les enfants lt 8 ans
• Contre-indiqués chez la femme enceinte,
  lenfant lt 8 ans
• Prendre les cp à distance de tout aliment
  contenant du calcium

16

• LES GLYCOPEPTIDES
• Vancomycine (Vancomycine), Teicoplanine
  (Targocid)
• Inhibition de la synthèse de la paroi
  bactérienne (peptidoglycane)
• Bactéricides, temps-dépendants
• Spectre limité aux cocci staphylocoques,
  entérocoques et pneumocoques. Activité sur les
  staph meti-R et sur les pneumocoques Péni-R ?
  anti-staphylococciques majeurs ? dernier recours
  dans les infections à staph multi-résistants
• Indications infections sévères à staph méti-R,
  traitement empiriqe de la fièvre du
  neutropénique, utilisation possible sur staph
  méti-S en cas dallergie à la pénicilline.
• Effets secondaires
• - nécrose tissulaire si injection IM de la vanco
  ? dilution suffisante et perfusion IV, de
  préférence par voie centrale.
• - réaction dhypersensibilité (rougeur du visage
  et du cou, prurit généralisé, douleurs
  musculaires) ? souvent lié à une perfusion trop
  rapide
• toxicité rénale en cas de fortes posologies
  et/ou de traitements prolongés ? surveillance des
  concentrations plasmatiques, adaptation des doses
  en cas dIR
• ototoxicité dose-dépendante (rare)

17

• LES FLUOROQUINOLONES
• Ofloxacine (Oflocet), Ciprofloxacine
  (Ciflox), Péfloxacine (Péflacine),
  Lévofloxacine (Tavanic), Moxifloxacine (Isilox)
• Inhibition de lADN gyrase bactérienne ?
  incapacité de la molécule dADN à se déformer ?
  blocage de la réplication et mort cellulaire.
• ATB bactéricide, effet est concentration-dépenda
  nt sur les B- et temps-dépendant sur les staph.
• Très bonne diffusion tissulaire (os, LCR,
  prostate) et intra-cellulaire
• Spectre staph méti-S, E. coli, Salmonella,
  Shigella, Klebsiella, Proteus, Campylobacter,
  Vibrio, P. aeruginosa, H. influenzae résistance
  des streptocoques, entérocoques, anaérobies.
• Indications infections urinaires basses
  (cystite simple), pyélonéphrite, prostatites
  aiguës et chroniques (traitement de référence),
  infections génitales non gonococciques
  (alternative aux cyclines), traitement minute de
  luréthrite gonococcique, autres infections sur
  données de lantibiogramme (notamment infections
  à staph méti-S, P. aeruginosa)
• Effets secondaires troubles digestifs,
  photosensibilisation, douleurs articulaires et
  musculaires, tendinite avec risque de rupture
  tendineuse (tendon dAchille)
• Contre-indiquées chez la femme enceinte et
  lenfant en période de croissance

18

• AUTRES ANTIBIOTIQUES
• ANTI-STAPHYLOCOCCIQUES
• Rifampycine (Rifocine, Rifadine, Rimactan)
  (VO et IV)
• - Fixation sur lARN polymérase bactérien ?
  blocage de la transcription
• - Effet bactéricide
• - Bonne diffusion tissulaire et intra-cellulaire
• - Spectre Staph (y compris certaines souches
  méti-R), streptocoques, méningocoques,
  mycobactéries.
• - Jamais dutilisation en monothérapie
• - Indications infections à staph (si sensible),
  tuberculose, prophylaxie de la méningite à
  méningocoque chez les sujets contacts.
• - Effets secondaires Induction enzymatique
  (nombreuses interactions médicamenteuses),
  toxicité hépatique
• Acide fusidique (Fucidine) (VO, IV, pommade)
• - Inhibition de la synthèse protéique, effet
  bactériostatique
• - Spectre staph, anaérobies (Clostridium,
  peptococcus, peptostreptococcus)

19

• - Jamais de monothérapie
• - Indications infections à staph (si sensible)
• - Effets secondaires troubles digestifs,
  réactions allergiques, irritation veineuse lors
  de la perfusion ? dilution suffisante
• Fosfomycine (Fosfocine) (IV)
• - Inhibition de la synthèse de la paroi
  bactérienne, effet bactéricide
• - Spectre staph, pneumocoque, entérobactéries
  sont IS
• - Jamais de monothérapie
• - Indications méningites à staph (excellente
  diffusion dans le LCR), infections
  ostéo-articulaires à staph
• - Existence d une forme orale Monuril ?
  indication limité au traitement de la cystite
  aiguë
• Effets secondaires apports sodés importants
  (4g/j), hypokaliémie, irritation veineuse.
• OXAZOLIDINONE
• Linézolide (Zyvoxid) - Actif per os aux mêmes
  posologies que la voie IV
• Fixation sur le ribosome ? inhibition de la
  synthèse protéique bactérienne.
• Spectre staph ( meti R), entérocoque ( vanco
  R), pneumocoque ( peni R), anaérobies

20

• LANTIBIOTHERAPIE EN RESUME
• Destinée à traiter ou à prévenir une infection
  bactérienne
• Curative traitement dune infection existante
• - Choix de lATB basé sur la nature et le site de
  linfection, la nature du germe et sa sensibilité
  aux antibiotiques (prélèvement et antibiogramme),
  le terrain du patient.
• - Si le choix est vaste préférer la molécule la
  moins toxique, la moins coûteuse, dont la CMI est
  la plus basse
• - Si germe inconnu évaluation probabiliste de
  la nature du germe et de sa sensibilité, en
  fonction de la nature et du site de
  linfection, du caractère hospitalier ou
  communautaire.
• Préventive (antibioprophylaxie) prévention de
  la survenue dune infection
• - en fonction dun risque clairement défini
  (chirurgie, immunodépression)
• - selon des modalités standardisées (protocoles
  de services)
• Associations dantibiotiques utiles pour
• - augmenter la bactéricidie (infections graves,
  mettant en jeu le pronostic vital)

21

• - prévenir lapparition de germes résistants (cas
  de certains ATB, tuberculose)
• - élargir le spectre (en probabiliste ou
  antibioprophylaxie)
• - il faut toutefois éviter les associations trop
  prolongées
• Geste associé à lantibiothérapie suppression
  de la cause (si possible) enlever la sonde
  urinaire, changer le cathéter de place, remplacer
  une prothèse valvulaire, résection des tissus
  nécrosés
• Surveillance amélioration clinique,
  prélèvements, biologie, dosage ATB (aminoside)
• Échecs de lantibiothérapie absence
  damélioration après 48-72h
• - dose ou durée ATB insuffisante, mauvaise
  diffusion dans le site infecté (os, LCR,
  prostate), ATB non adapté au germe
• - surinfection par un autre germe ne faisant pas
  partie du spectre de lATB utilisé, surinfection
  virale ou fungique
• - site difficilement stérilisable (valve, biofilm
  recouvrant les sondes dintubation
  endo-trachéales)
• Problème des résistances ne pas oublier que
  lexpression de la résistance bactérienne est
  fonction du bon usage des ATB utilisation
  rationnelle des ATB