MORT CELLULAIRE

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MORT CELLULAIRE

• CONCEPTS ET VOIES DE MORT
• NECROSE
• APOPTOSE
• AUTOPHAGY

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NECROSE

• La nécrose est une mort anormale de la cellule
  (cf. apoptose)
• Causes possibles
• Perte de lhoméostasie cellulaire
• Réduction de lafflux sanguin
• Trop peu doxygène dans le sang
• Toxines, trauma, radiation, T, etc..
• Conséquences
• Les cellules gonflent, éclatent et relarguent
  leurs contenus dans les espaces interstitiels
• Importante réaction inflammatoire

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MECANISMES MOLECULAIRES

• Labsence doxygène entraine
• Déplétion dATP
• Synthèse et dégradation des phospholipides
• Fuite de calcium de la mitochondrie
• Reperfusion
• Création doxygène radicalaire O2- , OH-, H2O2-
• Molécules très réactive qui attaquent tous les
  constituants cellulaires
• Les capacités de détoxication de ces molécules
  sont très limités au niveau cellulaire

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Fonctions cellulaires altérées

• Dérégulation de la perméabilité membranaire et
  donc influence les mécanismes de transport
• Réduction du métabolisme cellulaire
• Plus de synthèse protéique
• Dommage au lysosomes fuite denzyme dans le
  cytoplasme
• Destruction des organelles cellulaires

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Atteinte cellulaire liée aux ROS

• Anion Superoxyde Formés par les P450 et
  détoxication par les superoxyde dismutase
• Hydrogène peroxyde deétoxication par catalase
  et glutathion peroxydase
• Radical hydroxyl .OH initie une peroxyadtion
  lipidique et les atteintes à lADN

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Comment les radiations tuent les cellules

• Radiolyse de leau H20 donne .H et .OH
• Dommage aux membranes
• Dommage à lADN
• Les cellules non proliférative sont aussi tuées
  mais les doses doivent être plus importante

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APOPTOSE

• Caractéristiques dune cellule en apoptose
• Condensation cellulaire
• Condensation de la chromatine
• Fragmentation de lADN
• blebbing de la membrane
• Exposition sur la membrane externe des
  phosphatidylserine
• Sécrétion de cytokines qui inhibe linflammation
• Ces caractéristiques sont régulés par des signaux

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Apoptose histoire

• 1842 Carl Vogt remarque la disparition de
  noyaux dans certains tissus
• 1951 d crit la mort de certaines cellules dans
  les tissus embryonnaire
• 1964 Première utilisation du terme mort
  programmée
• 1972 Kerr Wyllie et Currie utilise le terme
  dapoptose

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1ère Mise en évidence de lapoptose

• Date du milieu du XIX ème siècle puis remis au
  jour dans les années 30 pour vraiment être
  caractérisé en 1972

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AUTOPHAGIE

• Sorte de  self cannibalisme
• Manque de nutriment
• Digestion dorganelle intracellulaire
• Réarrangement de la membrane séquestration des
  composants dans des autophagosomes puis fusion
  avec lysozomes (dégradation enzymatique)

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APOPTOSE versus NECROSE
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FRAGMENTATION DE LADN
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BLEBBING DES CELLULES
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Pourquoi lapoptose

• Nombre de cellules dans lorganisme 1014
• Durée de vie d une cellule
• très variable selon l origine
• vie post-embryonnaire 200 types de cellules
  possédant toutes une durée de vie différente
• Cell. Intestinales 1 semaines
• Erythrocyte 120 jours
• Cell. Hépatiques 1 ½ an
• Cell. Osseuses 25-30 ans
• Neurones, Cell. Cardiaques, rétine, ne sont
  jamais remplacées

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• Différenciation cellulaire
• implique que toute cellule soit au bon endroit au
  bon moment
• Toutes cellules en trop doit disparaître
• Période et vie cellulaire
• cellule en G0
• importance du réveil

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Importance de lapoptose

• Homéostasie cellulaire, développement
  embryonaire, synapse système immunitaire
• Trop dapoptose maladie dégénératives
• Trop peu dapoptose Cancer, maladies autoimmunes

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MECANISMES GENERAUX

• Très conservés des espèces les plus élémentaires
  aux mammifères
• Premières études chez Caenorhabditis elegans
• 2 gènes ced-3 ced-4 killer gene 
• 1 gènes ced-9 survival gene

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Caenorhabditis elegans

• 1090 cellules somatiques
• 131 meurent par apoptose
• 116 de ces 131 appartiennent au système nerveux
  et à lectoderme
• 959 se développent en tissus

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Conservation des gènes
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(No Transcript)
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Voie Apoptotique
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Différence entre les voies récepteur et
mitochondriale

• Mitochondriale
• Médié par le stress
• Synthèse de proteïnes
• 12-24 heures
• Récepteur
• Pas de synthèse de prot
• Très rapide qqs heures

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Les grandes familles de proteines impliquées dans
lapoptose bcl-2

• Homologue de ced-9
• famille conservée, séquence homologue
• BH domains (dimèrization pour activation)
• Famille contenant des gènes pro et anti-
  apoptotiques
• Homo et hétérodimère (balance entre mort et
  survie cellulaire)

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Les grandes familles de proteines impliquées dans
lapoptose Bcl-2
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Association de proteines
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(No Transcript)
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Activation des caspases
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Les Caspase

• Cystéine protéase (17 membres) sont synthétisée à
  létat de précurseur (QACXG)
• Comment les caspases tuent la cellule
• Destruction de protéines indispensable a la vie
  de la cellule
• Régulation des caspases activation en cascade,
  IAP inhibiteur de caspase

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Voie de mort la voie mitochondriale et la voie
des recepteurs
Bid / tBid
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Le récepteur Fas
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La voie de mort récepteur dépendant

• Les récepteurs de mort ils sont placés dans les
  membranes et détecte les signaux extracellulaire
  et initie rapidement la machinerie apoptotique
• Ils appartiennent à la famille des récepteurs au
  TNF car il contiennent un domaine extracellulaire
  riche en cystéine et dans le cytoplasme des
  séquences conservés appelés Death Domain
• Leurs ligands sont eux aussi très conservés

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Récepteur TNRF1 active des facteurs de
transcription (gènes inflammation, immunologie)
induit lapoptose si synthèse protéique bloqué
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Mitochondrie et apoptose

• La mitochondrie est impliqué dans lexécution et
  joue un rôle pivot
• 3 mécanismes
• Dérégulation de la synthèse dATP
• Altération du statut REDOX
• Fuite de facteurs apoptogène qui vont activer des
  caspases

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Famille bcl-2
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Protéines activatrices des caspases

• Cyt c va former lapoptosome
• Procaspase 3dans certains tissus comme
• Apoptosis inducing factor AIF

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Formation de lapoptosome
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Activation des caspases par la mitochondrie
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Substrat des caspases
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Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs)

• Consisting of NAIP, XIAP, cIAP1, cIAP2, and
  survivn
• Suppress apoptosis by preventing procaspase
  activation and inhibiting the activity of mature
  caspases (caspase-3, -7, and -9) by directly
  binding to caspases.
• Expression of cIAP1/2 is stimulated by
• NF-?Bmediated survival signals.
• Negative regulators of IAPs Smac/DIABLO,
• XAF1, and OMI/HTRA2

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Surveillance du cycle cellulaire
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Atteinte de lADN
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(No Transcript)
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La proteine P53

• Dans les cellules normales (non stressé) la p53
  est rapidement dégradé après association avec son
  régulateur MDM2. p53 forme un complexe avec une
  proteine E3 (ubiquitin ligase) et ainsi p53 est
  guidé vers le proteasome. Dans les cellules
  normales p53 est un régulateur positif de la
  prolifération cellulaire
• Dans les cellules  stressées  p53 arrête la
  division par un phénomène apoptotique
  mitochondrial dépendant (Bax oligomérisation).
  Dans les cellules cancéreuses p53 est un facteur
  de transcription (Puma, Noxa, p53AIP1,Bax, Apa-1)

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MDM2 Mouse Double Minute 2

• Le gène mdm2 encode pour une protéine (zinc
  finger) qui inhibe p53 pendant la phase de
  croissance dans une cellule normale
• Au niveau du noyau bind p53 N-Terminal et
  masque son domaine de transactivation
• Au niveau du cytoplasme MDM2 est responsable de
  lubiquitylisation et donc de la dégradation de
  p53,
• MDM2 est une cible de p53
• MDM2 est une ubiquitin ligase (p53 dégradation)

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Comment p53 est elle activé et stabilisé lors
dune atteinte à lADN

• Phosphorylation
• Inhibition du transport hors du noyau

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(No Transcript)
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Role of p53 in cell cycle controlguardian of
the genome
h?
cell cycle arrest repair defective genes
active p53
latent p53
cell type level of p53 extent of DNA damage
genetic background
activation accumulation
stress factors or oncogenic proteins
mdm2
apoptosis kill harmful deregulated cells
negative feedback loop !!
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Si p53 est nécessaire pour supprimer des cellules
altérées, que peut on attendre alors si p53 est
muté ?

• Pas de blocage de la division cellulaire
• Cancer

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Apoptose et immunité
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(No Transcript)
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(No Transcript)