PR - PowerPoint PPT Presentation

1 / 22
About This Presentation
Title:

PR

Description:

... p tomn u 25 % pacient = HIT (heparin-induced trombocytopenia) bytek desti ek d n t zv en m jejich agregability dal ne douc jev: ... – PowerPoint PPT presentation

Number of Views:71
Avg rating:3.0/5.0
Slides: 23
Provided by: eva6187
Category:

less

Transcript and Presenter's Notes

Title: PR


1
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
Heparin Heparinoidy Hirudoidy a další prímá
antikoagulancia - specifické inhibitory
trombinu
2
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
  • Zabranují koagulaci blokádou prirozeného
    srážecího mechanismu, ? zablokování funkce
    plazmatických koagulacních faktoru
  • srv. neprímá antikoagulancia - inhibitory syntézy
    koagulacních faktoru (warfarin, dikumarolové
    deriváty - p.o. aplikace)
  • PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
  • zabrání vytvorení fibrinové síte jako základu
    trombu
  • zabrání dalšímu rustu trombu, ale již vytvorený
    trombus neovlivní (nutno použít trombolytika -
    antifibrinolytika)
  • rychlý mechanismus - do nekolika minut, proto
    vhodná pro zahájení energické antikoagulacní
    lécby
  • nutná injekcní aplikace

3
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
  • HEPARIN
  • Nejtypictejší predstavitel prímých
    antikoagulancií
  • Úcinný in vivo i in vitro
  • V terapii dosud nezastupitelný - žádná syntetická
    ani polosyntetická látka se mu dosud plne
    nevyrovná
  • Získáván ze zvírecích zdroju (strevní sliznice
    vepru, hovezí plíce) nutnost standardizace,
    dávkování v UI možné alergické reakce
  • CHEMIE anionický glykosaminoglykan silne kyselé
    povahy - polyaniont obsahující sekvence
    sulfátovaných disacharidu složených z
    D-glukosamin-L-iduronové a D-glukosamin-D-glukuron
    ové kyseliny ? vysoce ionizován, velmi težce
    prestupuje pres membrány
  • Komercní heparin (UH, UFH Unfractionated
    Heparin)

  • nefrakcionovaná smes frakcí o Mr 3 - 30 kDa

4
HEPARIN - MECHANISMUS ÚCINKU
  • Pusobí NESELEKTIVNE - nespecificky na radu
    koagulacních faktoru - blokuje nekolik clenu
    koagulacního systému
  • od f. XIIa - XIa - IXa až k f. Xa
  • Faktor Xa je inhibován 1. LMWH 3.5 - 5.5 kDa
  • 2. nízkými
    dávkami UH -
    tzv. miniheparinizace (cca 5 -10 kIU. sc.).
  • Inhibice f. Xa zodpovídá za antitrombotický
    úcinek
  • blokující vliv na TROMBIN, f. IIa má hlavní podíl
    na antikoagulacním úcinku
  • Inhibice trombinu je vyvolána velkými dávkami
    a vysokomolekulárními frakcemi
    heparinu.

5
ÚCINEK HEPARINU (HEP) NA KOAGULACNÍ SYSTÉM
  • ?
  • ?
  • ?
  • XII XIIa
  • XI XIa HEP
  • IX IXa X
  • VIII, Ca2,
    PF3
  • TF, VII VIIa
  • Xa
    HEP (LMW do 18 polysacharidových
    zbytku )
  • protrombin
    trombin HEP
  • II IIa (HMW nad 18


    polysacharidových
    zbytku)
  • XIII --XIIIa, Ca2
  • fibrinogen fibrin
    (stabilní)
  • I Ia

6
POSTATA MOLEKULÁRNÍHO ÚCINKU HEPARINU V KOAGULACI
  • Jednotným klícem k úcinku heparinu a jeho vazným
    místem je
  • ANTITROMBIN III - ATIII
  • Charakteristika a vlastnosti ATIII
  • CHEM. Kationický alfa-globulin - jednoretezový
    glykosylovaný polypeptid
  • Je syntetizován v játrech
  • V krvi je prítomen jako fyziologický inaktivátor
    vetšiny srážecích faktoru
  • Regulacní funkce ochrana pred neadekvátní
    aktivaci srážecích faktoru
  • permanentním
    udržováním jejich mírné inhibice
  • Vyrábí se i jako komercní preparát (pod stejným
    názvem), suché injekce (lyofil.)
  • Indikace 1. substituce AT III pri vycerpání
    jeho zásob (napr. koagulopatie)
  • 2. terapie trombembolických
    komplikací zvl. u hemodialýzy
  • 3. srdecní chirurgie v
    minotelním obehu, apod.

7
AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM
  • Srážecí faktory jsou dvousložkové komplexy
  • První složka tj. vlastní aktivní
    centrum - je proteáza enzymatického charakteru -
    za normálního stavu prekryta 2. složkou komplexu.
  • Aktivace faktoru spocívá v odštepení této 2.
    složky komplexu, a to proteolytickým pusobením
    predcházejícího faktoru v kaskáde.
  • Za fyziologických podmínek se udržuje v krvi
    rovnováha mezi koncentracemi inaktivních a
    volných faktoru.
  • Je-li v plasme prítomno príliš mnoho volných -
    aktivovaných faktoru,
  • spouští se regulacní funkce AT III díky
    vysoké afinite k enzymatickému centru proteázy
    vyvazuje tyto volné faktory.

8
AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM ?
  • HEPARIN pusobí jako reverzibilní katalyzátor
    tvorby komplexu
  • AT III s príslušným srážecím faktorem
  • ? heparin má k AT III vysokou afinitu
  • ? aktivní cást jeho molekuly (tj. sekvence
    o délce 18 cukerných jedn.) se naváže na AT
    III pevnou iontovou vazbou
  • Proc iontová vazba? - heparin je silne
    kyselá látka
  • - AT
    III je silne kationický (globulin).
  • Navázání heparinu ? konformacní zmena v molekule
    AT III, tím dojde
  • k dalšímu zprístupnení reaktivního místa na AT
    III pro srážecí faktor
  • Výsledek mnohonásobné zvýšení afinity AT III k
    enzymatickému centru srážecího faktoru a asi
    1000-násobné ? inhibicní aktivity

9
AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM ?
  • blokáda se soucasne odehrává na nekolika
    místech srážecího deje, proto je zásah mohutný a
    témer okamžitý.
  • Jakmile se vytvorí ireverzibilní komplex AT III -
    enzym,
  • molekula heparinu se z vazby na AT III
    uvolní, nebot
  • vazba heparin AT III je reversibilní!
  • ? pri tomto deji se molekula heparinu
    nespotrebovává
  • a je schopna plnit svou funkci vazbou s
    další molekulou AT III
  • ? Jde tedy o vratný dej ekvimolárního
    charakteru (1 1).
  • Pozn. - Afinitu k AT III mají pouze
    vysokomolekulární frakce heparinu (nad 18 j.)
  • tvorící asi 30 komercního UH,
    nižší frakce inhibují jen f. Xa
  • - Obsah frakcí v ruzných preparátech se liší
    ? rozdíly v antikoagulacní aktivite, nutná
    standardizace

10
DALŠÍ ÚCINKY HEPARINU
  • Úloha v protizánetlivém procesu
  • moduluje aktivitu mnoha imunokompetentních bb.,
    zvlášte T-lymfocytu a neutrofilu
  • tlumí respiracní vzplanutí v techto bunkách
  • snižuje migraci PMNL do místa zánetu
  • zesiluje úcinek SOD, tím napomáhá likvidaci SO-
    radikálu
  • inhibuje adherenci leukocytu k endotelu
  • Inhibice bronchiální hyperreaktivity
  • inhibuje eosinofilní infiltraci do plicní tkáne
  • preventivne zabranuje bronchokonstrikcní reakci
    vyvolané alergenem ci chemoatraktanty (PAF)
  • Urychlení degradace histaminu aktivací
    diaminooxidázy

11
DALŠÍ ÚCINKY HEPARINU
  • 4. Aktivace lipoproteinové lipázy, vycerení
    plazmy
  • 5. Inhibice syntézy aldosteronu
  • Aplikacní zpusob heparinu
  • Antikoagulacní terapie UH - zásadne v i.v. infuzi
    (t ½ cca 1 h)
  • Miniheparinizace a nízkomolekulární hepariny
    subkutánne
  • Nikdy i.m. - rozsáhlé hematomy v míste aplikace
    !!
  • Farmakokinetická poznámka
  • Heparin po i.v. aplikaci neopouští cévní recište
    ani neprostupuje membránami ? neprostupuje pres
    placentu ani do materského mléka ? Jediné
    antikoagulans použitelné v gravidite a laktaci

12
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY
  • NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY - LMWH (3.5 - 5 kDa)
  • Kratší retezce HEP pod 5.4 kDa vazba pouze na
    antitrombin III - aktivace AT III - inhibice
    zvl. faktoru Xa ? antitrombotická aktivita
  • Delší retezce kolem 6 kDa (tj. gt 18
    polysacharidových jednotek) vazba nejen na
    antitrombin III, ale i na trombin (f II)
    ? prevážne antikoagulacní aktivita
  • Hlavní výhoda LMWH na trombin se váží méne než
    HMWH, proto jen nepatrne ovlivnují celkovou
    koagulaci
  • ? nižší riziko krvácivých komplikací než u UH

13
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY
  • Další vlastnosti
  • 1. Antitrombotický úcinek je výrazný a
    prolongovaný
  • 2. Neprodlužují testy hemostázy (aPTT) - lab.
    testy nejsou nezbytné
  • 3. Nevyvolávají trombocytopenii ani osteoporózu
  • 4. Výhodné delší polocasy eliminace (3 - 6 h) -
    aplikace 1 - 2x denne
  • Použití
  • 1. Casná lécba nestabilní A. pectoris (NAP)
  • 2. Profylaxe trombembolických komplikací (npr.
    pooperacních)
  • 3. Nahrazují heparin pri lécbe i profylaxi žilní
    trombózy
  • 4. Hemodialýza
  • 5. Mimotelní obeh

14
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY
  • Aplikace
  • Dávkování v jednotkách (2,5 - 10 kIU), nekteré
    (enoxaparin) v mg
  • Vyšší biologická dostupnost po s.c. aplikaci
    (hluboko do kožní rasy), i.v. infuze není nutná
    pro dlouhé polocasy (i pri i.v. aplikaci stací
    bolus)
  • Prípravky anti f.Xa anti f.II
  • 1. Dalteparinum natricum FRAGMIN (6
    kDa) 21
  • 2. Nadroparinum calcium FRAXIPARINE (4.3
    kDa) 41
  • 3. Enoxaparinum natricum CLEXANE (4.5
    kDa) 41
  • 4. Parnaparinum natricum FLUXUM (5.0
    kDa) 41
  • 5. Reviparinum natricum CLIVARIN inj.
    (4.1kDa) 3,31

15
HEPARINOIDY
  • prirozeného puvodu - z tracheálních chrupavek
    skotu
  • Látky syntetické heparinoid S
    (polysulfonovaný
    mukopolysacharid)
  • HVLP HEPAROID ung.,
    IBU-HEPA crm.
  • Jsou toxictejší než heparin ? užití pouze
    povrchové !
  • Úcinky antitrombotické
  • antiflogistické
  • Indikace - lokální lécba povrchových flebitid,
    varikoflebitid - podpora rezorpce
    hematomu (i poúrazových)
  • - periflebitidy u bércového vredu
    - zlepšení vzhledu jizev po
    popáleninách, OP zákrocích

16
PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
  • Proc se hledají další antikoagulancia?
  • Heparin má nekteré nevýhody a nežádoucí
    vlastnosti
  • preparáty živocišného puvodu ? alergizace
  • obcas vypadávání vlasu až alopecie
  • osteoporóza, riziko spontánních fraktur
  • ale hlavne indukce tvorby protidestickových
    protilátek
  • ? trombocytopenie závažné u 5 , prítomné u 25
    pacientu
  • HIT (heparin-induced trombocytopenia)
  • úbytek desticek dán též zvýšením jejich
    agregability
  • další nežádoucí jev desticky úcinkem heparinu
    uvolnují látku trombospondin, která heparin
    neutralizuje
  • PRI TERAPII HEPARINEM NUTNÁ KONTROLA POCTU
    TROMBOCYTU!

17
PRÍMO PUSOBÍCÍ ANTIKOAGULANCIA - SPECIFICKÉ
INHIBITORY TROMBINU (F IIA)
  1. Hirudin a hirudoidy
  2. Argatroban a podobné lokálne pusobící látky
  3. Dermatan sulfát
  4. PPACK
  5. Sulodexid
  6. Trombomodulin
  7. Ximelagatran

18
HIRUDOIDY
  • HIRUDIN (Hirudo medicinalis pijavice
    lékarská)
  • Tvorí se ve slinných žlázách pijavic
  • Úcinek znám již pred Kristem, izolace molekuly
    1955
  • Skupina strukturne podobných jednoretezcových
    polypeptidu (64 - 66 aminokyselin, 7000 Da)
  • od jeho struktury odvozeny
  • r-hirudiny rekombinantní hirudiny homogenní
    struktury - desulfatované hirudiny (pr.
    lepirudin, HVLP REFLUDAN inj.)
  • HIRULOG (bivaluridin) plne syntetický hirudoid
    (polypeptid o 20 aminokys.) - reverzibilne se
    vážící na trombin

19
HIRUDOIDY ? mechanismus úcinku
  • Hirudin a jeho analoga jsou prímé inhibitory
    trombinu
  • Vysoká afinita k molekule trombinu ? prímá vazba
    ? INAKTIVACE (dokáže i vytesnit trombin z vazby
    na bunecné receptory)
  • Pusobí nezávisle na množství ? antitrombinu
    III
  • ? kofaktoru heparinu II
  • Nejsou inaktivovány protiheparinovými proteiny
  • (napr.
    destickovým faktorem 4)
  • Mohou pusobit i na trombin již vázaný na fibrin
  • INDIKACE obdobné jako u heparinu vc. AIM, lécba
    DIC, i u HIT
  • NÚ méne casté než po heparinu (pozor u AIM u
    lepirudinu popsán vyšší výskyt
    nitrolebního krvácení!)
  • APLIKACE s.c. nebo i.v.

20
DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
  • ARGATROBAN
  • syntetický prímý inhibitor trombinu
  • chemicky odvozený od L-argininu
  • kompetitivní a reverzibilní vazba na aktivní
    místo trombinu
  • inhibice trombinu je vysoce selektivní, malý nebo
    žádný efekt na fXa, plasmin atd.
  • PPACK
  • chemicky patrí mezi chlorometylketony
  • (Phe-Pro-Arg-Chloromethyl-Ketone)
  • velmi silný a ireverzibilní inaktivátor trombinu,
    též fVIIa a XIa (alkyluje aktivní místo
    koagulacního faktoru)
  • Indikace hl. u pacientu s trombocytopenií
    vzniklou na imunologickém podklade v prubehu
    lécby heparinem

21
DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA ?
  • DERMATAN SULFÁT
  • prirozený glykosaminoglykan strukturne blízký
    heparinu
  • potencuje kofaktor II heparinu, který selektivne
    inhibuje trombin (nikoliv fXa)
  • nižší výskyt krvácivých príhod než po heparinu
  • SULODEXID (VESSEL DUE inj., caps.)
  • sulfonovaný glykosaminoglykan
  • má významný antitrombotický úcinek (i u trombózy
    sítnice)
  • uvolnuje tPA (tissue-type plasminogen activator,
    altepláza)
  • snižuje viskozitu plazmy, zlepšuje reologické
    vlastnosti krve
  • APLIKACE inj., p.o.

22
DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
  • TROMBOMODULIN - prirozený antikoagulacní faktor,
    zatím v klinickém zkoušení
  • XIMELAGATRAN
  • prolécivo v organismu metabolicky aktivován
  • uváden na trh jako první orální prímé
    antikoagulans (lze ale aplikovat i injekcne)
  • slibná látka - možná alternativa orálních
    neprímých antikoagulancií (kumariny)
Write a Comment
User Comments (0)
About PowerShow.com