Title: PR
1PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
Heparin Heparinoidy Hirudoidy a další prímá
antikoagulancia - specifické inhibitory
trombinu
2PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
- Zabranují koagulaci blokádou prirozeného
srážecího mechanismu, ? zablokování funkce
plazmatických koagulacních faktoru - srv. neprímá antikoagulancia - inhibitory syntézy
koagulacních faktoru (warfarin, dikumarolové
deriváty - p.o. aplikace) - PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
- zabrání vytvorení fibrinové síte jako základu
trombu - zabrání dalšímu rustu trombu, ale již vytvorený
trombus neovlivní (nutno použít trombolytika -
antifibrinolytika) - rychlý mechanismus - do nekolika minut, proto
vhodná pro zahájení energické antikoagulacní
lécby - nutná injekcní aplikace
3PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
- HEPARIN
- Nejtypictejší predstavitel prímých
antikoagulancií - Úcinný in vivo i in vitro
- V terapii dosud nezastupitelný - žádná syntetická
ani polosyntetická látka se mu dosud plne
nevyrovná - Získáván ze zvírecích zdroju (strevní sliznice
vepru, hovezí plíce) nutnost standardizace,
dávkování v UI možné alergické reakce - CHEMIE anionický glykosaminoglykan silne kyselé
povahy - polyaniont obsahující sekvence
sulfátovaných disacharidu složených z
D-glukosamin-L-iduronové a D-glukosamin-D-glukuron
ové kyseliny ? vysoce ionizován, velmi težce
prestupuje pres membrány - Komercní heparin (UH, UFH Unfractionated
Heparin) -
nefrakcionovaná smes frakcí o Mr 3 - 30 kDa
4HEPARIN - MECHANISMUS ÚCINKU
- Pusobí NESELEKTIVNE - nespecificky na radu
koagulacních faktoru - blokuje nekolik clenu
koagulacního systému - od f. XIIa - XIa - IXa až k f. Xa
- Faktor Xa je inhibován 1. LMWH 3.5 - 5.5 kDa
- 2. nízkými
dávkami UH -
tzv. miniheparinizace (cca 5 -10 kIU. sc.). - Inhibice f. Xa zodpovídá za antitrombotický
úcinek - blokující vliv na TROMBIN, f. IIa má hlavní podíl
na antikoagulacním úcinku - Inhibice trombinu je vyvolána velkými dávkami
a vysokomolekulárními frakcemi
heparinu.
5ÚCINEK HEPARINU (HEP) NA KOAGULACNÍ SYSTÉM
- ?
- ?
- ?
- XII XIIa
- XI XIa HEP
- IX IXa X
- VIII, Ca2,
PF3 - TF, VII VIIa
- Xa
HEP (LMW do 18 polysacharidových
zbytku ) -
- protrombin
trombin HEP - II IIa (HMW nad 18
polysacharidových
zbytku) - XIII --XIIIa, Ca2
- fibrinogen fibrin
(stabilní) - I Ia
6POSTATA MOLEKULÁRNÍHO ÚCINKU HEPARINU V KOAGULACI
- Jednotným klícem k úcinku heparinu a jeho vazným
místem je - ANTITROMBIN III - ATIII
- Charakteristika a vlastnosti ATIII
- CHEM. Kationický alfa-globulin - jednoretezový
glykosylovaný polypeptid - Je syntetizován v játrech
- V krvi je prítomen jako fyziologický inaktivátor
vetšiny srážecích faktoru - Regulacní funkce ochrana pred neadekvátní
aktivaci srážecích faktoru - permanentním
udržováním jejich mírné inhibice - Vyrábí se i jako komercní preparát (pod stejným
názvem), suché injekce (lyofil.) - Indikace 1. substituce AT III pri vycerpání
jeho zásob (napr. koagulopatie) - 2. terapie trombembolických
komplikací zvl. u hemodialýzy - 3. srdecní chirurgie v
minotelním obehu, apod.
7AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM
- Srážecí faktory jsou dvousložkové komplexy
- První složka tj. vlastní aktivní
centrum - je proteáza enzymatického charakteru -
za normálního stavu prekryta 2. složkou komplexu. - Aktivace faktoru spocívá v odštepení této 2.
složky komplexu, a to proteolytickým pusobením
predcházejícího faktoru v kaskáde. - Za fyziologických podmínek se udržuje v krvi
rovnováha mezi koncentracemi inaktivních a
volných faktoru. - Je-li v plasme prítomno príliš mnoho volných -
aktivovaných faktoru, - spouští se regulacní funkce AT III díky
vysoké afinite k enzymatickému centru proteázy
vyvazuje tyto volné faktory.
8AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM ?
- HEPARIN pusobí jako reverzibilní katalyzátor
tvorby komplexu - AT III s príslušným srážecím faktorem
- ? heparin má k AT III vysokou afinitu
- ? aktivní cást jeho molekuly (tj. sekvence
o délce 18 cukerných jedn.) se naváže na AT
III pevnou iontovou vazbou - Proc iontová vazba? - heparin je silne
kyselá látka - - AT
III je silne kationický (globulin). - Navázání heparinu ? konformacní zmena v molekule
AT III, tím dojde - k dalšímu zprístupnení reaktivního místa na AT
III pro srážecí faktor - Výsledek mnohonásobné zvýšení afinity AT III k
enzymatickému centru srážecího faktoru a asi
1000-násobné ? inhibicní aktivity
9AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORU A VÝZNAM INTERAKCE AT
III S HEPARINEM ?
- blokáda se soucasne odehrává na nekolika
místech srážecího deje, proto je zásah mohutný a
témer okamžitý. - Jakmile se vytvorí ireverzibilní komplex AT III -
enzym, - molekula heparinu se z vazby na AT III
uvolní, nebot - vazba heparin AT III je reversibilní!
- ? pri tomto deji se molekula heparinu
nespotrebovává - a je schopna plnit svou funkci vazbou s
další molekulou AT III - ? Jde tedy o vratný dej ekvimolárního
charakteru (1 1). - Pozn. - Afinitu k AT III mají pouze
vysokomolekulární frakce heparinu (nad 18 j.) - tvorící asi 30 komercního UH,
nižší frakce inhibují jen f. Xa - - Obsah frakcí v ruzných preparátech se liší
? rozdíly v antikoagulacní aktivite, nutná
standardizace
10DALŠÍ ÚCINKY HEPARINU
- Úloha v protizánetlivém procesu
- moduluje aktivitu mnoha imunokompetentních bb.,
zvlášte T-lymfocytu a neutrofilu - tlumí respiracní vzplanutí v techto bunkách
- snižuje migraci PMNL do místa zánetu
- zesiluje úcinek SOD, tím napomáhá likvidaci SO-
radikálu - inhibuje adherenci leukocytu k endotelu
- Inhibice bronchiální hyperreaktivity
- inhibuje eosinofilní infiltraci do plicní tkáne
- preventivne zabranuje bronchokonstrikcní reakci
vyvolané alergenem ci chemoatraktanty (PAF) - Urychlení degradace histaminu aktivací
diaminooxidázy
11DALŠÍ ÚCINKY HEPARINU
- 4. Aktivace lipoproteinové lipázy, vycerení
plazmy - 5. Inhibice syntézy aldosteronu
-
- Aplikacní zpusob heparinu
- Antikoagulacní terapie UH - zásadne v i.v. infuzi
(t ½ cca 1 h) - Miniheparinizace a nízkomolekulární hepariny
subkutánne - Nikdy i.m. - rozsáhlé hematomy v míste aplikace
!! - Farmakokinetická poznámka
- Heparin po i.v. aplikaci neopouští cévní recište
ani neprostupuje membránami ? neprostupuje pres
placentu ani do materského mléka ? Jediné
antikoagulans použitelné v gravidite a laktaci
12NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY
- NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY - LMWH (3.5 - 5 kDa)
- Kratší retezce HEP pod 5.4 kDa vazba pouze na
antitrombin III - aktivace AT III - inhibice
zvl. faktoru Xa ? antitrombotická aktivita - Delší retezce kolem 6 kDa (tj. gt 18
polysacharidových jednotek) vazba nejen na
antitrombin III, ale i na trombin (f II)
? prevážne antikoagulacní aktivita - Hlavní výhoda LMWH na trombin se váží méne než
HMWH, proto jen nepatrne ovlivnují celkovou
koagulaci - ? nižší riziko krvácivých komplikací než u UH
13NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY
- Další vlastnosti
- 1. Antitrombotický úcinek je výrazný a
prolongovaný - 2. Neprodlužují testy hemostázy (aPTT) - lab.
testy nejsou nezbytné - 3. Nevyvolávají trombocytopenii ani osteoporózu
- 4. Výhodné delší polocasy eliminace (3 - 6 h) -
aplikace 1 - 2x denne - Použití
- 1. Casná lécba nestabilní A. pectoris (NAP)
- 2. Profylaxe trombembolických komplikací (npr.
pooperacních) - 3. Nahrazují heparin pri lécbe i profylaxi žilní
trombózy - 4. Hemodialýza
- 5. Mimotelní obeh
14NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY
- Aplikace
- Dávkování v jednotkách (2,5 - 10 kIU), nekteré
(enoxaparin) v mg - Vyšší biologická dostupnost po s.c. aplikaci
(hluboko do kožní rasy), i.v. infuze není nutná
pro dlouhé polocasy (i pri i.v. aplikaci stací
bolus) - Prípravky anti f.Xa anti f.II
- 1. Dalteparinum natricum FRAGMIN (6
kDa) 21 - 2. Nadroparinum calcium FRAXIPARINE (4.3
kDa) 41 - 3. Enoxaparinum natricum CLEXANE (4.5
kDa) 41 - 4. Parnaparinum natricum FLUXUM (5.0
kDa) 41 - 5. Reviparinum natricum CLIVARIN inj.
(4.1kDa) 3,31
15HEPARINOIDY
- prirozeného puvodu - z tracheálních chrupavek
skotu - Látky syntetické heparinoid S
(polysulfonovaný
mukopolysacharid) - HVLP HEPAROID ung.,
IBU-HEPA crm. - Jsou toxictejší než heparin ? užití pouze
povrchové ! - Úcinky antitrombotické
- antiflogistické
- Indikace - lokální lécba povrchových flebitid,
varikoflebitid - podpora rezorpce
hematomu (i poúrazových) - - periflebitidy u bércového vredu
- zlepšení vzhledu jizev po
popáleninách, OP zákrocích
16PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
- Proc se hledají další antikoagulancia?
- Heparin má nekteré nevýhody a nežádoucí
vlastnosti - preparáty živocišného puvodu ? alergizace
- obcas vypadávání vlasu až alopecie
- osteoporóza, riziko spontánních fraktur
- ale hlavne indukce tvorby protidestickových
protilátek - ? trombocytopenie závažné u 5 , prítomné u 25
pacientu - HIT (heparin-induced trombocytopenia)
- úbytek desticek dán též zvýšením jejich
agregability - další nežádoucí jev desticky úcinkem heparinu
uvolnují látku trombospondin, která heparin
neutralizuje - PRI TERAPII HEPARINEM NUTNÁ KONTROLA POCTU
TROMBOCYTU!
17PRÍMO PUSOBÍCÍ ANTIKOAGULANCIA - SPECIFICKÉ
INHIBITORY TROMBINU (F IIA)
- Hirudin a hirudoidy
- Argatroban a podobné lokálne pusobící látky
- Dermatan sulfát
- PPACK
- Sulodexid
- Trombomodulin
- Ximelagatran
18HIRUDOIDY
- HIRUDIN (Hirudo medicinalis pijavice
lékarská) - Tvorí se ve slinných žlázách pijavic
- Úcinek znám již pred Kristem, izolace molekuly
1955 - Skupina strukturne podobných jednoretezcových
polypeptidu (64 - 66 aminokyselin, 7000 Da) - od jeho struktury odvozeny
- r-hirudiny rekombinantní hirudiny homogenní
struktury - desulfatované hirudiny (pr.
lepirudin, HVLP REFLUDAN inj.) - HIRULOG (bivaluridin) plne syntetický hirudoid
(polypeptid o 20 aminokys.) - reverzibilne se
vážící na trombin
19HIRUDOIDY ? mechanismus úcinku
- Hirudin a jeho analoga jsou prímé inhibitory
trombinu - Vysoká afinita k molekule trombinu ? prímá vazba
? INAKTIVACE (dokáže i vytesnit trombin z vazby
na bunecné receptory) - Pusobí nezávisle na množství ? antitrombinu
III - ? kofaktoru heparinu II
- Nejsou inaktivovány protiheparinovými proteiny
- (napr.
destickovým faktorem 4) - Mohou pusobit i na trombin již vázaný na fibrin
- INDIKACE obdobné jako u heparinu vc. AIM, lécba
DIC, i u HIT - NÚ méne casté než po heparinu (pozor u AIM u
lepirudinu popsán vyšší výskyt
nitrolebního krvácení!) - APLIKACE s.c. nebo i.v.
20DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
- ARGATROBAN
- syntetický prímý inhibitor trombinu
- chemicky odvozený od L-argininu
- kompetitivní a reverzibilní vazba na aktivní
místo trombinu - inhibice trombinu je vysoce selektivní, malý nebo
žádný efekt na fXa, plasmin atd. - PPACK
- chemicky patrí mezi chlorometylketony
- (Phe-Pro-Arg-Chloromethyl-Ketone)
- velmi silný a ireverzibilní inaktivátor trombinu,
též fVIIa a XIa (alkyluje aktivní místo
koagulacního faktoru) - Indikace hl. u pacientu s trombocytopenií
vzniklou na imunologickém podklade v prubehu
lécby heparinem
21DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA ?
- DERMATAN SULFÁT
- prirozený glykosaminoglykan strukturne blízký
heparinu - potencuje kofaktor II heparinu, který selektivne
inhibuje trombin (nikoliv fXa) - nižší výskyt krvácivých príhod než po heparinu
- SULODEXID (VESSEL DUE inj., caps.)
- sulfonovaný glykosaminoglykan
- má významný antitrombotický úcinek (i u trombózy
sítnice) - uvolnuje tPA (tissue-type plasminogen activator,
altepláza) - snižuje viskozitu plazmy, zlepšuje reologické
vlastnosti krve - APLIKACE inj., p.o.
22DALŠÍ PRÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
- TROMBOMODULIN - prirozený antikoagulacní faktor,
zatím v klinickém zkoušení - XIMELAGATRAN
- prolécivo v organismu metabolicky aktivován
- uváden na trh jako první orální prímé
antikoagulans (lze ale aplikovat i injekcne) - slibná látka - možná alternativa orálních
neprímých antikoagulancií (kumariny)