Diapositiva 1

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Le Epilessie Idiopatiche
..... E quale è quei che cade, e non sa como,
per forza di demon cha terra il
tira........ La Divina Commedia (1302-1321),
Inferno, Canto XXIV, 112-117
Sep, 14, 2010 Chieti,
2
Epilessia dal greco "Epilambanein" "Colto di
sorpresa"
3
John Huglings-Jackson definisce lepilessia come
noi la conosciamo (1873) Epilepsy is the name
for occasional, sudden, excessive, rapid, and
local discharges of grey matter.
Lepilessia è la denominazione di una
scarica occasionale, improvvisa, rapida e
localizzata della sostanza grigia.______________
_________________ John Huglings-Jackson
(1835-1911) era medico delNational Hospital e
del London Hospital di Londra
4
CRISI EPILETTICA

• Disturbo parossistico ( a inizio e fine
  improvvisi) dovuto a una scarica neuronale
  abnorme nei circuiti di una parte o di tutto il
  cervello

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PREVALENZA CRISI EPILETTICA OCCASIONALE NELLA
POPOLAZIONE GENERALEStima OMS
6
EPILESSIE

• Prevalenza 0,5 - 2 abitanti Incidenza 20-70
  casi/100.000
• 50 milioni di pazienti nel mondo.

7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
Epilessia e sindromi epilettiche

• Perché si configuri un Epilessia o una Sindrome
  Epilettica sono necessari altri 2 elementi
• - la ricorrenza delle crisi (La diagnosi di
  epilessia è formulata dopo il verificarsi di
  almeno due eventi critici).
• la spontaneità delle crisi (le crisi non devono
  essere provocate da situazioni particolari come
  febbre o da patologie acute del sistema nervoso
  centrale, come encefaliti, squilibri metabolici
  acuti, abuso di alcol o di droghe o da un trauma
  cranico nellimmediato o da un accidente
  vascolare nelle prime ore o nei primi giorni)
• Queste crisi verranno definite più
  opportunamente crisi epilettiche occasionali o
  crisi sintomatiche acute.

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Crisi epilettiche
Una crisi epilettica è definita da due
elementiElemento clinico (manifestazione clinica
accessuale)Elemento fisiopatologico (derivante da
una particolare modalità di disfunzione
dell'attività cerebrale, la scarica
parossistica).
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Epilessia e sindromi epilettiche

• Definizione e criteri diagnostici
• Si usano due differenti tipi di classificazioni
• -Classificazione delle crisi epilettiche
• -Classificazione delle sindromi epilettiche
• Linquadramento del tipo di crisi e di epilessia
  o della sindrome epilettica è in accordo alle
  odierne classificazioni (ILAE).

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Le crisi epilettiche

• La classificazione internazionale delle crisi
  epilettiche del distingue
•  
• crisi focali (già parziali), la cui
  manifestazione critica coinvolge una determinata
  area cerebrale e la cui scarica epilettica può
  rimanere localizzata o diffondere alle aree
  circostanti
•  
• crisi generalizzate (convulsive o non
  convulsive), le cui manifestazioni critiche
  coinvolgono sincronicamente e simmetricamente i
  due emisferi.

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CRISI FOCALI

• CRISI FOCALI SEMPLICI
• CRISI FOCALI COMPLESSE (con alterazione dello
  stato di coscienza)
• LE CRISI FOCALI POSSONO SECONDARIAMENTE
  GENERALIZZARE
• TIPI DI CRISI FOCALI
• Motorie (cloniche, toniche, miocloniche)
• Sensitive
• Sensoriali (olfattive, gustative, visive )
• Vegetative
• Affettive (paura, angoscia.)
• Discognitive (afasiche dismnesiche deja vu
  deja vecu )
• Etc

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Le epilessieSemeiologia delle crisi

• Crisi generalizzate
• - assenze
• - mioclonie
• - crisi tonico-cloniche
• - crisi toniche
• - crisi atoniche
• - crisi cloniche

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• Assenze
• Sono crisi di breve durata, caratterizzate da
  alterazioni (attenuazione o sospensione) dello
  stato di coscienza.
• Si distinguono in
• - Assenze Tipiche
• - Assenze Atipiche

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(No Transcript)
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• Assenze tipiche
• Sono crisi con inizio e fine bruschi e si
  accompagnano ad una scarica bilaterale sincrona e
  simmetrica di punte-onda a 3-4 Hz, regolari e di
  grande ampiezza con attività di fondo normale. Le
  crisi sono pluriquotidiane e si distinguono 6
  varietà cliniche
• -assenze semplici (alterazione isolata della
  coscienza)
• -assenze con elementi clonici (clonie palpebrali
  o buccali a 3 c/s)
• -assenze con componente tonica (revulsione dei
  globi oculari o estensione della testa)
• -assenze con componente atonica (riduzione del
  tono con
• flessione della testa e, talvolta, del tronco)
• -assenze con automatismi gestuali semplici
• -assenze con elementi vegetativi (modificazione
  della
• respirazione, midriasi, enuresi).
•   

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• Assenze Atipiche
• Sono crisi con inizio e fine non bruschi,
  caratterizzate
• da scariche di punte-onda generalizzate a
  frequenza
• inferiore a 3 Hz. Lattività di fondo è spesso
  normale.
• Sono frequentemente presenti elementi atonici o
  tonici
• più intensi che nelle assenze tipiche.
• Lalterazione della coscienza è spesso meno
  profonda
• e di intensità variabile.

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• Crisi Miocloniche
• Sono caratterizzate da scosse muscolari brevi, a
  scatti,
• bilaterali e simmetriche, di topografia ed
  intensità variabili,
• che possono provocare caduta quando sono agli
  arti inferiori e
• particolarmente intense.
• Non vi sono alterazioni percettibili della
  coscienza.
• LEEG mostra polipunte-onda bilaterali, sincrone
  con le
• scosse.

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• Crisi Tonico-cloniche
• 1) Fase tonica abolizione iniziale della
  coscienza, contrazione tonica della muscolatura
  scheletrica della durata di 10-20 sec.
• Sono associate importanti turbe vegetative
  (tachicardia, aumento della
• pressione arteriosa, ipersecrezione
  bronchiale, arrossamento del volto midriasi).
• La tetanizzazione progressivamente si
  frammenta conducendo alla fase clonica.
• 2) Fase clonica dura circa 30 secondi, si
  esprime con scosse bilaterali che si distanziano
  progressivamente fino ad interrompersi
  bruscamente. Il volto è cianotico
• 3) Fase post-critica dura da alcuni minuti ad
  alcune ore. Il soggetto è
• obnubilato, immobile, ipotonico. La
  respirazione riprende rumorosa ed il
• livello di coscienza migliora
  progressivamente.
• LEEG critico attività rapida di basso voltaggio
  e di ampiezza crescente cui fanno seguito nella
  fase clonica, polipunte o polipunte-onde 

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(No Transcript)
23
Crisi tonico-clonica (Grande Male)
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CLASSIFICAZIONE DELLE EPILESSIE A SECONDA DELL
EZIOLOGIA

• EPILESSIE IDIOPATICHE
• EPILESSIE CRIPTOGENICHE
• EPILESSIE SINTOMATICHE

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CLASSIFICAZIONE DELLE EPILESSIE A SECONDA DELL
EZIOLOGIA

• EPILESSIE IDIOPATICHE
• Causa presumibilmente genetica
• Generalmente con evoluzione benigna
• Epilessie sintomatiche o secondarie
• Epilessie sostenute da una lesione strutturale
• del sistema nervoso centrale (SNC)
• Epilessie criptogenetiche o probabilmente
  sintomatiche
• la natura sintomatica è soltanto sospettata
  sulla base delle
• caratteristiche cliniche, EEG ed evolutive,
  ma non è possibile
• dimostrarla con le indagini attualmente
  disponibili

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Fattori che suggeriscono causa genetica...
Concordanza nei gemelli 50 in monozigoti 10
in dizigoti (affected sib gt risk factor
100) Tra coppie concordanti, gt80 mostra stessa
forma di epilessia Presenza di famiglia in cui
segrega come tratto monogenico
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Fisiopatologia delle Epilessie idiopatiche
La crisi epilettica è conseguenza
dell'attivazione eccessiva ed ipersincrona dei
neuroni di un'area corticale di estensione
variabile. Leccitabilità della membrana
dipende da scambi ionici che si verificano
mediante differenti sistemi basati su meccanismi
attivi (pompe ioniche), su diffusione attraverso
canali ionici attivati chimicamente
(neurotrasmettiotre-recettore) o dal livello di
polarizzazione della membrana (voltaggio
dipendenti). Anomalie che coinvolgono questi
recettori e questi canali ionici sono alla base
di alcune condizioni epilettiche geneticamente
trasmesse
28
(No Transcript)
29
Quando?
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Benign Familial Neonatal Seizures BFNS di solito
inizia il secondo o terzo giorno di vita e spesso
cessa spontaneamente dopo alcune settimane o
mesi. Si possono presentare varie manifestazioni
tra cui gli attacchi tonici, apnea, e cloniche,
focale, e le caratteristiche autonomica. La
maggior parte cessano dopo 4 mesi, ma , a volte,
convulsioni febbrili si verificano nel 5 e
l'epilessia nel 11 degli individui. La BFNS è
una epilessia focale autosomica dominante, in cui
la stragrande maggioranza delle famiglie hanno
mutazioni in KCNQ2, con pochi in KCNQ37
codificanti, rispettivamente,per le subunità del
canale potassio voltaggio-dipendenti Kv7.2 e
Kv7.3. Circa 70 mutazioni in KCNQ2 e 6 in KCNQ3
sono state identificate in famiglie colpite da
questa sindrome epilessia (Human Gene Mutation
Database) . Mutazioni de novo in KCNQ2 sono
stati riportati anche in pazienti sporadici con
benigna neonatale seizures. Quasi la metà delle
mutazioni KCNQ2 si pensa possano troncare la
proteina e il resto sono mutazioni missense. Nel
gene KCNQ3, solo mutazioni missense sono state
identificate. Una piccola percentuale di
famiglie non hanno mutazioni in nessuno dei due
né KCNQ2 KCNQ3, sottolineando che almeno un terzo
gene deve essere coinvolto
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Benign Familial Neonatal-infantile
Seizures L'età di esordio all'interno di nuclei
familiari con BFNIS è da 2 giorni a 7 mesi con la
maggior parte dei casi con insorgenza intorno ai
2-3 mesi di età. La maggior parte delle famiglie
con BFNIS hanno mutazioni in SCN2A, che codifica
per la subunità a2 del canale neuronale sodio
voltaggio-dipendenti. Ad oggi, 10 mutazioni
missense nel gene SCN2A sono stati segnalati come
causa di BFNIS. L'identificazione di BFNIS con
mutazioni SCN2A ha così contribuito a delineare
le sindromi epilessia benigna dei periodi
neonatale e infantile. Il fenotipo clinico si
sovrappone a BFNIS
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Benign Familial Infantile Seizures BFIS è una
sindrome ereditaria autosomica dominante di
epilessia parziale della prima
l'infanzia (a partire dai 4 agli 8 mesi) con
remissione spontanea prima dell'età di 3 anni. Le
crisi si presentano spesso come un gruppo in
pochi giorni, sollevando preoccupazione per una
condizione più grave. Esse hanno caratteristiche
motorie e insorgenza focale visibile su un EEG.
Due loci genetici sono stati segnalati in BFIS
famiglie con trasmissione AD uno sul cromosoma
19q12-q13.11 in cinque famiglie italiane e uno
sul 16p12-q12. Nessun gene è stato ad oggi
identificato.
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Generalized Epilepsy with Febrile Seizures
Plus LEpilessia generalizzata con convulsioni
febbrili plus (GEFS1) è una epilessia autosomica
dominante riconosciuta come un'entità clinica
distinta nel 1997 con caratteristico, ma
eterogeneo, fenotipo clinico nei membri affetti.
Sebbene GEFS1 sindrome presenti una grande
eterogeneità fenotipica, la caraterizzazione
clinica di GEFS1 è stato convalidato
dall'identificazione dei singoli geni principali
SCN1A, SCN1B e GABRG2. (solo il 15) SCN1B
Mutazione missense C121W in una famiglia
Australiana altre due mutazioni (R85C and R85H)
in due nuove famiglie australiane. SCN1A Due
mutazioni son state identificate in fue famiglie
francesi (Thr875Met and Arg1648His). Da allora
(2000) più di 20 mutazioni son state associate
con fenotipi GEFS. Vista la presenza di
convulsioni febbrili in una forma di epilessia
mioclonica infantile (SMEI, Dravet Syndrome),lo
screening di questo gene ha portato
allindividuazione di mutazioni in 7 bambini.
GABRG2 Una mutazione missenso (K289M) è stata
ritrovata in una famiglia con linkage nel
cromosoma 5q14. UN altra mutazione missense è
stata individuata missense mutation (R43Q) in un
pedigree Australiano .
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Autosomal Dominant Nocturnal Frontal Lobe
Epilepsy Esordio prime 2 decadi Clusters di
crisi motorie notturne, con manifestazioni che
emergono dal lobo frontale prevalentemente nel
sonno. Penetranza incompleta CHRNA4 (20 q)
(Ser248Phe) in a large Australian kindred CHRNB2
due mutazioni in una famiglia italiana e una
scozzese (V287L-V287M) CHRNA2 una mutazione in
una famiglia italiana I279N
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Autosomal Dominant Lateral Temporal Lobe Epilepsy
con sintomi uditivi Sintomi focali visivi,
afasici, pseudovertiginosi, con o senza
generalizzazione. La componente uditiva,
caratteristica, si presentava come un rumore di
frigo, radio o dispercezione dellambiete
circostante. Un locus è stato mappato nel
cromosoma e mutazioni son state individuate nel
gene LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated 1)
che oggi è mutato in circa il 50 delle famiglie
con tale forma di epilessia. Juvenile
Myoclonic Epilepsy 3-12 di tutte le forme
erediarie. Esordisce nelladolescenza con crisi
tonico-cloniche, mioclono , assenze. Presenta
alterazioni EEGrafiche con polipunta onda e
frequenza di 3-6Hz. Locus chr 5q34. Una
mutazione (A322D) è stata identificata nel gene
che codifica l subunità A1 del recettore GABAA.
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Epilessia e sindromi epilettiche

• Definizione e criteri diagnostici
• Si usano due differenti tipi di classificazioni
• -Classificazione delle crisi epilettiche
• -Classificazione delle sindromi epilettiche

Sindrome epilettica idiopatica una sindrome che
è solo epilessia senza lesioni strutturali o
altri segni o sintomi neurologici. Si presume sia
su base genetica ed è usualmente età-dipendente
(termine invariato). Idiopatico non è sinonimo di
benigno.
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Classificazione internazionale delle epilessie e
delle sindromi epilettiche.
Epilessia e sindromi epilettiche parziali
Idiopatiche (con esordio legato all età)
Epilessia benigna dell infanzia con punte centro-temporali
Epilessia benigna dell infanzia con punte occipitali
Tipo Panayotopulos (ad esordio precoce)
Tipo Gastaut(ad esordio tardivo)
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Epilessia parziale benigna a punte
centro-temporali(epilessia rolandica di
Loiseau) Esordio 3-13 anni Crisi parziali
semplici emifacciali o brachio-facciali, talora
con secondaria generalizzazione (più frequente
nel bambino piccolo) Segni tipici parestesie al
cavo orale, arresto della parola. Spesso
notturne. EEG intercritico estremamente
evocatore punte lente di ampio voltaggio in
regione centro-temporale spettacolarmente
attivate dal sonno.
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Epilessia a parossismi occipitali Tipo
Panayotopulos(ad esordio precoce) Esordio a 2-8
anni, remissione prima dei 12 aa. Prevalenza nel
sesso femminile. Crisi prevalentemente notturne,
spesso prolungate(anche ore), con pallore,
nausea, vomito, sensazione di malessere,
deviazione tonica degli occhi, talora
emiconvulsione o crisi tonico-clonica
generalizzata. Coscienza e linguaggio conservati
in fase iniziale. Talora sincope ictale il
bambino diventa flaccido e non responsivo, prima
della convulsione o come unico sintomo. EEG
Punte, punte-onda e onde lente angolari,
multifocali, prevalentemente occipitali, ma anche
rolandiche e frontali, attivate dal sonno, su una
attività di fondo normale.
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Epilessia a parossismi occipitali Tipo
Gastaut(ad esordio tardivo) Esordio a 3-15 anni,
senza prevalenza di sesso. Crisi visive, con
allucinazioni semplici o con amaurosi
transitoria, che talora divengono parziali
complesse o si generalizzano. Spesso deviazione
del capo e degli occhi. Ricorrenza diurna delle
crisi. Frequente cefalea post-critica, con
caratteristiche di emicrania. EEG parossismi
occipitali, spesso bilaterali e sincroni, che
scompaiono con la eliminazione della visione
centrale (buio, chiusura degli occhi, lenti
speciali). Prognosi meno buona rispetto alla
forma di Panayotopulos
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ALTRE EPILESSIE PARZIALI BENIGNE
DELLINFANZIA -Epilessia occipitale idiopatica
fotosensibile -Epilessia con crisi a semiologia
affettiva -Epilessia benigna dellinfanzia con
punte parietali e frequenti potenziali evocati
somatosensitivi giganti -Epilessia benigna
dellinfanzia con punte frontali e
centrali . -Epilessia benigna dellinfanzia con
punte-onda centrali e al vertice solo in sonno
lento
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• Epilessie familiari focali autosomiche dominanti
• Epilessia familiare temporale mesiale
  trasmissione autosomica dominante a penetranza
  incompleta(60).Esordio nelladolescenza o nel
  giovane adulto.
• Prevale nel sesso femminile.
• Le crisi sono nel 90 dei casi parziali semplici
  con déjà vu, altri fenomeni esperenziali, paura,
  panico e allucinazioni, talora associati a segni
  vegetativi.
• Buona risposta alla terapia.
• Molti pazienti con crisi lievi e rare vengono
  diagnosticati solo per la presenza in famiglia di
  casi ad espressione clinica più chiara.
• Epilessia familiare temporale laterale(LFTLE)
  gene LGI1(leucine-rich, glioma inactivated 1
  gene), anche detto Epitempina. E stato per la
  prima volta descritto nei tumori gliali nei quali
  può essere deleto o riarrangiato, ma nei quali
  non vi è una elevata frequenza di LFTLE. Tale
  gene può influenzare la migrazione neuronale o
  lorganizzazione corticale. Le mutazioni del LGI1
  provocano rottura di proteine. Le mutazioni del
  LGI1 sono specifiche per LFTLE, ma non si
  ritrovano in tutte le famiglie affette.
• Esordio nelladolescenza o giovane adulto.
• Crisi lievi e rare, con allucinazioni uditive
• Crisi di GM prevalentemente notturne e
  infrequenti.
• Ottima risposta alla terapia.

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Classificazione internazionale delle epilessie e
delle sindromi epilettiche.
Epilessie e Sindromi epilettiche generalizzate
Idiopatiche
Convulsioni familiari neonatali benigne
Convulsioni neonatali benigne
Epilessia mioclonica benigna dell infanzia
Piccolo-male-assenza dell infanzia
Piccolo-male-assenza delladolescenza
Epilessia mioclonica giovanile
Epilessia con crisi tonico cloniche al risveglio
Altre epilessie generalizzate non definite sopra
Epilessie generalizzate con crisi scatenate da specifiche modalità di attivazione
Epilessie generalizzate idiopatiche Età
dipendenti Frequente familiarità per
epilessia Crisi generalizzate Normalità
neurologica e intellettiva Neuroimaging
normale Punte e polipunte-onda generalizzate a 3
hertz o più. Attività di fondo normale Buona
risposta alla terapia
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Epilessia assenze dellinfanzia(Piccolo male) Età
media di esordio a 6-7 anni Assenze tipiche,
semplici o con automatismi, Tipicamente scatenate
dalliperpnea Punte-onda a 3 Hertz
generalizzate Ottima risposta a etosuccimide o
valproato Nel 40 dei casi insorgenza di crisi di
grande male nelladolescenza
Epilessia assenze delladolescente Esordio più
tardivo Le assenze sono più rare Le scariche di
PO possono essere più rapide, a 4-5
hertz. Spesso si associano crisi di grande male
Epilessia mioclonica giovanile benigna (Sindrome
di Janz, Piccolo male mioclonico) Età di esordio
6-26 anni. Picco alla pubertà. Scosse miocloniche
bilaterali, spesso simmetriche, isolate o
ripetitive, tipicamente al risveglio e favorite
dalla perdita di sonno. Rare crisi di grande male
tipicamente precedute da mioclonie massive
bilaterali(crisi clonico-tonico-cloniche) EEG
critico e intercritico PO rapide
generalizzate Spesso fotosensibilità Forma
geneticamente determinata Buona risposta al
valproato Farmacodipendenza recidiva delle crisi
nel 90 dei casi dopo sospensione della terapia
Epilessia con crisi di grande male al
risveglio Esordio nelladolescenza Crisi di
grande male soprattutto dopo il
risveglio mattutino Più frequente nel sesso
femminile Fattori scatenanti deprivazione di
sonno, eccesso di alcool, brusco risveglio Talora
fotosensibilità EEG intercritico PO rapide
generalizzate
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Riepilogando........

• Mutazioni dei geni codificanti subunità del
  canale del Na voltaggio dipendente
• SCN1A
• Generalized Epilepsy Febrile Seizures Plus
  (GEFS) type 2
• Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy (SMEI)
• SCN1B
• GEFS type 1
• SCN2A1
• GEFS
• Benign Familial Neonatal-Infantile Seizures
  (BFNIS)

• Mutazioni dei geni codificanti subunità del
  canale del Cl voltaggio dipendente
• CLCN2A
• Juvenile Absence Epilepsy (JAE)
• Juvenile Myoclonic Epilepsy (JME)
• Epilepsy with Grand Mal upon Awakening (EGMA)

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• Mutazioni dei geni codificanti subunità di
  recettori di neurotrasmettitori
• GABRG2 (GABA-receptor gamma-2 subunit)
• GEFS type 3
• GABRA1 (GABA-receptor alpha-1 subunit)
• JME
• CHRNA4 (nicotinic acetylcholine receptor alpha-4
  subunit)
• Autosomal Dominant Nocturnal Frontal Lobe
  Epilepsy (ADNFLE) type 1
• CHRNB2 (nicotinic acetylcholine receptor beta-2
  subunit)
• CHRNa2 (nicotinic acetylcholine receptor alpha-2
  subunit)

• Mutazioni dei geni codificanti subunità del
  canale del K voltaggio dipendente
• KCNQ2, KCNQ3
• Benign Familial Neonatal Seizures (BFNS)
• KCND2
• Temporal Lobe Epilepsy (TLE)
• KCNMA1
• Generalized Epilepsy with Paroxysmal Dyskinesia
  (GEPD)

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Terapia Generalizzate Valproato prima scelta
anche se la lamotrigina, il levetiracetam e il
topiramato Parziali CBZ- lamtotrigina-Oxcarbaze
pina
48
(No Transcript)