Presentaci

1
HEPATITIS C LINEAS DE TRATAMIENTO ANÁLISIS DE
LA EVIDENCIA CIENTÍFICA DISPONIBLE
R. SANTOLAYA. H. U. PRINCIPE DE ASTURIAS.
SERVICIO DE FARMACIA. 2004
2
CUÁNDO ESTA INDICADO EL TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS C?
3
Cuando la relación beneficio riesgo es favorable
4
CUANTIFICACION DEL BENEFICIO

• Riesgo de complicaciones por la infección VHC
• Reducción del riesgo esperada con el tratamiento

5
RIESGO DE COMPLICACIONES HISTORIA NATURAL DE LA
ENFERMEDAD

• INFECCIÓN
• AGUDA VHC

60-85
HEPATITIS CRÓNICA
15 en 20 años. Alta variabilidad FR edad,
hombre, VIH, VHB, ingesta alcohol, Sobrecarga de
Fe, medicamentos hepatotóxicos, peso,
diabetes...
CIRROSIS
CIRROSIS DESCOMPENSADA Y FALLO HEPÁTICO
3-7 por año
HEPATOCARCINOMA
MUERTE
6
REDUCCIÓN DE RIESGO ASOCIADA A TRATAMIENTO
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO disminuir la cirrosis
y hepatocarcinoma Con los tratamiento actuales
esto se consigue, principalmente, a través de la
erradicación viral VARIABLE DE EVALUACIÓN
respuesta viral sostenida PCR negativa A los 6
meses de finalizar tratamiento
7
COMO SE TRADUCE LA RVS EN LA PREVENCIÓN DE
COMPLICACIONES?
8

• Una vez alcanzada la RVS, ésta se mantiene
  durante periodos prolongados
• de seguimiento
• El beneficio clínico (disminución de la
  incidencia de hepatocarcinoma y
• mejoría histológica de la fibrosis) ocurre en
  pacientes con RVS
• En un porcentaje de pacientes cirróticos en los
  que hay RVS se produce
• reversión de la cirrosis
• En pacientes tratados en los que no se alcanza
  RVS inicialmente puede estar
• disminuido el riesgo de hepatocarcinoma si se
  normaliza transaminasas pero en
• seguimientos más largos el riesgo se iguala.
  Puede haber un enlentecimiento
• del ritmo de progresión a cirrosis

9
FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA

1. Genotipo distinto de 1
2. Carga viral baja
3. Menor grado de fibrosis y actividad inflamatoria
4. Menor peso
5. Mayor adherencia dosis y duración de tratamiento
   gt 80
6. Menor edad

10
BENEFICIO DE TRATAMIENTO DE PACIENTES NAIVE
INTERFERON PEGILADO ALFA 2A 180 mcg/sem ó
INTERFERON PEGILADO ALFA 2B 1,5
mcg/kg/sem RIBAVIRINA
RVS 40 en genotipo 1 80 en genotipo 2,3
11
DOSIS DE RIBAVIRINA1
lt 65 KG 65-75 KG gt 75-85 KG gt 85 KG
GENOTIPO 1 800 mg2 (12,3 mg/kg) 1000mg (15,4-13,3 mg/kg) 1000 mg3 (13,3-11,8 mg/kg) 1200 mg (14,1 mg/kg)
GENOTIPO 2,34 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg

• La FDA solo tiene aprobada la dosis de 800 mg
  cuando se asocia a IFN peg alfa 2B
• Cuando se asocia a IFN-peg alfa 2A la dosis
  aprobada es 1000 mg (gt 15,4 mg/kg)
• Cuando se asocia a IFN-peg alfa 2A la dosis
  aprobada es 1200 mg (16-14,1 mg/kg)
• La EMEA no diferencia dosis de ribavirina por
  genotipo. La FDA solo diferencia
• con IFN-peg alfa 2A en base a ECAC en donde OR
  de RVS (peG-IFN alfa 2A rib según peso/
• Peg-IFN alfa 2A rib 800 mg) 1 (IC 95
  0,63-1,61).
• Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004 140
  346-355

12
DURACIÓN DE TRATAMIENTO
GENOTIPO 1,4 48 semanas GENOTIPO 2,3 24
semanas En genotipo 1 evaluar RV a las 12 sem
si no hay una disminución de 2 log ó PCR
negativa considerar suspender tratamiento 511
pac IFN peg alfa 2B Rib 800 mg 131 no
EVR 131 no RVS VPN 100 380 (74,4) EVR 273
(71,8) RVS VPP 72
FACTORES PREDICTORES no PCR neg A las 12 sem y
24 sem, dosis de IFN, RIB O ambos lt 80 duración
lt 80
Se obtiene igual porcentaje de RVS OR (IFN-peg
alfa 2A RIB 48 sem vs 24 sem) 0,89 (IC 95
0,56-1,42) Hadziyannis y col. Ann Intern Med
2004 140 346-355 Davis y col. Hepatology
2003 38 645-652
13
EL BENEFICIO OBTENIDO CON INF-PEG ALFA-2B Y
INF-PEG ALFA-2A ES EL MISMO?

• Estadísticamente solo se puede demostrar la
  equivalencia y debe ser con
• Una comparación directa
• En marcha un ECA que compara ambos interferones
• Las guías de práctica clínica y las conferencias
  de consenso no definen cual
• Es más eficaz

14
COMPARACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PIVOTALES
INTERFERON PEGILADO INTERFERON PEGILADO CONTROL IFN-RIB CONTROL IFN-RIB RRA PEG-INF vs INF RRA PEG-INF vs INF
RVS ALFA 2A (1) ALFA 2B (2) REF 1 REF 2 REF 1 REF 2
GLOBAL 56 54 44 47 12 7
GENOTIPO 1 46 42 36 33 10 9
GENOTIPO 2,3 76 82 61 79 15 3

• Diferencia estadísticamente significativa

• BIBLIOGRAFÍA
• 1 Fried MW, Shiffman ML, Reddy R el at.
  Peginterferon alfa- 2 a plus ribavirin for
  chronic
• hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002
  347 975-82.
• Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al.
  Peginterferon alfa 2b plus ribavirin for initial
• treatment of chronic hepatitis C  a randomised
  trial. Lancet 2001 358 958-65.

15
REVISION BIBLIOGRÁFICA DE ROSENBERG Y COL1

• OBJETIVO evaluar si las diferencias en RRA de
  INF peg alfa 2A y 2B son debidas
• a error aleatorio de muestreo
• MÉTODO
• Búsqueda bibliográfica de ECA que incluyan una
  rama de IFN alfa 2b Ribavirina
• Selección de estudios (n9)
• Tratamiento de datos
• RVS
• Global 42,8 IC37,7-46,4
• Genotipo 1 32,25 IC26,2-38,3
• EC PEG-IFN (alfa 2a/alfa2b) porcentajes rama
  control dentro del IC
• Global 44/47
• Genotipo 1 36/33
• POSIBLES CAUSAS DE MENOR RESPUESTA CON IFN peg
  alfa 2B
• Mayor porcentaje de pac con genotipo 1 68 vs
  64
• Mayor porcentaje de pac con fibrosis severa 28
  vs 12
• Mayor peso 82 kg vs 78,1 kg

• Rosenberg y col. Differences between antiviral
  therapy trials may be attributable to chance.
• Hepatology 2002 36 378A (Abstract 859)

16
EL BENEFICIO DE INF CONVENCIONAL EN GENOTIPOS
2,3 ES EQUIVALENTE AL IFN-PEG?

• ARGUMENTOS EN CONTRA
• Análisis de subgrupos de ensayos pivotales de
  interferon pegilado
• diferencias estadísticamente significativas con
  IFN-PEG alfa 2a pero no
• con IFN-PEG alfa 2b
• ARGUMENTOS A FAVOR
• Ensayo pivotal con IFN-PEG alfa 2A grupo control
  tiene respuesta baja
• en pacientes con genotipo 2,3 y no hay análisis
  de regresión que ajuste
• respuesta al tratamiento según factores
  predictores de respuesta
• ECA en pacientes naive con genotipo 2,31
• IFN alfa 2b 3MU 3 veces en sem ribavirina
  1000-1200 mg/dia 24 sem
• vs
• IFN-PEG alfa 2b 100 mcg/sem ribavirina 800
  mg/día 24 sem
• Resultados igual RVS (84 vs 85,7) y calidad de
  vida
• Las guías de NIH 2002 y 53 Anual Meeting AASLD
  establecen la no
• diferencia

1. Hinrichsen y col. Hepatology 2002 36 311A
(Abstract 594)
17
PACIENTES QUE RECAEN TRAS RESPUESTA VIRAL A INF
EN MONOTERAPIA O ASOCIADO CON RIBAVIRINA
18
TRATAMIENTO DE LAS RECAIDAS

• CONCEPTO
• Pacientes que tiene respuesta virológica durante
  tratamiento pero en
• los que al suspender el tratamiento vuelve PCR
  positiva
• ESCENARIOS
• 1. Recaida tras tratamiento con interferon en
  monoterapia
• 2. Recaida tras combinación de interferon y
  ribavirina
• 3. Recaida tras combinación de interferon
  pegilado y ribavirina

19
RECAIDA AL TRATAMIENTO EN MONOTERAPIA
CON INTERFERON

• Retratamiento con doble terapia
• IFN alfa 2B ribavirina 6 m 49
• Los 2 interferones pegilados disponibles tienen
  la indicación aprobada
• Aumentar la dosis o la duración de tratamiento
• Pac que estuvieron 6 m con monoterapia se
  benefician de 12 m con el
• mismo tratamiento
• Pac que estuvieron 6 m con monoterapia (IFN alfa
  2A o IFN-con) se
• Benefician de aumentar dosis de IFN-con a 15 mcg
  tiw y el beneficio es mayor
• Con 48 sem que con 24 sem

• Davis y col. N Eng J Med 1998 339 1493-9 2.
  Payen y col. Hepatology 1998 28 1680-6.
• 3. Heathcote y col. Hepatology 199827 1136-1143

20
RECAIDA AL TRATAMIENTO CON INTERFERON
CONVENCIONAL Y RIBAVIRINA

• Beneficio de retratamiento con interferon
  pegilado y ribavirina
• ECAC en 124 pacientes en recaida tras tratamiento
  con IFN y RIB (80 genotipo 1)
• Duración 48 semanas
• PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem RIB 800-1000 mg
  según peso 37,5
• b) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem micofenolato
  mofetilo 1000 mg bid 17,2
• c) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem amantadina 100
  mg bid 9,7
• d) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem RIB
  AMANTADINA 45,2

Herrine y col. Hepatology 2002 36 358A
(abstract 781)
21
RECAIDA AL TRATAMIENTO CON INTERFERON PEGILADO Y
RIBAVIRINA

• Beneficio en retratar a pac que han recidivado
  tras 24 sem de tto?
• 64 pac (69 genotipo 1 y 31 genotipo no 1)
• IFN peg alfa 2A ribavirina 48 semanas
• RV
• Genotipo 1 49 (infratratados inicialmente?)
• Genotipo no 1 64
• Pendientes datos de RVS
• 2. Terapia de mantenimiento?

Goncales y col. Hepatology 2002 36 361A
22
PACIENTES QUE NO RESPONDEN A INF EN MONOTERAPIA
O ASOCIADO CON RIBAVIRINA
23
TRATAMIENTO DE NO RESPONDEDORES
CONCEPTOS Pacientes con PCR positiva al final
del tratamiento ESCENARIOS 1. No respondedores
a IFN en monoterapia 2. No respondedores a la
terapia combinada de IFN y ribavirina 3. No
respondedores a interferon pegilado con ribavirina
24
PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON
EN MONOTERAPIA

• Retratamiento con doble terapia
• Beneficio demostrado con la asociación de IFN y
  Ribavirina el beneficio en
• pacientes con genotipo 1 es mayor con dosis más
  altas de IFN. La duración de
• Tratamiento tiene menor influencia
• IFN alfa 2b 5MU tiw RIB 1000 mg/d 12 m 23
  RVS
• Asociación con IFN-peg y ribavirina no aprobado
  pero hay datos de
• Subgrupos de pacientes incluidos es HALT-C y base
  racional importante
• 2. Interferon consensus 13 RVS con 48 sem
• 3. Interferon beta
• IFN beta IV diario 42 RVS2

1. Saracco y col. Hepatology 2001 34 133-8 2. Di
   Bisceglie y col 2001 33 704-7594
2. Heathcote y col. Hepatology 1998 27 1136-43
3. Barbaro y col. Scand J Gastroenterol 1999 9
   928-3

25
PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON
CONVENCIONAL Y RIBAVIRINA

• Malos resultados con IL-12, amantadina
• Asociación de interferon pegilado y ribavirina
  (HALT-C)1
• Retratamiento con IFN-peg alfa 2A 180 mcg/semana
  y ribavirina 1000-1200 mg.
• Si RNA negativo a las 20 semanas se mantiene
  tratamiento hasta 48 sem
• Resultados preliminares (604 pac incluidos)
• 18 de RVS
• Incluye no respondedores a IFN con y sin
  ribavirina
• Factores predictores de respuesta
• -no respondedores a monoterapia
• -Genotipo 2,3
• -lt AST/ALT
• -ausencia de cirrosis
• Factores predictores de mala respuesta
• Reducciones de dosis de ribavirina de 60-80 en
  las primeras 20 sem
• 21 RVS vs 11 RVS (no influencia si la reducción
  es posterior a la semana 20
• Ni las reducciones de dosis de IFN-peg

1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004 126
1015-23
26
TERAPIAS DE MANTENIMIENTO ENSAYOS CLÍNICOS

• HALT-C

PAC CON HCC Y FIBROSIS AVANZADA NO RESPONDEDORES
A IFN /- RIB
IFN-PEG ALFA 2A 180 mcg/sem RIB 1000-1200 mg
NO RESPONDEDORES RNA 20 sem HALT-C
MANTENIMIENTO
RESPONDEDORES RNA 20 sem MANTENER TRATAMIENTO
HASTA 48 sem
VARIABLES DE RESULTADO Cirrosis Descompensación
hepática Hepatocarcinoma Muerte
OBSERVACIÓN
IFN-PEG ALFA 2A 3,5 años
1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004 126
1015-23 .
27
PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON PEGILADO
Y RIBAVIRINA
Terapia de mantenimiento?
28
TERAPIAS DE MANTENIMIENTO

• CONCEPTO
• Administrar tratamiento con interferon en
  pacientes en los que no se consigue
• Respuesta viral con el objetivo de detener o
  enlentecer la evolución de la fibrosis
• BASE RACIONAL
• El 90 de no respondedores a interferon muestran
  mejoría histológica
• IFN reduce la inflamación hepática y el ritmo de
  prgresión es función de la
• Actividad inflamatoria
• Se postula que IFN puede inhibir directamente la
  fibrogénesis

29
TERAPIAS DE MANTENIMIENTO ENSAYOS CLÍNICOS

• Shiffman y col
• OBJETIVO evaluar si el tratamiento con
  interferon durante 2 años previene
• La progresión de fibrosis
• PACIENTES 53 pacientes con hepatitis C crónica
  en pac no respondedores
• a IFN alfa 2b durante 6 meses (gt 500 copias al
  final del tratamiento) pero
• con respuesta histológica

No respuesta histológica
No RV
IFN alfa 2b3MU tiw 2 años (n27)
IFNalfa 2b 5MU tiw 6m
Respuesta Histológica (n65)
RV
Observación (n26)
Se realizan 2 biopsias adicionales al año y dos
años
30
TERAPIAS DE MANTENIMIENTO ENSAYOS CLÍNICOS

• Shiffman y col1

OBSERVACION INTERFERON P LOG VHC-RNA (copias/mL) (n23) (n20) OBSERVACION INTERFERON P LOG VHC-RNA (copias/mL) (n23) (n20) OBSERVACION INTERFERON P LOG VHC-RNA (copias/mL) (n23) (n20) OBSERVACION INTERFERON P LOG VHC-RNA (copias/mL) (n23) (n20)
Basal 5,62 6,16
6 meses 4,57 5,02
2 años 5,68 4,9
EMPEORAMIENTO HISTOLOGICO EMPEORAMIENTO HISTOLOGICO EMPEORAMIENTO HISTOLOGICO EMPEORAMIENTO HISTOLOGICO
Aumento gt 2 ptos inflamación 35 0 0,004
Aumento gt 1 estadío fibrosis 39 15 NS
Aumento gt escala Knodell 30 0 0,01
MEJORIA HISTOLOGICA MEJORIA HISTOLOGICA MEJORIA HISTOLOGICA MEJORIA HISTOLOGICA
Disminución gt 2 ptos inflamación 39 85 0,004
Disminución gt 1 estadío fibrosis 30 55 NS
Disminución gt escala Knodell 43 80 0,03
1. Shiffman y col. Gastroenterology 1999 117
1164-1172
31
TERAPIAS DE MANTENIMIENTO ENSAYOS CLÍNICOS

• HALT-C

PAC CON HCC Y FIBROSIS AVANZADA NO RESPONDEDORES
A IFN /- RIB
IFN-PEG ALFA 2A 180 mcg/sem RIB 1000-1200 mg
NO RESPONDEDORES RNA 20 sem HALT-C
MANTENIMIENTO
RESPONDEDORES RNA 20 sem MANTENER TRATAMIENTO
HASTA 48 sem
VARIABLES DE RESULTADO Cirrosis Descompensación
hepática Hepatocarcinoma Muerte
OBSERVACIÓN
IFN-PEG ALFA 2A 3,5 años
1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004 126
1015-23 .
32
TERAPIAS DE MANTENIMIENTO ENSAYOS CLÍNICOS

• Mantenimiento con ribavirina1
• OBJETIVO evaluar si el mantenimiento con
  ribavirina en pacientes que no responden
• A IFN y RIB mejora la enfermedad

Respondedores HCVRNA - mantener Tto hasta 48
sem
108 pac HCC IFN alfa 2B 3 MU tiw RIBAVIRINA 24
sem
No respondedores HCVRNA
RIBAVIRINA hasta 48 sem
PLACEBO
1. Hoofnagle y col. Hepatology 2003 38 66-74
33
TERAPIAS DE MANTENIMIENTO ENSAYOS CLÍNICOS

• Mantenimiento con ribavirina1

RVS RIBAVIRINA PLACEBO RVS RIBAVIRINA PLACEBO RVS RIBAVIRINA PLACEBO RVS RIBAVIRINA PLACEBO
ALT (IU/L) (normal lt 41) ALT (IU/L) (normal lt 41) ALT (IU/L) (normal lt 41) ALT (IU/L) (normal lt 41)
Inicial 105 92 85
Final 21 56 78
AST (IU/L) (normal lt 32) AST (IU/L) (normal lt 32) AST (IU/L) (normal lt 32) AST (IU/L) (normal lt 32)
Inicial 61 60 64
Final 22 44 60
INFLAMACIÓN HAI (0-18) INFLAMACIÓN HAI (0-18) INFLAMACIÓN HAI (0-18) INFLAMACIÓN HAI (0-18)
Inicial 9,8 9,2 9,2
Final 2,6 5,4 7,9
FIBROSIS (0-6) FIBROSIS (0-6) FIBROSIS (0-6) FIBROSIS (0-6)
Inicial 2,1 2,6 3,2
Final 1,5 2,6 3,5
1. Hoofnagle y col. Hepatology 2003 38 66-74
34
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO
35
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

• Erradicación viral a largo plazo 50-60
• Riesgo de progresión a cirrosis y complicaciones
  del 20-30

Hay que tratar a todos los pacientes?
36
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

• Hepatitis C crónica y biopsia que muestre
  fibrosis portal o en puente y
• necroinflamación moderada (estadío 2,3,4)
• Pacientes con alta probabilidad de alcanzar RVS
  al tratamiento genotipo 2,3
• Pacientes con síntomas severos o crioglobulinemia
  clínica
• Pacientes preocupados por riesgo de transmisión
  (sexual y vertical)
• Pacientes con enfermedad leve?
• Pacientes con enfermedad avanzada?
• Seguir los mismos criterios cuando ALT normales

37
HAY QUE TRATAR A PACIENTES CON ENFERMEDAD
LEVE?
38
TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE

• ARGUMENTOS A FAVOR
• Mayor respuesta al tratamiento que cuando existe
  fibrosis avanzada
• El tratamiento evita biopsias de seguimiento y
  riesgo de transmisión
• No se puede predecir que pacientes desarrollarán
  fibrosis
• ARGUMENTOS EN CONTRA
• El riesgo de progresión de enfermedad puede ser
  bajo
• La respuesta a los tratamientos actuales es baja
• Los tratamientos son tóxicos y caros
• PUNTOS A CONSIDERAR
• Factores de riesgo de evolución a fibrosis y
  tiempo de evolución de la
• enfermedad
• Comorbilidades que puedan disminuir la reducción
  del riesgo de tratamiento

39
TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE

• Se puede diferir en pacientes con mínimo daño
  hepático
• Cuando genotipo 1 y la infección es de larga
  evolución
• Pacientes mayores o con comorbilidades

40
ES NECESARIA LA BIOPSIA PARA INDICAR
TRATAMIENTO?

• No existe una buena correlación entre carga
  viral y daño hepático
• En estudio marcadores subrrogados de biopsia
• Ratio AST/ALT gt 1 predice fibrosis avanzada pero
  hay falsos negativos
• en 20

• La biopsia se realiza con fines pronósticos, no
  diagnóstico. Hay que
• Interpretarla en función del tiempo de
  adquisición de la infección
• Cuando el grado de fibrosis es esencial para
  indicar tratamiento, la biopsia
• también lo es
• Probablemente no necesaria en genotipo 2,3

41
NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC

• Modificaciones de terapias basadas en interferon
  y ribavirina
• 1.1. Nuevos interferones modificación de
  farmacocinética
• Interferon alfa consensus
• Forma pegilada de IFN-alfacon1
• Interferon beta con polietilenglicol
• Interferon con albumina humana
• 1.2.Inductores de interferon IMIQUIMOD,
  RESIQUIMOD, ANALOGOS
• NUCLEOSIDICOS
• 1.3. Moléculas ribavirin-like
• LEVOVIRIN L-isómero de ribavirina que produce
  menos anemia
• (fase II asociado)
• VIRAMIDINA profármaco de ribavirina pero menos
  anemia (fase 1)
• 1.4. Otros medicamentos inmunomoduladores
  asociado a IFN o IFN-peg
• HISTAMINA
• TIMOSIN ALFA 1

42
NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC
2. Inhibidores virales 2.1. Terapias
relacionadas con ácidos nucleicos a)
Oligonucleótidos sin sentido inhiben la
traducción del RNA ISIS 14803 (2 EC en
monoterapia en los que disminuye CV) b)
Ribozimas rompen secuencias de RNA HEPTAZYME
(fase II en monoterapia disminución CV en
10) c) RNA interface (RNAsi) destrucción de
un RNAm específico como mecanismo de la célula
de regular la expresión genética
(preclínica) 2.2 Inhibidores de p7 (fase
II) 2.3. Inhibidores de la proteasa BILN
2061 disminuye RNA en 4 log en 2 días 2.4
Inhibidores de la NS3 helicasa (preclínica) 2.5
Inhibidores de la polimerasa
43
NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC

• 3. Inmunoterapia
• 3.1. Inmunoglobulinas hiperinmunes antiVHC
• Infusiones múltiples de HCIg pueden
• Modificar la replicación viral y el curso de la
  infección
• Prevenir recurrencias de hepatitis C en
  transplantados (EC en marcha)
• 3.2. Vacunas pretenden estimular la respuesta
  de TCD4 y TCD8 en enfermos
• 4. Tratamiento antifibrótico

44
CONCLUSIONES

• Evolución del tratamiento HHC desde monoterapia
  a terapias
• combinadas con aumentos importantes en el
  porcentaje de pacientes con
• RVS
• Tratamiento actual porcentaje de RVS bajo,
  tóxicos y caros
• Necesidad de maximizar beneficio, minimizar
  riesgos y optimizar recursos
• Población diana para la provisión de atención
  farmacéutica