Presentazione di PowerPoint

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AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito
allo scopo di facilitare la comprensione degli
argomenti trattati e costituire il raccordo tra
lezioni e studio individuale NON E PERTANO DA
INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI
TESTO Inoltre, nonostante la massima
scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e
imprecisioni. E quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento Si invita a
non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale
materiale per scopi diversi dalla preparazione
individuale dellesame
Dr Monica MONTAGNANI CdL Medicina e Chirurgia

Esame Farmacologia V Anno/II
Semestre - Canale LZ
2
(No Transcript)
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FARMACI ATTIVI CONTRO GLI HERPES VIRUS
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Inibitori nucleosidici della dna-polimerasi
5
Inibitori nucleosidici della dna-polimerasi
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ACICLOVIR (Zovirax?)
Analogo aciclico del nucleoside guanina
SPETTRO ANTIVIRALE   Herpes virus tipo 1 Herpes
virus tipo 2 Varicella zoster virus Epstein-Barr
Virus Citomegalovirus
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ACICLOVIR
MECCANISMO DAZIONE

• Acyclovir è un profarmaco
• E converito dalla timidina chinasi (TK) virale,
  e successivamente dalle chinasi cellulari.

Questo processo porta alla produzione della
forma trifosfato di aciclovir che viene
incorporata nella molecola di DNA nascente e
causa la terminazione della sintesi di DNA da
parte della polimerasi virale.
From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13
(2002)
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• La timidina chinasi (TK) è un enzima presente
  anche nella cellula eucariotica.
• Come fa aciclovir a mantenere una attività
  preminentemente antivirale?

Cellula infetta da HSV
Cellula non infetta
Timidina kinasi HSV indotta
Timidina kinasi

• La TK virale ha una specificità di substrato più
  ampia della TK cellulare (la TK cellulare non
  riconosce la molecola di acyclovir)

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MECCANISMO DAZIONE
ACICLOVIR, GANCICLOVIR, PENCICLOVIR
VIDARABINA, CIDOFOVIR
Cellula infetta da HSV
Cellula non infetta
Enzimi cellulari
Timidina kinasi HSV indotta
Timidina kinasi
FOSFORILAZIONE
FOSFORILAZIONE
_
_
_
DNA polimerasi HSV indotta
FOSCARNET
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ACICLOVIR
 INDICAZIONI   ? Trattamento delle Infezioni da
Herpes virus 1 (Herpes labialis, Herpes
disseminato, Encefalite erpetica) ? Trattamento
delle Infezioni da Herpes virus 2 (Herpes
genitalis) ? Trattamento delle Infezioni da
Varicella-Zoster virus ? Profilassi delle
Infezioni da Herpes virus 1 e 2 ? Profilassi
CMV in pz immunocompromessi
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ACICLOVIR
TOSSICITA' in generale è ben tollerato
Bruciore (Uso topico)   Flebite (Via
endovenosa)   Effetti neurologici e
psichiatrici (Tremori, Convulsioni,
Letargia) (Confusione Allucinazioni)
Insufficienza renale (lenta infusione, buona
idratazione) (più basse dosi in pazienti con
disfunzione renale) Sintomi gastrointestinali (N
ausea, Vomito)
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ACICLOVIR
  RESISTENZA   ? Mutazione genetica della
timidino kinasi virale   ? Selezione di
mutanti deficienti di timidino kinasi   ?
Selezione di mutanti con timidino kinasi con
alterata specificità di substrato     ?
Mutazione genetica della DNA polimerasi virale  
? Selezione di mutanti codificanti un enzima
alterato, resistente alla inattivazione da
aciclovir trifosfato
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VALACICLOVIR
(Valtrex)
E un analogo modificato di aciclovir che ne
consente un migliore assorbimento dopo
somministrazione orale
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EVOLUZIONE DEGLI Inibitori nucleosidici della
dna-polimerasi
Selettività crescente
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ANTIVIRALI ANTICITOMEGALOVIRUS   Ganciclovir (Cito
virax?, Cimevene?)   Foscarnet (Foscavir?,
Virudin)   Cidofovir (Vistide?)   Fomivirsen (Vitr
avene?)
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Inibitori NON nucleosidici della dna-polimerasi
FOSCARNET
Inibisce selettivamente la DNA-polimerasi di
virus erpetici, compreso il citomegalovirus. Con
minore affinità inibisce anche la trascrittasi
inversa di HIV (DI50 0,1 - 0,5?Mol/L). Ha
scarsi effetti sugli enzimi e le cellule
dell'ospite. Inibisce la replicazione virale in
modo reversibile.
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FOSCARNET Pirofosfato inorganico  INDICAZIONI  
? Retinite da CMV in pazienti con AIDS   ?
Infezione gastrointestinale da CMV in pazienti
con AIDS   ? Encefalite da CMV in pazienti con
AIDS   ? Infezioni da CMV in pazienti trapiantati
con midollo osseo   ? Infezioni erpetiche
aciclovir-resistenti in pazienti con
AIDS   Epatite B acuta (?)
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FOSCARNET Pirofosfato inorganico  TOSSICITA  
Tossicità renale (45) Aumento della
creatininemia (necrosi tubulare reversibile dose
dipendente, attenzione all'idratazione)   Anemia
(20 - 30)   Disturbi gastroenterici (20 -
30) Nausea e Vomito   Disturbi elettrolitici
(15 - 43) Ipercalcemia, Ipocalcemia,
Ipokaliemia, Ipomagnesiemia Ipofosfatemia e
Iperfosfatemia (6-8)   Convulsioni
(10)   Ulcerazioni genitali (3 - 9)
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Inibitori NUCLEOTIDICI della dna-polimerasi
CIDOFOVIR
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CIDOFOVIR (Vistide?)     MECCANISMO  Entra nelle
cellule e viene fosforilato dagli enzimi
cellulari Cidofovir ? Cidofovir monofosfato ?
Cidofovir difosfato   Il Cidofovir-DP viene
incorporato nel DNA al posto del dCTP e inibisce
la DNA - polimerasi virale (HCMV) a
concentrazioni 1000 inferiori a quelle che
inibiscono la DNA polimerasi cellulare Il
Cidofovir-DP intracellulare ha una emivita di 17
ore   RESISTENZA Mutazione del gene della
DNA-polimerasi virale (La mutazione del gene UL
97 rende resistente al ganciclovir, ma non al
cidofovir)
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ADEFOVIR (Hespera?)
Nucleoside aciclico fosfonato antivirale
SPETTRO ANTIVIRALE   HIV Herpes Virus tipo 1
tipo 2 Citomegalovirus ? Epatite B Virus (HBV)
MECCANISMO dAZIONE
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ADEFOVIR (Hespera?)
Nucleoside aciclico fosfonato antivirale
INDICAZIONI   ? Trattamento dell Epatite cronica
B sia in pazienti con resistenza alla Lamivudina
che in pazienti treatment - naive     TOSSICITA
  Cefalea, Astenia Nausea, Dispepsia, Diarrea,
Dolori addominali Prurito, Rash Insufficienza
renale
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OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
24
OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
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INTERFERON TIPO I   Citokine naturali (oltre 25
sottotipi di IFN?, IFN?,e IFN?)
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AZIONE ANTIVIRALE di INTERFERON
27
INTERFERON TIPO I  
28
INTERFERON TIPO I  
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INTERFERON TIPO I  
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INTERFERON TIPO I  
MECCANISMO DAZIONE 
Legame a R di membrana
Attivazione di Tirosi Kinasi
Upregulation di vari prodotti genici
  Azione Antivirale Azione
Antiproliferativa   Azione Immunomodulatoria
Induzione di Citokine   Regolazione degli
antigeni leucocitari umani (HLA) di classe I e
II
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INTERFERON TIPO I  
MECCANISMO DAZIONE
INDUZIONE PROTEICA
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INTERFERON TIPO I  
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INTERFERON TIPO I  
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RIBAVIRINA (Virazole? Rebetol?)   Analogo di
nucleoside purinico (guanosina). 1,2,4-triazolo
carbossamide d-ribosio Antivirale ad ampio
spettro. Deve essere trifosforilata per diventare
attiva.     SPETTRO ANTIVIRALE   DNA-virus Herpes
virus (Herpes simplex 1 e 2, Citomegalovirus) Ad
enovirus Poxvirus     RNA-virus Mixovirus
(Influenza A e B ) Paramixovirus Virus
respiratorio sinciziale Arenavirus (febbre di
Lassa virus) Retrovirus (HIV)
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RIBAVIRINA (Virazole? Rebetol?)   INDICAZIONI  
Polmonite e bronchiolite da virus respiratorio
sinciziale nel bambino Infezione da virus
dell'Influenza A o B Febbre di Lassa Febbri
emorragiche Coreana e Argentina Infezione da HIV
Epatite cronica C (in associazione con
Interferon alfa)
TOSSICITA'   Per aerosol è generalmente ben
tollerata Irritazione congiuntivale, Dispnea
transitoria   Per via orale Anemia
emolitica (Emolisi, Depressione
midollare) Disturbi gastrointestinali Disturbi
del SNC Teratogeno e mutageno nei piccoli animali
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DIFFERENTI STRATEGIE REPLICATIVE VIRALI
DIFFERENTI OBIETTIVI TERAPEUTICI
The unique aspect of HCV is that, in contrast to
HIV and HBV, it doesn't have a mechanism for
saving or memorizing these mutations. For
example, HIV integrates itself into the host DNA,
while HBV is able to sequester itself in the host
nucleus in the form of covalently closed circular
DNA (cccDNA) using these mechanisms, the virus
genetic information is carried forward every time
the host cells divide. By contrast, HCV
replication takes place in the cytoplasm and the
virus never enters the nucleus. Because of that,
HCV lacks a mechanism to preserve over time any
mistakes that are made, including those that are
potentially advantageous. -
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IL GENOMA DI HCV
The HCV RNA genome (top) contains one long ORF
(blue) flanked by 5' and 3' UTRs (red). The
binding of two copies of miR-122 (green) to the
5' UTR is highlighted in the inset.
IRES-mediated translation of the ORF leads to a
polyprotein (bottom) that is co- and
post-translationally processed into ten viral
proteins. The maturation process of the core
protein involves a cellular signal peptide
peptidase cleavage of a C-terminal signal peptide
(white triangle) and cleavage from E1 by the
cellular signal peptidase, which also cleaves E1,
E2 and p7 from the polyprotein (gray triangles).
In an autocleavage mechanism requiring two
identical molecules to make up the composite
active site, the NS2-NS3 protease cleaves itself
(red triangle). The NS3 protease located in the
first one-third of NS3 , assisted by its
membrane-bound cofactor, NS4A, cleaves the
remaining proteins NS3, NS4A, NS4B, NS5A and NS5B
(green triangles). Glycosylation of the envelope
proteins (black dots) and the functions of the
individual HCV proteins are indicated.
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TERAPIA ANTIVIRALE ANTI HCV
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SOFOSBUVIR
INIBITORE DELLA RNA-POLIMERASI
Approvato dalla FDA il 6 dicembre 2013 per il
trattamento dell'epatite cronica C. Il 22
novembre 2013 l'European Medicines Agency (EMA)
ha raccomandato l'approvazione del farmaco per
l'Unione europea dall'ottobre del 2013 il
farmaco è approvato per uso compassionevole prima
o dopo il trapianto epatico
Il SUFOSBUVIR è un profarmaco che una volta
trifosfato diviene substrato difettivo della RNA
polimerasi virale. Il farmaco è anche substrato
della glicoproteina P e risente di tutte le
condizioni che possono amplificare gli effetti di
questo trasportatore
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SIMEPREVIR
INIBITORE DELLA NS3/4A proteasi virale
Approvato per il trattamento di associazione con
peg-interferon alfa2 e ribavirina, o in regimi
senza interferon in associazione a daclatasvir e
sofosbuvir
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DACLATASVIR
INIBITORE DELLA PROTEASI NS5B VIRALE
La proteasi NS5B è essenziale per il ciclo
riproduttivo del virus HCV.
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MIRAVIRSEN
NUCLEOTIDE ANTISENSO SEQUESTRANTE miR-122
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(No Transcript)