V

1
Vývoj virulence
2
Obsah

• Vymezení virulence z hlediska evolucní
  parazitologie
• Mechanismy virulence
• Vývoj virulence v systému parazit-hostitel
• Vnejší faktory ovlivnující vývoj virulence
• Vnitrní faktory ovlivnující vývoj virulence
• Praktické využití poznatku o vývoji virulence

3
Obsah

• Vymezení virulence z hlediska evolucní
  parazitologie
• Mechanismy virulence
• Vývoj virulence v systému parazit-hostitel
• Vnejší faktory ovlivnující vývoj virulence
• Vnitrní faktory ovlivnující vývoj virulence
• Praktické využití poznatku o vývoji virulence

4
Virulence

• Lékari Vliv parazita na mortalitu a morbiditu
• Fytopatologové Schopnost parazita infikovat
  hostitele
• Epidemiologové a evolucní parazitologové Vliv
  parazita na biologickou zdatnost hostitele

5
Mechanismy pathogenity

• Vedlejší produkt množení parazita
• Manipulace ze strany parazita zvyšující
  pravdepodobnost jeho prenosu do dalšího hostitele
  (dusledek vetší virulence parazitu jejichž
  prenos je pozitivne ovlivnen poškozením
  hostitele)
• Manipulace smerující k odstranení konkurence
  toxiny u cholery a rotaviru prujem vyplaví
  prirozenou mikroflóru streva
• Aktivní sebevražda hostitele jakožto produkt
  skupinové selekce
• Mafia efekt kukacka likvidující hnízda jedincu,
  kterí vyhodili podstrcené vejce

6
Genetika patogenity

• Geny podminující patogenitu jsou nápadne casto
  soucástí PAIS (Pathogenicity Islands) až 200
  kB, casto odchylný obsah GC páru, casto
  ohraniceny IS elementy. Prítomnost urcitých genu
  naznacuje možnost horizontálního šírení. Vibrio
  cholerae PAI kóduje pilus na který prisedá fág
  s choleratoxinem. S. aureus PAI kóduje toxin
  toxického šoku, muže být prenesen do jiné bunky.
• Geny s možností horizontálního prenosu mají
  tendenci poškozovat svého nositele, samy mohou
  vcas opustit potápející se lod.

7
Obsah

• Vymezení virulence z hlediska evolucní
  parazitologie
• Mechanismy virulence
• Vývoj virulence v systému parazit-hostitel
• Vnejší faktory ovlivnující vývoj virulence
• Vnitrní faktory ovlivnující vývoj virulence
• Praktické využití poznatku o vývoji virulence

8
Vývoj virulence

• Základní predstava virulence s dobou soužití
  parazita s daným druhem hostitele klesá.
• Empirická data spíše nesouhlasí obvykle v
  dusledku prechodu na nového hostitele dojde k
  poklesu virulence (atenuace pri príprave vakcín).
  Nápadnejší a tedy známejší jsou opacné prípady.

9
Zmena virulence u myxomatozy
1950-1951
1952-1955
1956-1959
1960-1963
1964-1966
1967-1969
1971-1974
1975-1981
II
I
III
IV
V
Stupen virulence (I nejvetší, V nejmenší)
10
Duvody predpokládaného poklesu virulence

• Druhový výber mužeme se setkat pouze s
  parazity, kterí se naucili svého hostitele príliš
  nepoškozovat (ostatní druhy parazitu vymrely).
• Snižování virulence je adaptivní i z
  hlediska parazita, jedná se tedy o zákonitý
  výsledek mikroevoluce jeho populace.

11
Skutecný výsledek mikroevoluce virulence

• Maximalizace R0 prostrednictvím optimalizace
  virulence.

Základní model pro mikroparazity
a infekcnost ß prirozená úmrtnost ? úmrtnost
díky parazitum d uzdravování
a (N)
R0
ß ? d
Vetšinou existuje pozitivní korelace mezi a a ß,
casto i negativní mezi ? a d.
12
Grafické znázornení optimální virulence
prenos
a(a)1
a(a)2

• ß1

ß2
a 2
a 1
a 3
?1
prirozená mortalita
mortalita indukovaná parazitem
a(a) úcinnost prenosu (pri virulenci a) a
optimální virulence
13
Optimalizace virulence v
nestrukturované populaci

• Trade offs mezi intenzitou množení v rámci
  infrapopulace a dobou infekcnosti nakaženého
  hostitele.
• Príklad Roztoc Dicrocheles phalaenodectes
  napadá a nicí pouze jedno ucho parazitované mury
  hluchou muru by sežral netopýr. Príbuzné druhy
  roztoce napadají obe uši ale nenicí je mají
  mnohem menší populace.

14
Optimalizace virulence ve
strukturované populaci

• Pri suboptimální virulenci infekce vyhasne, pri
  nadoptimální virulenci vymre lokální populace
  hostitele a s ní i parazit. Platí pouze tehdy,
  když je strukturovaná i populace parazita.
• Parazit využívající vektory si muže dovolit vetší
  virulenci.
• Obdobne horší prubeh mají infekce parazitem,
  který napadá pohyblivé bunky.

15
Alternativní pohled na virulenci

• V nekterých prípadech je pro viabilitu hostitele
  naopak horší kmen který se v
  hostiteli množí pomalu.
• napadne více tkání (i méne príhodné)
• trápí ho delší dobu
• Giardie pomaleji se množící kmeny zpusobují
  horší nemoci.
• Epidemie spalnicek v Americe 1713 zabíjely i
  kolonisty, kterí byli v Evrope odolní. Hypotéza
  existují dva kmeny. Rychlejší kmen normálne
  imunizuje jedince i populaci, cestu lodí však
  prežil pouze ten pomalejší a virulentnejší.

16
Obsah

• Vymezení virulence z hlediska evolucní
  parazitologie
• Mechanismy virulence
• Vývoj virulence v systému parazit-hostitel
• Vnejší faktory ovlivnující vývoj virulence
• Vnitrní faktory ovlivnující vývoj virulence
• Praktické využití poznatku o vývoji virulence

17
Hustota vnímavé populace

• Pozitivní korelace mezi velikostí vnímavé
  populace a úcinností prenosu lze dosáhnout
  vysoké R0 i pri velké virulenci.
• Pozitivní zpetná vazba vzestup virulence
  vzestup zastoupení vnímavých v
  populaci vzestup virulence. Prekrocení urcité
  prahové hodnoty muže vést k eskalaci
  virulence.

18
Vliv vakcinace na virulenci

• Když vakcína snižuje úcinnost infekce ci úcinnost
  prenosu infekce na dalšího hostitele dochází ke
  snížení virulence.
• Když vakcína snižuje rychlost rustu parazita
  v organismu ci úcinnost jeho toxinu dochází
  ke zvýšení virulence (pro neimunizované
  hostitele).
• Nevhodnou vakcínou mužeme dosáhnout zvetšení
  celkové mortality v populaci.

19
Vliv superinfekce a koinfekce

• Na významu nabývá rustová rychlost uvnitr
  hostitele muže zvítezit kmen s nižší K0 a vyšší
  virulencí.
• Pri superinfekci zvítezí kmen s nejvetší
  virulencí ješte kompatibilní s prežíváním
  populace parazita (K0 gt 1).
• Pri koinfekci (paraziti se uvnitr hostitele
  neovlivnují) a) prežijí všechny kmeny (když
  virulence nesouvisí s infekcností) b) prežije
  nekolik kmenu (když virulence a infekcnost
  souvisí).

20
Snaha o snížení frekvence superinfekcí ze strany
hostitele

• Endosymbionti hmyzu hmyz casto vytvárí
  specializované orgány sloužící ke zmenšení
  velikosti inokula symbionta prenášeného do
  dalších generací. To vede ke snížení genetické
  diverzity parazita a v souvislosti s tím i
  virulence.

21
Problém nemocnicních infekcí

• V USA tyto infekce patrí mezi 10 nejcastejších
  prícin smrti.
• Infekce E. coli v nemocnici když epidemie
  zvládnuta do 1 týdne nepredstavuje riziko, když
  mesíc zemre až 10 detí.
• Salmonelosis mimo nemocnici dnes není smrtelná,
  pri nemocnicních infekcích zemre až 1/7
  nakažených.
• Klebsiela 2 smrtelnejší v nemocnici.

22
Válka a virulence

• Evakuacní nemocnice ve Francii za 1. svetové
  války 360 lužek pro pacienty s respiracními
  chorobami, za 3 mesíce tudy prošlo 34000 osob.
• Chripka 3 mesíce pred a 3 po konci války 10
  vetší úmrtnost, behem 3 let se vrátila
  k normálu (0,1). Celkem na španelskou chripku
  zemrelo 20-40 milionu lidí.
• Americká Obcanská válka první rok umírala na
  prujmová onemocnení 3 pacientu, nakonec 20.
  (Úmrtnost na malárii byla po celou dobu stejná.)
• Z Napoleonovy armády 0,5 mil. došlo do Ruska 130
  tisíc. Teprve ve 2. svetové válce padlo více
  vojáku v boji než zemrelo na nemoci.

23
Superinfenkce a virulence manipulátoru

• V prípade, že patogenní projevy nákazy jsou
  výsledkem cílené manipulace ze strany parazita,
  nikoli vedlejším projevem jeho množení, je vliv
  superinfekcí na virulenci presne opacný. Zvítezí
  nejméne virulentní kmen, který vkládá nejméne
  zdroju do manipulacní aktivity (a nechá za sebe
  manipulovat konkurencní kmen). S frekvencí
  superinfekcí se potom virulence kmenu snižuje.
• Corynebacterium diphteriae toxin urcený
  k zabíjení bunek (získávání železa) predstavuje
  5 všech proteinu v bunce bakterie.

24
Vliv biodemografických faktoru hostitele na
virulenci parazita

• Krátkovekost hostitele zvyšuje virulenci
• snížení ocekávané doby dožití relativne
  nevýznamné
• parazit se musí rychle množit než jeho hostitel
  zemre
• zdravotní programy snižují neprímo virulenci
  všech parazitu
• Prenos na velké vzdálenosti zvyšuje virulenci
• opakovaný kontakt mezi jedinci a prenos chorob
  mezi sousedy snižuje virulenci
• kritická mez konektivity a odstartování epidemie
  (pandemie)

25
Vliv biodemografických faktoru hostitele na
virulenci parazita II

• Zvetšování populace zvyšuje virulenci, ve
  stagnujíicí ci dokonce zmenšující se populaci
  naopak virulence klesá
• V hustší populaci se zvetšuje virulence
• Pokles populace kaštanu v Evrope a následný
  pokles virulence Cryphonectria parasitica

26
Vliv Cryphonectria parasitica na kaštan jedlý
27
Vliv biodemografických faktoru hostitele na
virulenci parazita II

• Zvetšování populace zvyšuje virulenci
• V hustší populaci se zvetšuje virulence
• Pokles populace kaštanu v Evrope a následný
  pokles virulence Cryphonectria parasitica
• Sezónní zmeny v zastoupení virulentních
  leishmanií

• Menší virulence v ridších populacích na okrajích
  areálu rozšírení hostitele
• Sezónní zmeny podnebí (diskontinuita prenosu
  vektory) zmenšuje virulenci
• komári a rozdíl ve virulenci tropické P.
  falciparum P. vivax

28
Cervené krvinky napadené P. falciparum
29
Obsah

• Vymezení virulence z hlediska evolucní
  parazitologie
• Mechanismy virulence
• Vývoj virulence v systému parazit-hostitel
• Vnejší faktory ovlivnující vývoj virulence
• Vnitrní faktory ovlivnující vývoj virulence
• Praktické využití poznatku o vývoji virulence

30
Mutabilita parazitu a virulence

• Stejný vliv jako superinfekce
• RNA viry horší než DNA viry
• U bakterií z komensálu jen 3 mutátori, z
  patogenních bakterií 12-20

31
Interakce mezi cleny infrapopulace

• Když se navzájem negativne neovlivnují
  prostrednictvím snižování dožití hostitele
  vetší virulence.
• Stejný výsledek jestliže se ovlivnují, ale vliv
  na zdraví hostitele roste s velikostí
  infrapopulace pomaleji než lineárne
• Výše uvedené platí pouze tehdy, když paraziti
  snižují viabilitu, nikoli fertilitu.

32
Zpusob prenosu parazita

• prímý kontakt (chripka)
• prostrednictvím živocišných vektoru (malárie)
• prostrednictvím tekoucí vody (cholera)
• predací (toxoplasmosa)
• aktivním pohybem (myázy)
• cíhající parazitozy (antrax)
• vertikálne prenosné parazitozy

33
Prenos prímým kontaktem

• Prímý kontakt nakažených (napr. kapénková nákaza)
  malá virulence (cím méne poškozen hostitel, tím
  více kontaktu).
• Duležitý vliv viskozity populace. Když kontakt
  pouze mezi sousedy je virulence malá, když
  kontakty na dlouhé vzdálenosti (mezi cizinci)
  virulence vetší.
• Sexuálne prenosné choroby spíše chronické,
  nižší virulence, manipulace promiskuita,
  apetence, úloha bisexuálu. Ale zmenšení populace
  neznamená snížení efektivity šírení (závisí na
  poctu sexuálních kontaktu, nikoli na velikosti
  populace). Faktor zvyšující virulenci.

34
Prenos živocišnými vektory

• Paraziti prenášení vektory mají vetšinou velkou
  virulenci. Není treba, aby nakažený pobíhal,
  naopak, nemocný se méne brání vektorum.
• Vektor se pohybuje na delší vzdálenosti,
  nerespektuje hranice demu hostitelského druhu.
• Casto superinfekce a velké inokulum.

35
Rozdíl ve virulenci mezi parazity prenášenými
prímo a prenášenými vektory
80
mortalita ()
lt 0,1
60
frekvence druhu ()
0,1-1
1-10
40
gt 10
20
prenášení clenovci
prenášení prímo
36
Alternativní vysvetlení vetší virulence parazitu
prenášených vektory

• Evolucní zábrana nelze být zároven hodný na
  cloveka i na vektora
• Srovnávací studie to však nepotvrzuje
• ze 13 dvojic parazitu je ve 12 prípadech ten
  casteji prenášený na cloveka virulentnejší.
  Výjimka T. gambiensi (castejší u cloveka) je na
  cloveka hodnejší než T. rhodensiensi
• Další argument proti podobne jako vektor funguje
  (a na virulenci pusobí) i tekoucí voda.

37
Vodou prenosní paraziti

• Mimorádne velká virulence
• nákaza si za novým hostitelem sama dojde
• vetšinou zároven velké inokulum superinfekce
• V soucasnosti 4-20 mil. úmrtí rocne (vetšinou
  prujmy u detí)
• Cištení vody v USA 1. ctvrtstoletí od 30. let
  virulentní Shigella dysenteriae nahrazena S.
  flexneri a ta v 50. letech ješte benignejší S.
  sonnei. V Anglii jak cisticky, tak pokles
  virulence dríve, v Polsku pozdeji. Obdobný vývoj
  u Salmonella typhi a Vibrio cholerae.

38
Mortalita u prujmových onemocnení
V. cholerae
Salmonella typhi
Shigella dysenteriae
mortalita na 100 osob
V. chollerae el tor
Salmonella netyfoidní
Campylobacter jejuni
Shigella flexneri
Shigella sonnei
Escherichia coli
procento epidemií vzniklých z kontaminované vody
39
Predací prenášení paraziti

• Projevy virulence mohou mít charakter cílené
  manipulace poškození hostitelského organismu
  zvyšující pravdepodobnost ulovení nakaženého
  jedince dravcem.
• V loveném hostiteli silná virulence, v
  dravci naopak neškodný (jinak by se naucil
  parazitované koristi vyhýbat).

40
Pohybliví paraziti

• Premístují se mezi hostiteli sami, mohou si
  dovolit poškodit svého hostitele. Velká
  virulence.
• Možná duvod, proc jsou hmyzí parazitoidi
  parazitoidy (proc svého hostitele zabíjejí).

41
Cíhající paraziti

• Snet a podobne. Co nejvetší cást tkání hostitele
  se premení na odolné dlouhoveké spóry pritom je
  hostitel nejspíše zabit. Spóry cekají v místech
  smrti nakaženého hostitele na novou obet.

42
Vertikální prenos

• Vetšinou snižování virulence snížením
  biologické zdatnosti hostitele by parazit snížil
  biologickou zdatnost svých vlastních potomku.
• Cím méne horizontálního prenosu, tím menší
  virulence. V extrémním prípade se parazit premení
  na mutualistu.
• Prenos bakterií od matky na potomstvo muže díky
  efektu pána hory zabránit nákaze patogení
  mikroflorou. Nebezpecí likvidace komensálu
  antibiotiky.
• Kompetice mezi kmeny parazita o prenos na
  potomstvo muže zabránit snížení virulence.

43
Virulence a horizontální prenosmezidruhové
srovnání u nematodu fíkových vosicek
1,0
relativní fekundita nakažené vosy
0,9
0,8
40
20
60
80
100
procento fíku napadených jednou vosickou
Jestliže do fíku vstupuje pouze jedna vosicka,
prináší si sebou svuj kmen nematodu a biologická
zdatnost nematoda (Parasitodiplogaster) a vosicky
jsou spolu svázány.
44
Obsah

• Vymezení virulence z hlediska evolucní
  parazitologie
• Mechanismy virulence
• Vývoj virulence v systému parazit-hostitel
• Vnejší faktory ovlivnující vývoj virulence
• Vnitrní faktory ovlivnující vývoj virulence
• Praktické využití poznatku o vývoji virulence

45
Snižování virulence prostrednictvím
epidemiologických opatrení

• Snížení celkové úmrtnosti (a) selektuje na nižší
  virulenci všech parazitoz
• Omezení úcinnosti prenosu (síte, vakcinace)
  selektuje na nižší virulenci
• Imunizace proti epitopum na faktorech virulence
  snižuje virulenci (Corynebacterium diphteriae
  po nasazení vakcíny proti toxinu v USA zmizely
  kmeny s toxinem)

46
Další závery vyplývající ze studia virulence

• Nevhodnou vakcinací nebo terapií (zamerenou proti
  symtomum) lze zvýšit virulenci
• Zvlášte nebezpecné kmeny se mohou vyselektovat v
  místech velkého soustredení osob
• Intenzivní pohyb osob na velké vzdálenosti
  prináší riziko prekrocení prahu konektivity
• Zbytecné používání antibiotik zvýhodnuje patogeny
  pred komensály

47
Závery

• Existuje nekolik významu termínu virulence
• Virulence je komplexní jev, který má radu prícin
• Virulence je predmetem mikroevolucní optimalizace
• Smer evoluce virulence je urcován radou vnejších
  i vnitrních faktoru
• Pri posuzování efektivnosti a ekonomicnosti
  zásahu proti parazitum je treba zahrnout i jeho
  efekt na virulenci parazita