Psicof

1
Psicofármacos y Arritmias Cardíacas
Dr. Walter Reyes Caorsi, FACC Montevideo-Uruguay
2
Los 7 Problemas más Comunes en relación al uso de
drogas y riesgo de arritmias cardíacas

1. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la
   principal forma de muerte
2. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca se debe
   a una arritmia cardíaca
3. No recordar los factores predisponentes de MSC
4. No recordar los efectos electrofisiológicos de
   las drogas NO cardiovasculares
5. No valorar adecuadamente la polifarmacia
6. No valorar el riesgo de arritmias de las drogas
   sicotrópicas
7. No hacer un ECG de rutina

3

1. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la
   principal forma de muerte

4
Trends in the Leading Causes of Death in the
United States, 1970-2002
JAMA 20052951255-1259
5
Principales Causas de Muerte Uruguay 2008
Tendencia Mortalidad por cardiopatia
isquemica Uruguay 1999-2008
Datos CHPSCV
6
Muerte Súbita Cardíaca en EEUU, 1989-1998

• 56 de las muertes cardíacas en 1989
• 63 de las muertes cardíacas en 1998

Circulation 20011042158-2163
7
Causas de Muerte en EEUU
Septicemia
Nephritis
Solo combinando la mortalidad por TODOS los
canceres estos superan la mortalidad anual por
muerte subita.
Alzheimers Disease
Influenza/Pneumonia
Diabetes
Accidents/Injuries
Chronic Lower Respiratory Diseases
Cerebrovascular Disease
Other Cardiac Causes
Sudden Cardiac Arrest (SCA)
All Cancers
0
5
10
15
20
25
National Vital Statistics Report, Vol 49 (11),
Oct. 12, 2001. State-specific mortality from
sudden cardiac death United States 1999. MMWR.
200251123-126.
8
2. No recordar que la Muerte Subita Cardiaca se
debe a una arritmia cardíaca
9
Arritmias subyacentes en la MSC
Torsade de Pointes13
Bradicardia17
FV primaria8
TV?FV 62
Adaptado de Bayés de Luna A. Am Heart J.
1989117151-159.
10
Registro del ritmo durante un episodio de muerte
súbita cardíaca
11
3. No recordar los factores predisponentes de MSC
12
Factores de Riesgo de Muerte Súbita Cardíaca

• Infarto de Miocardio previo
• Fracción de Eyección del Vizq. disminuída
• Insuficiencia Cardíaca
• Paro Cardíaco previo
• Taquicardia Ventricular
• Cardiopatía isquémica
• Cardiopatía hipertrófica
• Canalopatías ---- gt 5-10

La combinación de estos factores aumenta aún más
el riesgo de Muerte Súbita
13
ChannelopathiesDefinition

• Alterations of ion channels that produce
  heritable cardiac arrhythmias that predispose
  affected individuals to Sudden Cardiac Death

Nature 2002415213
14
Síndrome de QT largo
Definición trastorno congénito o adquirido
(inducido por drogas) de la repolarización
ventricular identificados en el ECG por una
prolongacion del intervalo QT y episodios de
taquiarritmias ventriculares malignas tipo
Torsades de Pointes.
15
Torsades de Pointes
16
JCE 1999101664-1683
17
(No Transcript)
18
Intervalo QTc y Riesgo
Risk for Cardiac Event
QTc
AJC 19937221B
19
QTc Distribution in Families with LQTS
Mutation carriers with normal QTc interval 12
incidence of Syncope 4 incidence of cardiac
arrest
JAMA 20052942975
20
4. No recordar los efectos electrofisiológicos de
las drogas NO cardiovasculares
21
Arritmias inducidas por drogas Mecanismos

• Acción Directa
• Sobre un canal iónico (Ikr)
• Acción Indirecta
• Actuando sobre enzimas catalíticas (Citocromo
  P450) modificando en más o menos su actividad
• Inhibiendo enzimas transportadoras
  (P-glicoproteina) limitando su entrada celular y
  aumentando nivles plasmáticos

22
Drogas que interactuan con la P- Glycoproteina a
dosis terapéuticas
Amiodarona Reserpina Flufenazina Nelfinavir
Quinidina Espirolactona Prometazina Saquinavir
Propafenona Vinblastina Terfenadine Ciclosporina
Verapamil Vincristina Ketoconazol Domperidona
Diltiazem Doxorubicina Eritromicina Loperamida
Digoxina Tamoxifen Claritromicina Levofloxacina
Dipiridamol Clorpromazina Indinavir Mitramycina
Circulation 20001011749
23
Antisicóticos Vía metabólica hepática e inhibidor
metabólico enzimático
Drogas Cytochromo P450 Isoenzima Inhibidor enzimatico
Haloperidol CYP3A4, CYP2D6 Ketoconazol, Paroxetine
Thioridazine CYP2D6 Paroxetina
Quetiapine CYP3A4 Ketoconazol
Olanzapine CYP1A2 Fluvoxamine
Risperidona CYP2D6 Paroxetina
Ziprasidone CYP3A4 Ketoconazol
Acquired Long QT Syndrome. Camm, Malik, Guan.
2004. Futura. Chapter 7 Risk of QT prolongation
and TdP with psychotropic drugs.
24
Interacción Terfenadina - Ketoconazol
JAMA 19932691513
25
Las 20 Drogas mas comunmente asociadas a Torsades
de Pointes
Sotalol Cisapride Amiodarona Eritromicina Ibut
ilide Terfenadina Quinidina Claritromicina Hal
operidol Fluoxetine Digoxina Procainamida Tero
diline Fluconazole Dysopiramida Bepridil Furose
mide Thioridazina Flecainida Loratadina
26
Risk of sudden cardiac death and the use of
noncardiac QTc-prolonging medication
Use of noncardiac QTc-prolonging medication Cases (n775) Controls (n6297) OR OR
Overall        
Nonuse 653 5544 1.0 (reference) 1.0 (reference)
Past use 98 696 1.2 0.9
Current use 24 57 3.4 2.7
ORs matched for age, gender, practice, and
calendar time ORs matched for age, gender,
practice, and calendar time and adjusted for
diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure,
hypertension, smoking, alcohol abuse,
cerebrovascular and cardiovascular ischemia,
current use of diuretics, and cardiac glycosides
Straus SM et al. European Heart Journal 2005
eurheartj.oupjournals.org.
27
Risk of sudden cardiac death and the use of
noncardiac QTc-prolonging medication
Current use of different QTc-prolonging meds Current use of different QTc-prolonging meds Cases (n775) Controls (n6297) OR OR
GI drugs GI drugs 13 43 2.7 2.1
Cisapride Cisapride 4 29 1.2 1.2
Domperidone Domperidone 9 15 5.4 3.8
Antipsychotics Antipsychotics 7 9 5.1 5.0
Chlorpromazine Chlorpromazine 1
Haloperidol 6 8 4.7 5.6
Pimozide Pimozide 1
Antibiotics Antibiotics 4 5 5.4 3.7
Erythromycin Erythromycin 1
Clarithromycin Clarithromycin 3 5 3.7 3.2
ORs matched for age, gender, practice, and
calendar time ORs matched for age, gender,
practice, and calendar time and adjusted for
diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure,
hypertension, smoking, alcohol abuse,
cerebrovascular and cardiovascular ischemia,
current use of diuretics, and cardiac glycosides
Straus SM et al. European Heart Journal 2005
Eurheartj.oupjournals.org.
28
5. No valorar adecuadamente la polifarmacia
29
Prescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort
of About 5 Million Outpatients

• 4.8 millones de pacientes, edad media 48 años,
  año 1999
• 50 drogas que prolongan QT y 26 que interfieren
  en su metabolismo
• 23 de las prescripciones incluían drogas que
  prolongan el QT claritromicina, eritromicina,
  fluoxetine.
• 9.4 recibían además una segunda droga que
  prolonga el QT
• Combinaciones más frecuentes ATB
  antidepresivos

Am J Med 2003114135
30
Torsades de Pointes Prevención Primaria Quién es
el paciente vulnerable?

• Sexo Femenino
• Edad
• Diselectrolitemias (K,Mg,Ca)
• Bradicardia
• Drogas prolongan el QT, interacción CP450
• Altas concentraciones séricas
• QT prolongado
• Canalopatía / polimorfismos
• Anorexia nerviosa
• Cardiopatías, Insuficiencia Cardiaca
• Fibrilación Auricular
• Accidente Vascular Encefálico
• Enfermedades sistémicas renales, hepáticas,
  diabetes

31
Factores de Riesgo en pacientes con Torsades de
Pointes inducido por drogas

• Factores de Riesgo
• Sexo femenino
• Cardiopatía
• Diselectrolitemias
• Interacciones

• Sexo femenino 71
• 71 p gt 2 factores de riesgo

Medicine 200382282
32
46 años, miocardiopatía dilatada, insuficiencia
cardíaca Fibrilación auricular --gt Amiodarona --gt
Fibrilación Ventricular --gt Resucitación,
excitación --gt Truxal Haldol ---gt 7 episodios
de fibrilación ventricular en 10 días
33
Am J Cardiol 199881238
34
(No Transcript)
35
6. No valorar el riesgo de arritmias de las
drogas sicotrópicas
36
Drogas Psicotrópicas, riesgo de prolongación del
QT y Torsades de Pointes

• Riesgo de Muerte Súbita con antisicóticos y
  antidepresivos triciclicos conocido hace mucho
  tiempo
• Incidencia real difícil de establecer pacientes
  sicóticos tienen diversas causas de muerte
  súbita, (su propia patología siquiatrica,
  tabaquismo intenso, etc.)
• Sin embargo, hay evidencia creciente de la
  relación de ciertos nuevos y viejos antisicoticos
  con prolongación del QT y proarritmia.

37
Antisicóticos

• Haloperidol Droperidol
• potentes bloqueadores de Ikr
• T de pointes y muerte subita vinculada sobretodo
  al uso i/v
• Droperidol retirado del mercado por el
  laboratorio en 2001 en el Reino Unido
• Thioridazine
• potentes bloqueadores de Ikr
• Chlorpromazine
• bloquea Ikr
• Pimozide
• potentes bloqueadores de Ikr
• metabolismo muy dependiente de Cytochromo P450

38
Antisicóticos atípicos
Risperidona Sertindole Ziprasidone
Clozapine Olanzapine Quetiapine

• Todos prolongan el QT
• Risperidona prolonga el QT, no hay casos
  certeros de TdeP y muerte publicados
• Sertindole prolonga QT (Ikr) retirado por mayor
  mortalidad, siempre asociado a otras drogas que
  prolongan el QT

39
Incidencia de QT mayor de 450 ms con Antisicóticos
www.fda.gov
40
Antidepresivos Tricíclicos

• Prolongan conducción aurículo-ventricular,
  intraventricular y QT
• Bloquean Ikr
• Asociaciones!!!!

41
Drogas Sociales y Arritmias

• COCAINA
• Infarto de miocardio ? arritmias
• Taqui y bradiarritmias
• QT largo y patrón ECG de Sindrome de Brugada
• Bloqueo AV
• Taq. Ventricular y Fibrilación Ventricular
• ALCOHOL
• Fibrilación auricular

42
Clasificacion de Drogas segun su potencia
Arritmogena (Torsades de Pointes)
Clase A significativa prolongacion del QT
generan arritmias a dosis y niveles
terapeuticos, aun en ausencia de factores de
riesgo o uso de otras drogas que prolongan el
QT. Clase B prolongan el QT a dosis altas, o
dosis normales pero asociadas a otras drogas
arritmias cuando existen factores de riesgo o
asociaciones con drogas que interfieren en su
metabolismo (citocromo p450). Clase C altas
concentraciones, fuera de rango terapeutico,
prolongan QT y generan arritmias en presencia
de factores de riesgo. Clase D prolongan
repolarizacion in vitro, pero sin efecto
demostrado in vivo.
Eur Heart J 20013K81.
43
Drogas Psicotrópicas y Potencia Proarrítmica

• Clase A
• Thioridazine
• Haloperidol-droperidol
• Maprotiline
• Pimozide
• Sertindole
• Clase B
• Amitryptiline
• Nortryptiline
• Clomipramina
• Desipramine
• Imipramine
• Doxepin

• Clase C
• Clorpromazina
• Cocaina
• Hidrato de Cloral
• Ziprasidona
• Clase D
• Litio

44
Univ. de Arizona-CERTCenter for Education and
Resarch on Therapeutics

• Lista 1
• Causan TdeP
• Lista 2
• Reportes de TdeP
• Lista 3
• Drogas a evitar en personas con QT largo (incluye
  tambien drogas en listas 1,2 y 4)
• Lista 4
• Debil asociacion con TdeP

www.torsades.org
45
Univ. de Arizona-CERTCenter for Education and
Resarch on Therapeutics

• Lista 1
• Clorpromazina, Haloperidol, Thioridazina,
  Pimozide, Metadona, Mesoridazine, Levometadyl
• Lista 2
• Clozapine, Venlafaxine, Litio, Quetiapine,
  Risperidona, Ziprasidona, Hidrato de cloral
• Lista 3
• Anfetaminas, Cocaina, Metilfenidato
• Lista 4
• Fluoxetine, Amitryptilina, Doxepin, Imipramina,
  Paroxetine, Citalopram, Sertralina, Galantamine,
  Clomipramine

www.torsades.org
46
QT largo congénito Drogas prohibidas

• Sicotropicos
• Dolasetron
• Doxepin
• Haloperidol
• Levacetylmethadol
• Mezoridazine
• Fenotiazinas
• Risperidona
• Thiothixene
• Thioridazina
• Thorazine
• Tricyclicos
• Ziprasidone

www.qtdrugs.org
47
7. No hacer un ECG de rutina
48
Brugada SyndromeECG
Circ Arrhythmia Electrophysiology 20092495
49
Inductores de ECG tipo Brugada y consecuencias

• 16 p Fiebre 4 MS, 2 FV, 1 TV, 3 sincope, 6
  nada
• 5 p Flecainida sin consecuencias
• 1 p Procainamida 1 MS
• 3 p Propafenona 1 TV
• 1 p Methadona 1 MS
• 5 p Diselectrolitemias 1 MS
• 3 p Antidepresivos tricíclicos nada
• 2 p Cocaina nada
• 1 p Antihistaminico 1 MS
• 1 p Lidocaina 1 MS
• 2 p Bupivacaina 2 MS
• 7 p Propofol 5 MS, 1 TV, 1 nada

MS muerte subita
Circulation 20081171890
50
Psicofármacos y Arritmias CardíacasConclusiones

• La Muerte Súbita es una forma de muerte común
  (quizás la más común)
• Se debe en general a una taquiarritmia
  ventricular
• QT largo induce o facilita la presencia de
  Arritmias Malignas
• Muchas drogas, cardiovasculares y No
  cardiovasculares, frecuentemente asociadas,
  prolongan el QT
• Predisposición mutaciones, polimorfismos,
  cardiopatía, asma, hipokalemia
• La clave es la prevención

51
Psicofármacos y Arritmias CardíacasPrevención

• Estratificar Riesgo de Proarritmia
• Sexo, patologias generales predisponentes,
  historia familiar
• Cardiopatía, asma, hipokalemia
• ECG, Ecocardiograma
• Jerarquizar síntomas SINCOPE
• Consulta cardiologica experta
• Evitar drogas de alto riesgo
• Evitar asociaciones de drogas que prolongan QT
• Conocer TODAS las medicaciones que recibe cada
  paciente
• Educación, información
• Regulación
• ECG !!!

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Direcciones Web para Recordar

• Cardiac Arrhythmias Research and Education (CARE)
  Foundation www.longqt.org
• Cardiac Arrest Survivors Network (CASN)
  www.casn-network.org
• International Registry for Drug-Induced
  Arrhythmias, including drugs to use with caution
  or avoid in Long QT patients www.qtdrugs.org
• Brugada Foundationwww.brugadadrugs.org

53
Muchas Gracias