XII Jornadas Argentinas de Mastolog

1
Partial Breast Irradiation in 2014 What have we
learned from the Randomized Trials? Ivo Olivotto
BSc, MD, FRCPC. Professor Radiation oncology
University of Calgary - Canada
Ivo Olivotto, MD
2
Irradiación Parcial del Volumen Mamario 2014 Que
hemos aprendido de los estudios randomizados? Ivo
Olivotto BSc, MD, FRCPC. Professor Radiation
oncology University of Calgary - Canada
Dra. Luisa Rafailovici Instituto Nacional del
Cáncer Vidt Centro Médico Centro de Radioterapia
Gral. San Martín
3
Irradiación del Volumen Mamario Post Cirugía
Conservadora ? Porque SI?

• Reduce la recurrencia local en un 66
• Aumenta la sobrevida comparado con cirugía sola
• La radioterapia es generalmente bien tolerada

Pre-RT
5 a Post-RT
4
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen
Mamario

• A fines de los 90 y principios del 2000 se
  desarrollaron
• técnicas de RT parcial acelerada del volumen
  mamario
• Mayor conveniencia y reducir efectos
  colaterales
• Objetivo Común de las Distintas Técnicas
• Irradiar no más del 25 de la mama en menos
  tiempo

5

• Braquiterapia
• Intersticial
• Base Balón
• Radioterapia Externa
• RT - 3D / IMRT
• Intra-operatoria
• TARGIT / ELIOT

Irradiación Parcial Acelerada Mamaria
Intra Op Electrones
Técnicas
Braquiterapia
Intra Op kv Fotones
HDR Catéteres Semillas
Radioactivas Base Balón
RT Externa / 3D
6
Irradiación Parcial Acelerada Mamaria

• El concepto es irradiar en forma parcial la mama
  en un período
• más corto (4-5 días) que el tratamiento
  convencional (6-7 sem)
• Altas dosis diarias en el lecho de tumorectomía
  más
• un margen de 1-2 cm post cirugía conservadora

3.4 Gy x 2 fr. / día ? 5 días ? 34 Gy

• Este enfoque surge como una alternativa al
  tratamiento standard

7
Radioterapia Externa
8
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen
Mamario Radioterapia Externa ? Estudios Fase III
RAPID Ontario Clinical Oncology Group (ASTRO
2012) Dr. Ivo Olivotto J Clin Oncol 2013 V
31 Nº 32 pp 4038-45 IRMA Universidad de
Florencia (SABCS 2014) Dr. Lorenzo Livi Int
J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509-515 European
Journal of Cancer (2015) 51, 451 463 NSABP
B-39 / RTOG 0413 Resultados
pendientes
9
Irradiación Parcial con Radioterapia Externa
42.5 Gy / 16 o 50 Gy / 25
RT Volumen 1065 Pacientes
RAPID ? RT-3D
2135 Pacientes
R
RT Parcial 1070 Pacientes
38.5 Gy / 5

• Objetivos
• Control Local
• Cosmesis
• Toxicidad
• Calidad de vida /
• Conveniencia

3.85 Gy x 2 fr. / día ? 5 d ? 38.5 Gy (Dosis día
7.7 Gy)
Seguimiento Medio 36 m
J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045
I Olivotto, University of Calgari, Canada
10
RAPID Trial ? Brazo RT-3D / Parcial

• Técnica RT-3D / 3-5 campos
• No coplanares
• Cavidad quirúrgica más 2 cm
• CTV 1 cm / PTV 1 cm
• Restricciones dosimétricas
• Mama Pulmón
• Estricto proceso de QA
• IMRT estaba permitida

3.85 Gy x 2 fr. / día ? 5 d ? 38.5 Gy (Dosis dia
7.7 Gy)
11
Efectos Cosméticos Adversos a 3 Años ? Regular /
Pobre
Evalución RT Volumen RT Parcial Diferencia p
De Inicio 17 19 2 0.35
Enfermeras 19 32 13 lt 0.0001
RT oncólogos 17 35 18 lt 0.0001
Similares índices de efectos adversos según
evaluación por pacientes
J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045
I Olivotto, University of Calgari, Canada
12
Efectos Cosméticos Adversos a 3 Años ? Regular /
Pobre
RT Volumen RT Parcial
Peor cosmesis a 3 y 5 años con RT parcial
J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045
I Olivotto, University of Calgari, Canada
13
Grados de Toxicidad Tardía a 3 Años
RT Volumen
RT Parcial
Telangiectasias Induración / Fibrosis Dolor
mamario Necrosis grasa Toxicidades Todas
Toxicidad Tardía G1 - G2 ? peor con RT
Parcial Toxicidad G3 ? poco frecuente
14
Irradiación Parcial con Radioterapia Externa
RAPID Trial RT / 3D ? Conclusiones

• Bajo índice de RL a 3 años para análisis de
  efectividad
• Con la dosis y técnica utilizada de RT externa en
  este trial
• Con APBI peor evolución cosmética G1-2 a 3
  años
• Un 50 no tuvo cambios cosméticos a 3 años vs
  estado basal
• Un subgrupo de bajo riesgo de falla cosmética no
  se pudo identificar post análisis de parámetros
  clínicos y dosimétricos

J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045
I Olivotto, University of Calgari, Canada
15
Porque Peor Cosmesis con APBI con RT/Externa ?
Tendencia a tener peor cosmesis con volúmenes
mamario mayores
95 de la dosis prescripta en V95 (OR 1.51)
No se encontró un corte seguro de efectos no
adversos
SABCS 2014
I Olivotto, University of Calgari, Canada
16
Porque Peor Cosmesis con APBI con RT/Externa
? Discusión
Tal vez la dosis / fracción puede haber sido muy
alta to hot
Dos mecanismos para comparar la prescripción de
dosis
Días 25 ? 16 ? 5 ? 5 ?
36 Gy podría haber sido una mejor dosis para un
tratamiento corto la cosmesis varía con un a/ß
2
SABCS 2014
I Olivotto, University of Calgari, Canada
17
RAPID Trial I. Olivotto 2013
Médicos y pacientes son advertidos contra el uso
de RT parcial con técnica 3D fuera del contexto
de un protocolo de investigación clínica
Trial de No Inferioridad ? 1.5
18
RAPID Trial I. Olivotto 2013
Médicos y pacientes son advertidos contra el uso
de RT parcial con técnica 3D fuera del contexto
de un protocolo de investigación clínica
Trial de No Inferioridad ? 1.5
Limitada evidencia respecto a la seguridad y
eficacia de diferentes técnicas de APBI, trials
en marcha contribuirán a nivel 1 de evidencia
19
(No Transcript)
20
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen
Mamario con IMRT vs Irradiación del Volumen
Mamario Resultados de Sobrevida a 5 Años de un
Estudio Fase III Randomizado
Lorenzo Livi Departamento de Radioterapia
Oncológica Universidad de Florencia, Italia
21
Irradiación Parcial Acelerada con IMRT vs
Irradiación Volumen Mamario Total

• Radioterapia con Intensidad Modulada (IMRT)
• Mayor conformación de dosis comparado con técnica
  3D
• Mayor protección de los tejidos sanos

Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509515
22
Irradiación Parcial Acelerada con IMRT vs
Irradiación Volumen Mamario Total

• 520 pacientes
• pT lt 25 mm
• Márgenes gt 5 mm
• Edad gt 40 años
• Seg Medio 5 años
• Ganglios (-) 82
• Receptores () 93
• Luminal A 73
• Lunimal B 20

Material y Método
Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509515
23
Irradiación Parcial Acelerada con IMRT
Volumen Mamario
50 Gy / 10 Gy ? 30 fr ? 2 Gy x fr 6 semanas
R
Parcial IMRT
30 Gy ? 5 fr ? 6 Gy x fr 2 semanas
Pacientes altamente seleccionadas con cáncer de
mama temprano
Objetivo Primario ? Recurrencia local
Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509515
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Irradiación Parcial Acelerada del Volumen
Mamario

• Técnica IMRT / 4 campos
• Coplanares
• Mandatorio
• Clips quirúrgicos
• Cavidad quirúrgica más 2 cm
• CTV 1 cm / PTV 1 cm
• Restricciones dosimétricas
• Mama - Pulmón - Corazón
• Estricto proceso de QA

30 Gy ? 5 fr ? 6 Gy x fr ? 2 semanas
Dosis limitada a 3 mm de la piel y 4 mm dentro
del pulmón
25
Resultados a 5 Años Según Randomización
Recurrencias Volumen Parcial P
Homolateral Local Nuevo Cáncer 1.4 1.4 0.0 1.5 0.0 1.5 0.86 0.11 0.063

Metástasis a distancia 1.8 1.5 0.87
Mortalidad global Cáncer de mama Otras causas 3.4 1.6 1.8 0.6 0.6 0.0 0.057 0.40 0.065
Jayant S Vaidya University College of London
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509515
26
Conclusiones ? Lorenzo Livi
IMRT ? Volumen Parcial vs Volumen Total

• Primer estudio Fase III de RT / Parcial con
  técnica de IMRT exclusivamente para la
  irradiación parcial
• Con un seg medio de 5 a no diferencia en la R
  local y SG
• Con APBI mejor perfil de toxicidad y cosmesis

Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509515
27
IMRT ? Volumen Parcial vs Volumen Total
Limitaciones del Estudio

• Bajo número de pacientes
• Bajo índice de eventos
• Mayor seguimiento se necesita

Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509515
28
No hay publicaciones que comparen APBI con 3D vs
IMRT
29
RTOG 0413 / NSABP B 39 ? Resultados Pendientes
Irradiación del Volumen Mamario
4300
Volumen Total 50 Gy / 2 Gy
Volumen Parcial 34 Gy

• BRQ Intersticial / MammoSite
• RT Tridimensional Conformada

Boost Opcional
70.8 RT-3D 24 MammoSite/similar 5.2
multicateter
30
Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis (HDR)
31
National Institute of Oncology, Budapest - 258
Pac.
RT Parcial con Braquiterapia de Alta Tasa (HDR)
Seg Med 10.2 a
Sob Libre de R Local a 10 años
95
94
p0.77
RIM 6 vs 5
Seg Med 10.2
Índice de resultados cosméticos excelente /
bueno Braquiterapia ? 81 Grupo Control ?
63 RT / Volumen ? No 3D / IMRT
Csaba Polgar National Inst Oncol, Budapest
Rad Oncol 108 (2013) 197-202
32
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamario
Técnicas Intraoperatorias
ELIOT
TARGIT
33
ELIOT ? Electrones Intra-Op Post CC
ELIOT

• Acelerador exclusivo móvil
• Solo emite electrones
• Dosis única de 21 Gy
• Diferentes energías de electrones
• 6 a 12 Mev
• Equivalente a 60 Gy fr standard
• Tiempo total 23-25 min
• (Irradiación Set up)

Umberto Veronesi European Institute of Oncology
Lancet Oncol 2013 14 126977
34
ELIOT ? Procedimiento Post-Cirugía Conservadora

• El tejido mamario se moviliza de la fascia del
  pectoral y de la piel
• Protección de la pared torácica con discos de
  plomo
• Reconstrucción mamaria sobre los discos para
  exponer la mama a RT
• Post RT la mama se reconstruye

Umberto Veronesi European Institute of Oncology
35
T lt2.5 cm Edad gt 48 GL (-)
RT - Intraop / e- ? Significativo Mayor Riesgo de
RIM

• 1305 Pac - Seg Med 5.8 a
• Análisis Multivariado
• Factores de Riesgo HR
• Tumor gt 2 cm 2.24
• GL () 2.61
• Grado 3 2.18
• Triple (-) 2.40
• Con uno o más factores de riesgo índice de
  recidivas mayor al 10

Recurrencia Mamaria a 5 años 4.4 vs 0.4
p0.0001 HR 9.3
Intra-op
RT Ext
Años
Umberto Veronesi European Institute of Oncology
Lancet Oncol 2013 14 126977
36
Con RT intra-op con electrones significativo
mayor índice de RIM vs irradiación del volumen
total
37
Targeted Intraoperative Radiotherapy ? TARGIT

• TARGIT
• Dispositivo móvil / Dosis única
• Rayos blandos de 50 kv fotones
• 5-7 Gy a 1,0 cm en 1/fracción
• Rápida atenuación de la energía
• Quirófano sin protección adicional
• Tiempo del tratamiento 20-45 min.
• Set up 10 minutos

Trial de No Inferioridad ? 2.5
Jayant S Vaidya University College of London
Lancet 2014 383 603-13
38
Targeted Intraoperative Radiotherapy ? TARGIT

• 3451 mujeres
• Seg Medio 2.5 años

33 centros / 11 países
Jayant S Vaidya, University College of London
Lancet 2014 383 603-13
39

• Pre Anatomía Patológica
• (Targit en el mismo acto operatorio)
• 2) Post Anatomía Patológica
• (Targit en un segundo procedimiento)

TARGIT
Jayant S Vaidya University College of London
Lancet 2014 383 603-13
40
Targeted Intraoperative Radiotherapy ? TARGIT

• En el protocolo los médicos tenían la libertad
  de agregar RT
• externa en aquellos casos que tenían factores
  AP de riesgo de
• recurrencia, esperaban que el riesgo sea de
  15
• Márgenes libres menores 1 mm
• Carcinoma lobulillar invasor
• Componente intraductal extendido
• G3 - ILV - GL () ? según centro

Jayant S Vaidya University College of London
Lancet 2014 383 603-13
41
Targeted Intraoperative Radiotherapy ? TARGIT
Resultados a 5 años RT Parcial RT Total p
Recidiva Local 3.3 1.3 0.042
Seguimiento Medio 2.5 años
Jayant S Vaidya University College of London
Lancet 2014 383 603-13
42
Recurrencia Local ? TARGIT Concurrente vs Diferido
Pre Anatomía Patológica

• CIRUGÍA / TARGIT CONCURRENTE
• 2298 Pacientes recibieron TARGIT inmediato
  junto con la cirugía
• 22 con factores de riesgo de recaída recibieron
  RT en volumen mamario en el post-operatorio

2.1 vs 1.1 p0.31
TARGIT
Post Anatomía Patológica

• CIRUGÍA / TARGIT DIFERIDO
• 1153 Pacientes post-cirugía recibieron TARGIT
  en una segunda cirugía
• 4 recibió RT en volumen mamario
• El riesgo de recurrencia local a 5 años fue
  similar al de pacientes sin RT

5.4 vs 1.7 p0.069
TARGIT
RT/Externa
43
Targeted Intraoperative Radiotherapy ? TARGIT
Resultados a 5 años RT Parcial RT Total p
Recidiva Local 3.3 1.3 0.042
Con RT intra-op con fotones de 50 kv mayor riesgo
de RIM a menos que pacientes de alto riesgo
recibieran irradiación del volumen mamario post
TARGIT
Jayant S Vaidya University College of London
Lancet 2014 383 603-13
44
Multiples Trials confirman que la Irradiación del
Volumen Mamario reduce la RIM en 2/3 ? 66
Impacto de la RT en Volumen Mamario post-C
Conservadora
Lancet 2005 366 pp 2087-2106
Sin radioterapia tres veces mayor índice de
recurrencia mamaria Resultado confirmado en
los once trials randomizados
69 menor riesgo de RL
HR 0.31 2plt0.00001
RT Peor
RT Mejor
45
Mi interpretación de los Trials de RT
Intra-Op Dr. Ivo Olivotto

• En ELIOT y TARGIT, cohorte post AP se incluyeron
• mayoría de mujeres de bajo riesgo
• El índice de RIM con RT intra-operatorio vs RT en
  volumen mamario fue significativamente mayor
• 3 veces
• Los índices de RIM de los Trials intra-op son
  similares a los de selectas pacientes que no
  reciben RT

SABCS 2014
I Olivotto, University of Calgari, Canada
46
Si el Objetivo es 1 Semana de RT

• UK Fast Forward Trial
• RT del volumen mamario total randomizado en 3
  brazos
• 40 Gy ? 15 fr ? 2.66 Gy/día ? 3 semanas
• 27 Gy ? 5 fr ? 5.40 Gy/día ? 1 semana
• 26 Gy ? 5 fr ? 5.20 Gy/día ? 1 semana
• Randomizados 4000 Seguimiento en marcha

R
SABCS 2014
I Olivotto, University of Calgari, Canada
47
Conclusiones, Dr. Ivo Olivotto
48
Conclusiones ? Si va a Utilizar RT Parcial

• RT Intra-Operatoria
• Trata demasiado poco volumen y no agrega
  valor comparado con observación sin RT
• RT Externa 3D
• Dosis no conformada suficientemente con la
  dosis / fracción utilizada en RAPID Trial
• Posibilidades
• 36 Gy / 1 semana ? RT Parcial
• 40 Gy / 3 semanas ? Hipofrac.

SABCS 2014
I Olivotto, University of Calgari, Canada
49
Conclusiones ? Braquiterapia Intersticial de Alta
Tasa (HDR)

• Control local con BRQ HDR fue comparable a RT /
  volumen
• Merece evaluación de estudios en marcha
• Braquiterapia Intersticial de alta tasa
• Operador dependiente
• Consume mucho tiempo
• Requiere staff experimentado
• El costo puede ser alto
• Implante permanente de semillas en única fracción
  sería ventajoso, pero las semillas de
  Palladium-103 son caras
• Limitado Nº de centros tienen experiencia

SABCS 2014
I Olivotto, University of Calgari, Canada
50
Conclusiones, Dr. I. Olivotto
Los trials intra-op sugieren que sería posible
identificar pacientes con un riesgo de
recurrencia local igual o menor al 4 a 5 años
sin radioterapia
Esta sugerencia necesita ser validada
prospectivamente
51
Gracias por su Atención
luisarafa_at_hotmail.com