Onemocnen

1
Onemocnení ledvin u hypertenze a diabetu.
Nefroprotektivní lécba

• Ludmila Brunerová
• II. interní klinika FNKV

2
Definice diabetické nefropatie

• Diabetická nefropatie (Kimmelstielova Wilsonova
  glomeruloscleróz jako projev mikroangiopatie)
• Onemocnení ledvin u diabetiku jako projev
  makroangiopatie
• Infekce mocových cest u diabetiku

3
Onemocnení ledvin u diabetiku

• ? Diabetická nephropatie (DN)
• ? Nediabetická nephropatie
• ? glomerularní
• ? primární glomerulonefritida
• ? secondarní glomerulopatie
• ? neglomerularní
• ? renovaskulární onemocnení ledvin
• ? chronická TIN (tubulointersticiální
  nefritida)
• ? nekróza papily
• ? polycystická choroba ledvin
• ? refluxová nefropatie
• ? Iatrogenní poškození ledvin (léky,
  radiokontrastní látky)

4
Patofyziologie
Hyperglykémie
Produkty pozdní glykace (AGE)
Vazoaktivní systémy
Hemodynamické zmeny
Aktivace prenosu signálu PKC, MAP kinázy, NF-?B
Volné kyslíkové radikály
Rustové faktory
Zmeny bunecného cyklu
Tubulointersticiální fibróza
Proteinurie
Glomeruloskleróza
Renální selhání
5
(No Transcript)
6
Epidemiologie

• 4-8 diabetiku
• Diabetes mellitus 1.typu
• proteinurie 25-45 diabetiku 1.typu
• microalbuminurie 20-30 diabetiku 1.typu
• nejvyšší prevalence po 15 letech trvání choroby
• po 25 letech trvání choroby riziko rozvoje DN malé

7

• Diabetes mellitus 2.typu
• prevalence 25 po 15 letech trvání diabetu ( Pima
  Indiáni 50)
• rocní nárust mikroalbuminurie pri špatné kontrole
  rizikových faktoru 15-25

8
Epidemiologie chronického renálního selhání u
diabetiku

• Dobrá evidence
• Od 1990 je diabetická nefropatie nejcastejší
  prícinou užití náhrady funkce ledvin
• prevalence diabetiku v dialyzacním lécení 35,
  mortalita 29 (versus 20 u nediabetiku)

9
Fáze diabetické nefropatie

• Fáze 1 hyperfiltracne-hypertrofická
• . funkcní zmeny
• hyperfiltrace (? GF o 20-40)
• hyperperfúze
• hypertrofie ledvin
• asymptomatické

10

• Fáze 2 latentní
• . normalizace funkcních zmen, nástup
  morfologických zmen
• po 2-4 letech trvání diabetu
• GF ? nebo normální, albuminurie není prítomna
• ztluštení bazální membrány
• ztluštení mezangia
• asymptomatické

11

• Fáze 3 incipientní diabetická
  nefropatie
• . progrese morfologických zmen,
  microalbuminurie, normalní funkce
• po 6-15 letech trvání diabetu
• GF normální, typické morfologické zmeny
• miroalbuminurie (30-300mg/24 hodin)
• u 20 DM1, 80 progreduje do fáze 4, marker
  progrese nefropatie
• u 40 DM2, 20-40 progreduje do fáze 4, marker
  endotelové dysfunkce (kardiovaskularní morbidity
  a mortality)
• ? asymptomatické, nebo hypertenze u DM2

12

• Fáze 4 manifestní diabetická nefropatie
• . proteinurie, renální insuficience
• po 10-20 letech trvání diabetu
• proteinurie gt 300mg/24 hod, 15-40 rocní nárust
• GF ? o 0,17 ml/s/rok renální insuficience
• hypertenze, nefrotický syndrom, progrese dalších
  diabetických komplikací, komplikace renální
  inuficience

13

• Fáze 5 chronické renální selhání, nutnost RRT
• gt 20 letech trvání diabetu
• gt 7 letech proteinurie
• vysoká mortalita (kardiovaskulární komplikace)
• Komplikace renálního selhání

14
Laboratorní vyšetrení

• diagnóza DN perzistentní albuminurie gt 30mg/24
  hod (2/3 merení za 6 mesícu), prítomnost diabetu,
  po vyloucení jiné nefropatie
• moc chs
• vyšetrení proteinurie
• stanovení renální funkce
• sono ledvin

15
Proteinurie

• fyziologická 15-25mg/24 hod
• mikroalbuminurie 30-300mg/24 hod (20-200ug/min),
  
• tranzientní 30-100mg/24 hod, resp. 20-70ug/min
• perzistentní 100-300mg/24 hod, resp. 70-200ug/min
• albuminurie gt 300mg/24 hod (resp.
  200ug/min)0,5g/den
• gt3,5g/24 hod nefrotická proteinurie

16
Zhodnocení renální funkce

• S-kreatinin
• GFR
• MDRD
• Cystatin C

S-krea (umol/l)
900
500
100
0,2
1,0
2,0
GFR (ml/s)
17
Diagnostika I.

• Klinická diagnóza (ADA, 2003)
• Progrese proteinurie u pacientu s letitou (gt 10
  let) anamnézou DM 1.typu
• Predchází mikroalbuminurie
• Prítomna diabetická retinopatie
• Bez mikroskopické hematurie
• S normálním sonografickým nálezem na ledvinách

18
Diagnostika - II.

• Diagnostické problémy u DM 2.typu
• Proteinurie nekdy prítomna v dobe diagnózy
• Méne castá koincidence s diabetickou retinopatií
• V pokrocilých stádiích DN muže být prítomna
  mikroskopická hematurie
• Relativne castý soucasný výskyt nediabetických
  nefropatií

19
Dif dg

• Typické nálezy pro DN
• Letitá anamnéza diabetu
• Prítomnost diabetické retinopatie
• Mikroalbuminurie (dlouhodobe)? proteinurie ?
  nefrotická proteinurie ? renální insuficience
• Renální biopsie není indikována

20
Dif dg

• Typické nálezy pro renovaskulární chorobu ledvin
• Starší, sklerotický
• S renální insuficiencí (s-krea 130-200umol/l)
• Malá proteinurie (lt1-2g/24 hod)
• Hypertenze
• Sono asymetrie, oboustranne zmenšené ledviny,
  redukce parenchymu
• Renální biopsie není indikována
• Doppler, MRA, DSA

21
Dif dg

• Atypické nálezy u pacientu s diabetem
• Rychlá progrese proteinurie a/nebo renální
  insuficience
• Krátké trvání diabetu, bez retinopatie
• Glomerulární erytrocyturie
• Diskrepance sono vs klinika
• Chronická renální insuffcience bez proteinurie
  a/nebo retinopatie
• Renální biopsie indikována k vyloucení
  glomerulonefritidy

22
Dif dg

• zánetlivý sediment
• S pozitivní kultivací symptomatikcá uroinfekce,
  asymptomatická bakteriurie
• Se sterilní pyurií TBC, nekróza papily

23
Metabolická kontrola diabetes, tuky, obezita Glykemická kontrola (IIT, event. gliquidon, nízkoproteinová dieta), redukce hmotnosti
kourení Prestat kourit
hypertenze albuminurie Kontrola TK s cílem lt 125/75mmHg Renoprotektivní ACE inhibitory, sartany
Mocová infekce Casná lécba
24
angiotenzinogen
Kaskáda po podání ACEi
renin
angiotenzin I.
AT1R
Kaskáda po podání sartanu
ACE
chymáza
Kaskáda po prímé Inhibici reninu
angiotenzin II.
inaktivní peptidy
bradykinin
NO, PG
AT1R
AT2R
vasokonstrikce, ateroskleróza zánet
vazodilatace
?
25
Kazuistika 1

• muž, 42 let
• DM 1.typu 23 let, CSII
• Diabetická retinopatie
• Microalbuminurie poprvé zjištena pred 8 lety
• kurák, bez jiné lécby
• Nyní prichází pro hypertenzi a otoky DK

26
Kazuistika 1

• Laboratorne urea 18mmol/l, krea 198umol/l
• Na 145, K 5,9 Ca 2,1 P 1,9
• albumin 22g/l, glykémie 13mmol/l
• Cholesterol 6,4 mmol/l, LDL 4,4 HDL 0,9 Tg 1,7
• Moc protein 2, glukóza 2
• GF 0,75ml/s, proteinurie 8,6g/den
• Sono bilat. norm. velké ledviny s prim. šírí
  parenchymu

27
Kazuistika 1

• Jaký je hlavní problém pacienta?
• Jak byste pacienta lécili?

28
Kazuistika 2

• Obézní diabeticka 2.typu, 44 let
• Diabetes 2 roky, dobre kompenzován dietou a
  metforminem, bez dalších onemocnení, bez jiné
  lécby
• Pri preventivní prohlídce zjištena hypertenze
  190/100, urea 14mmol/l, krea 239umol/l
• moc protein 1, erythrocyty 85, glomerulárního
  puvodu, proteinurie 1,8g/den
• Sono bilateral kidney 87mm, cortex 9mm

29
Kazuistika 2

• Má pacientka diabetickou nefropatii?
• Proc?
• Jaká další vyšetrení byste navrhovali provést?
• Jak byste pacientku lécili a cím byste ji urcite
  nelécili?

30
Záver I.

• Diabetická nefropatie microvaskulární
  komplikace spojená se špatnou kompenzací diabetu
• vedoucí prícina selhání ledvin s nutností RRT
• Prevence a lécba nefroprotektivní strategie
  kontrola TK (ACEi, sartany), glykémií a
  lipidogramu

31
Onemocnení ledvin u hypertenze

• Ledviny a regulace TK
• Exkrece solutu a vody (objem extracelulární
  tekutiny)
• Endokrinní funkce sekrece vazokonstriktoru
  (RAS) a vazodilatátoru (Pg, kalikrein, kininy)
• Osmo- a volumoreceptory (tlak)

32
Ledviny ?? hypertenze

• Úloha ledvin v patogenezi primární hypertenze
  (neschopnost vyloucit nálož solutu a vody)
• Onemocnení ledvin jako prícina sekundární
  hypertenze (renoparenchymová, renovaskulární)
• Poškození ledvin vyvolané hypertenzí
• Hypertenze jako duležitá prícina progrese renální
  insuficience

33
Onemocnení ledvin
poškození drene
intrarenální ischemie
? GF
RAAS
? SAS
? Pg, kininy
? exkrece Na
? ECF
hypertenze
34
Poškození ledviny vyvolané hypertenzí

• hypertenzní nefropatie dlouhodobá (špatne
  kontrolovaná) hypertenze poškozuje ledviny
• ischemická nefropatie aterosklerotické zmeny
  velkých tepen (vliv DM, HLP).. renovaskulární
  hypertenze
• vaskulární nefropatie (nefroskleróza)
  arteriskleroza malých tepen vede k renální
  insuficienci
• renovaskulární onemocnení ledvin vaskulární
  nefroskleróza ischemická nefropatie

35
Epidemiologie hypertenzní nefropatie (HN)

• 3. po ICHS a CMP
• RR renální insuficience 12,5x ?

36
Patologie of HIN

• Benigní nefroskleróza
• Stenóza renální tepny
• Maligní nefroskleróza

37
Benigní nefroskleróza

• v autopsiích 16-18 mužu a 15-27 žen
• klinicky 15 hypertoniku
• Patologie ztluštení cévní steny, hyalinóza,
  infiltrace intersticia, intersticiální atrofie a
  fibróza
• zmenšení ledvin

38
systémová hypertenze
vasokonstrikce aferentní arterioly
hypoperfúze
poškození renální vaskulární autoregulace
RAS
Dilatace aferetní arterioly
tubulointersticiální fibróza a dysfunkce
hyperperfúze, hyperfiltrace
? GF
Exsudace proteinu do mesangia a Bowmanova pouzdra
renální selhání
39
Klinické príznaky a laboratorní vyšetrení

• asymptomatické
• nycturie (tubuluinstersticiální zmeny v
  koncentracní schopnosti)
• casné laboratorní známky microalbuminurie
  (5-40), malá proteinurie (lt1h/den),
  hyperurikémie, normální renální funkce
• pozdní laboratorní nálezy renální dysfunkce, ?
  krea, chronické renální selhání (3)

40
Diagnóza a dif dg

• Letitá anamnéza neuspokojive kompenzované
  hypertenze
• Vyloucení jiné nefropatie
• Hypertenzní angiopatie na OP
• Malá proteinurie
• Dif dg ischemická nefropatie (bilaterální
  renální arteriální stenóza), cholesterolová
  mikroembolizace

41
Lécba

• Kontrola TK 130/80 (125/75)
• Dieta, príjem soli
• ACE inhibitory, sartany, verapamil ostatní
  antihypertenziva
• Intenzivní lécba ostatních rizikových faktoru
  (lipidy, glykémie)

42
Stenóza renální arterie

• Hypertenze nebo CKD pri hemodynamicky významné
  (gt75) stenóze renální tepny (RAS) 3
• Renovaskulární choroba stenóza renální tepny
  s/bez hypertenze
• Ischemická nefropatie renální insuficience z
  duvodu renální ischemie (hypoperfuze)
  -bilaterální RAS

43
Príciny stenózy renální tepny

• Ateroskleróza (vyšší vek, 80)
• Fibromuskulární dysplázie (mladší ženy, 25)
• Embolie, aneuryzma, disekce, malformace
• Arteritis
• Extramurální útlak (tumory, retroperitoneální
  fibróza, obstrukce ureteru, cysty)
• . aktivace RAAS

44
Renovaskulární hypertenze - klinicky

• náhlý zacátek ci zhoršení hypertenze
• retinopatie
• negativní RA
• kourení
• vaskulární anamnéza (ICHS, ICHDK, CMP)
• zhoršení renální funkce po ACEi
• abdominální šelest

45
Stenóza renální tepny - diagnóza

• Laboratorne hypokalemie, ? PRA, ?
  aldosterone(sekundární hyperaldosteronismus),
  proteinurie, ? S-krea
• Sono asymetrie ledvin (10-15mm), cave
  bilaterální stenóza, IR
• Dynamická scinti ledvin s enalaprilatem
• MRA
• DSA

46
Stenóza renální tepny - lécba

• Cíle
• Kontrola hypertenze
• Udržení renální funkce, prevence insuficience
• PTA fibromuskulární dysplázie a
  hypertenze/renální insuficience, jiné?
• Chirurgická (aortorenální bypass) aneuryzma,
  restenóza
• Farmakologická pozvolná titrace ACEi/AT1
  blokátoru (Cave k.i. bilaterální stenóza),
  diuretika, ostatní antihypertenziva

47
Maligní nefroskleróza

• vzácná
• lt1 hypertoniku (težká hypertenze)
• patogeneze selhání renální vaskulární
  autoregulace
• patologie proliferativní endarteritis,
  fibrinoidní nekróza aferentních arteriol a
  kapilár nekrotizující glomeruloneritis

48
Klinicky i laboratorne

• Težká hypertenze, hypertenzní krize
• Boest hlavy, encefalopatie, kóma
• neuroretinopatie
• Levostranné srdecní selhání

• proteinurie (nefrotická)
• erythrocyturie
• válce
• progrese renální insuficience renální selhání

49
Terapie

• Terapie emergentní hypertenze
• ICU
• i.v. antihypertenziva (nitráty, urapidil,
  labetalol)
• hemodialýza
• mortalita 30

50
Ischemická nefropatie

• ? GF v dusledku hemodynamicky významného snížení
  prutoku obema renálními tepnami ci renální tepnou
  u solitární ledviny nebo renální selhání pri
  aperfuze ledvin
• Aterosklerotická renovaskulární choroba
• Ateroembolické onemocnení ledvin

51
Epidemiologie

• 15-16 progreduje do ESRD (3rd po diabetické
  nefropatii a chronických glomerulonefritidách)
• ? mortalita na dialýze (prumerné prežívání 27
  mesícu)

52
Aterosklerotická renovaskulární choroba (ARD)

• Bilaterální stenóza renální tepny 25-30
  pacientu s renovaskulární chorobou ledvin
• Casteji u diabetiku
• 3-10 po transplantaci ledvin

53
Formy ARD

• Akutní renální selhání (ARS)/rychle progredující
  renální insuficience
• Náhlá okluze stenotických renálních tepen
  trombózou ci embolizací
• trias nefralgie hypertenze hematurie (
  leucocytóza, subfebrilie)
• ? poststenotické perfúze po ACEi ci sartanech
• za 2 týdny po zahájení lécby, ARS u 6-10
  pacientu s významnou stenózou renální tepny

54
Formy ARD

• Chronická renální insuficience a selhání
• Chronická ishemie ledvin pri hypoperfuze u
  významné aterosklerotické stenózy renální tepny
• Asymptomatické levostranné srdecní selhání (RAS)
• Pokles renální funkce - ? GF 4ml/min/rok
• Kolaterální obeh

55
Diagnóza a dif dg

• Progrese renální insuficience neznámé príciny u
  starších hypertoniku s vaskulární anamnézou (CMP,
  IM)
• Rychlý významný pokles renální funkce po
  antihypertenzní lécbe (nikoli pouze ACEi,
  sartany)
• Dif dg akutní tubulární nekróza, další
  nefropatie spojené s hypertenzí

56
Hypertenzní nefropatie Ischemická nefropatie
vek 40-60 gt 60
rasa afroamerická indoevropská
prícina Hypertenze Ateroskleróza
mech Zmeny perfúze u hypertenze Hypoperfúze
cíl Snížení TK Reperfuze (vyrešení stenózy)
prežití Relativne dobré špatné
57
Vyšetrení

• sono doppler
• dynamická scintigrafie ( enelaprilát)
• MRA ren. tepen
• CTA ren. tepen
• DSA ren. tepen

58
Terapie

• revaskularizace - reperfúze!
• bypass
• PTA
• Konzervativní lécba pri k.i. invazivní
• Kontrola TK, intervence rizikových faktoru
• ASA

59
Prognóza a prevence

• dobrá prognóza u mírné renální insuficience
  (s-krealt 130 umol/l)
• Stabilizace renální funkce pri s-krea 130-265
  umol/l
• Špatné výsledky u težké renální insuficience
  (s-kreagt265 umol/l) 50 progreduje do ESRD
• Efekt revaskularizace na hypertenzi vetšinou
  špatný, preventivní u plicního edému
• prevence obecná prevence aterosklerózy

60
Ateroembolické onemocnení ledvin

• Cholesterolová mikroembolizace z ateromových
  plátu do periferie (arterie 150-250 um) zánet
• spontánní (aneuryzma aorty, antikoagulacní lécba)
• po intervenci (DSA, PTA)
• 0,6-6

61
Ateroembolické onemocnení ledvin

• Akutní cholesterolová mikroembolizace
• Náhlá lumbalgie, subfebrilie
• hypertenze, oligurie
• proteinurie, hematurie
• brišní (zvraceí, ileus, GIT krvácení, infarkt
  sleziny)
• neurologické (parestézie, parézy, amauróza,
  TIA)
• kožní (cyanóza, livedo, ulcerace periferních
  cástí koncetin)

62
Akutní cholesterolová mikroembolizace

• diagnóza obtížná
• koincidence s intervencí
• snížení renální funkce
• eosinofilní leukocyturie
• biopsie (mikroembolizace)
• dif dg jiné príciny ARS
• terapie nefroprotekce (hydrace, kontrola TK),
  špatné výsledky

63
Ateroembolické onemocnení ledvin

• Chronická cholesterolová mikroembolizace
• Sukcesivní embolizace z exulcerovaných
  aterosklerotických plátu u starších pacientu s
  vaskulární anamnézou
• Následný rozvoj a progrese renální insuficience
• Laborator nevýznamná (proteinurie u FSGS)
• Sono aneuryzma brišní aorty

64
Kazuistika III.

• 76letá žena
• Anamnéza hypertenze (40 let), DM 2.typu na diete,
  IM (2x), CMP 1x
• Kombinace antihypertenziv (diuretikum, BB, Ca
  blokátor), statiny
• TK 150/95mm Hg
• S-krea 140umol/l, urea 17mmol/l
• Moc chs bílkovina 1, bez erythrocyturie
• Proteinurie 0,9g/den
• Sono oboustranne ledviny 80mm, cortex 7mm

65
Kazuistika III.

• O jaké onemocnení ledvin se u pacientky jedná?
• Jaká je dif dg?
• Jaká vyšetrení byste doporucili?
• Jak byste pacientku lécili?

66
Kazuistika IV.

• 40-letá žena
• Náhlý zacátek hypertenze 190/100, normální urea,
  krea, norm. moc chs
• Zahájena lécba perindoprilem 10mg Ca blokátorem
  (amlodipin 10mg) a pridán ješte BB (metoprolol
  100mg)
• Po 2 mesících TK 100/60, urea 16mmol/l,
  kreatinin 349umol/l
• Sono asymetrie ledvin (P 85mm, L 108mm)

67
Kazuistika IV.

• Jakou hypertenzi pacientka pravdepodobne má?
• Zanedbalo se neco v diagnostickém procesu?
• Probíhala lécba správne?
• Jaké vyšetrení byste doporucili?
• Jak byste pacientku lécili?

68
Záver II.

• Reciprocní vztah mezi hypertenzí a renální funkcí
• Nelécená hypertenze poškozuje ledviny
• Onemocnení ledvin vede k hypertenzi
• Prevence a lécba kontrola TK k cílovými
  hodnotám
• Inhibice RAS, revaskularizace, je-li možná

69
Nefroprotekce

• Soubor opatrení vedoucích ke stabilizaci renální
  funkce a prevenci progrese chronických onemocnení
  ledvin do stádia renální insuficience ci selhání
• 1. ovlivnení aktivity základní nefropatie
• 2. kontrola TK a proteinurie (po ztráte 50
  funkcních nefronu)
• 3. kontrola ostatních rizikových faktoru
  glykémie, hyperlipidémie, anémie, Ca-P
  metabolismus, kourení.

70
Ovlivnení ? intraglomerulárního tlaku

• Kontrola TK antihypertenzní lécbou
• Vazodilatace eferentní glomerulární arterioly
  inhibitory RAS
• Vasokonstrikce aferentní glomerulární arterioly
  nízkoproteinovou dietou

71
Ovlivnení proteinurie

• Antihypertenziva s preferencní blokádou RAAS
  (ACEi ci sartany)
• Casné dosažení poklesu proteinurie pozitivní
  korelace s udržením stupne renální funkce
• Nefrotektivní potenciál ACEi, sartany, Ca
  blokátory (verapamil)

72
Mechanismus nefroprotekce ACEi sartan Ca blokátor
Hypertenze
Glom. HT /-
Antiproteinur. /-
Protizánetlivý
Cytoprotektiv. 0 0
Antiproliferat.
Metabolický 0/ 0/ 0
73
Nefroprotekce

• Optimální kontrola TK
• lt 130/80 mm Hg
• lt 125/75 u proteinurie gt 1g/den
• Snížení proteinurie
• lt 1g/den
• Ovlivnení dalších rizikových faktoru
• Hyperlipidémie - statiny
• Glykémie glykemická kontrola
• Anémie EPO
• Ca-P metabolizmus Ca, vazace fosforu
• ASA

74
Kazuistika V.

• 62-letý muž
• DM 2 - 10 let (metforminglibenklamid), HbA1c
  6,8 IFCC, glykémie 14 mmol/l
• Hypertenze 15 let BB, diuretikum, Ca blokátor
  TK 150/90
• Obezita, HLP cholesterol 5,8mmol/l, LDL 3,9,
  HDl 0,9, Tg 4,2mmol/l bez lécby

75
Kazuistika V.

• Poslán na nefrologii s hodnotami urea 9,7
  mmol/l, krea 149umol/l, K 5,2 mmol/l
• Ca 2,3mmol/l, P 1,9mmol/l, PTH 14pmol/l
• Moc chs bílkovina 1, ery 3
• Proteinurie 1,2g/den
• Sono oboustr. ledviny 95mm, cortex 10mm

76
Kazuistika V.

• Jaká je nefrologická diagnóza?
• Dif dg?
• Jak byste pacienta lécili, abyste dosáhli snížení
  rizika progrese nefropatie?

77
Záver III.

• Nefroprotekce
• kontrola TK (inhibice RAS)
• glykemická kontrola
• kontrola lipidogramu
• lécba anémie
• lécba poruch Ca-P metabolizmu

78
Záver

• Diabetes je hlavní prícina selhání ledvin s
  nutností dialyzacní lécby ve vyspelých zemích
• Nelécená hypertenze poškozuje ledviny
• Progrese CKD (renální insuficience) je
  preventabilní pri použití nefroprotektivních
  strategií