Statisticne metode v raziskavah bioekvivalence zdravil

1
Statisticne metode v raziskavah bioekvivalence
zdravil

• Iztok Grabnar
• Fakulteta za farmacijo

2
Raziskave biološke uporabnosti in bioekvivalence

• The cutting edge of biomedical sciences

Znanstveni pogled Interdisciplinaren znacaj -
Klinicne discipline, kemijska in biokemijska
analitika, farmacevtske znanosti (farmacevtska
tehnologija, biofarmacija, farmakokinetika,
farmakometrika)
Družbeni pogled Udeleženi so - pacient, zdravnik
(predpisovanje zdravil), farmacevt (izdaja
zdravil), farmacevtska industrija, raziskovalne
in regulatorne ustanove)
3
(No Transcript)
4
Vloga raziskav bioekvivalence

• IND/NDA
• ANDA
• Razvoj zdravila po registraciji (SUPAC)

5
Dokumenti

• FDA
• Code of Federal Regulations Title 21 Part 320
• Guidance for industry - Bioavailability and
  bioequivalence for orally administered drug
  products- General considerations
• Guidance for industry - Statistical approaches to
  establishing bioequivalence
• EMEA
• Note for guidance on the investigation of
  bioavailability and bioequivalence

6
Definicije

• Biološka uporabnost
• Biovailability means the rate and extent to which
  the active ingredient or active moiety is
  absorbed from a drug product and becomes
  available at the site of action.
• Bioekvivalenca
• Absence of significant difference in the rate and
  extent to which the active ingredient or active
  moiety in pharmaceutical equivalents or
  pharmaceutical alternatives becomes available at
  the site of drug action when administered at the
  same molar dose under similar conditions in an
  appropriately designed study.
• Terapevtska ekvivalenca
• A medicinal product is therapeutically equivalent
  with another product if it contains the same
  active substance or therapeutic moiety and,
  clinically, shows the same efficacy and safety as
  that product, whose efficacy and safety has been
  established.

7
Terapevtska ekvivalenca

• EMEA
• A medicinal product is therapeutically equivalent
  with another product if it contains the same
  active substance or therapeutic moiety and,
  clinically, shows the same efficacy and safety as
  that product, whose efficacy and safety has been
  established.
• FDA
• Drug products are considered to be therapeutic
  equivalents only if they are pharmaceutical
  equivalents and if they can be expected to have
  the same clinical effect and safety profile when
  administered to patients under the conditions
  specified in the labeling.

8
Dokaz bioekvivalence

• Farmakokineticna raziskava
• Farmakodinamicna raziskava
• Klinicna raziskava
• In Vitro raziskava

9
Testno in referencno zdravilo

• Referencno zdravilo
• Klinicno dokazana ucinkovitost in varnost

10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
Parametri biološke uporabnosti

• AUCt, AUCinf, AUC72, Cmax, tmax, Aet, Aeinf,
  Cmax/AUC, MRT
• AUCT, Cmax, Cmin, PTF

13
Hitrost absorpcije

• Drug exposure (FDA)
• Early drug exposure (površina pod plazemsko
  koncentracijsko krivuljo od 0 do mediane tmax za
  referencno zdravilo)
• Peak (Cmax)
• Total (AUCinf, AUCt)

14
Pristop dokazovanja bioekvivalence

• Bioekvivalencni kriterij
• Logaritemska transformacija
• Interval zaupanja (90 ) za razmerje parametrov
  BU
• Limita bioekvivalence

15
QL 80
QU 125
T/R ()
T/R 80
R/T 80
16
Protokolraziskave bioekvivalence
17
Nacrt raziskave

• Vrsta raziskave
• eno ali vec testnih zdravil
• en odmerek ali vec - stacionarno stanje
• na tešce ali s hrano
• Eksperimentalni nacrt
• Vzporedni (parallel) ali navzkrižni (crossover)
• Ponovljena navzkrižna raziskava

18
Vzporedni in navzkrižni eksperimentalni nacrt
Testno zdravilo
RANDOMIZACIJA
Skupina 1
Testne osebe
Referencno zdravilo
Skupina 2
Perioda 1
Perioda 2
RANDOMIZACIJA
Testno zdravilo
Referencno zdravilo
Sekvenca 1
Testne osebe
Referencno zdravilo
Testno zdravilo
Sekvenca 2
19
Navzkrižni eksperimentalni nacrt

• Sekvenca - g (TR ali RT)
• Perioda - p (1 ali 2)
• Zdravilo - t (T ali R)
• g p navzkrižni eksperimentalni nacrt
• Doba izpiranja in preneseni ucinek

20
Navzkrižni eksperimentalni nacrt

• Vsak osebek dobi testno in referencno zdravilo
• Vsak osebek je sam sebi kontrola - odstranimo
  vpliv interindividualne variabilnosti
• Z ustrezno randomizacijo osebkov v sekvence
  dobimo najboljšo oceno za razliko v biološki
  uporabosti

21
Ponovljeni navzkrižni eksperimentalni nacrt
22
Kateri eksperimentalni nacrt je najprimernejši?

• Lastnosti ucinkovine
• Namen raziskave
• Število razpoložljivih prostovoljcev
• Inter in intraindividualna variabilnost
• Trajanje raziskave (maksimalno število period)
• Verjetnost, da prostovoljec ne konca raziskave

23
Statisticni model

• Yijk farmakokineticni parameter pri osebku i, v
  sekvenci k in periodi j
• celokupna aritmeticna sredina
• Gk vpliv sekvence k (k1,,g) SGj 0
• Sik vpliv osebka i v sekvenci k (k1,,g) -
  interindividualna variabilnost N(0,ss2)
• Pj vpliv periode j (j1,,p) SPj 0
• F(j,k) vpliv zdravila v periodi j in sekvenci
  k SF(j,k) 0
• C(j-1,k) vpliv carryover ucinka prvega reda za
  zdravilo v sekvenci k s periodo j-1 C(0,k) 0
  in SC(j-1,k) 0
• eijk nepojasnjena varianca - intraindividualna
  variabilnost
• N(0,st2) t 1,,l

24
2 2 navzkrižni eksperimentalni nacrt
Št. prostostnih stopenj je 3 1 perioda, 1
sekvenca, 1 njuna interakcija.
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
ANOVA
28
Interval zaupanja
Povprecna bioekvivalenca 90 interval zaupanja
za razmerje aritmeticnih sredin
QL, QU - limiti bioekvivalence
29
Dvojni Schuirmannov enostranski t-test
BUT ni znacilno manjša kot BUR (a0.05)
BUT ni znacilno vecja kot BUR (a0.05)
30
QL 80
QU 125
T/R ()
T/R 80
R/T 80
31
Primer
32
ANOVA

carryover ucinek
33
ANOVA

interval zaupanja
(1.065,1.457)
34
Povprecna, populacijska in individualna
bioekvivalenca Genericno predpisovanje in
genericna zamenljivost
?
35
(No Transcript)
36

• Predpisljivost / Prescribability
• Zdravnik bolniku prvic predpiše zdravilo T ali R.
• Kriterij bioekvivalence T in R je enakost
  parametrov biološke uporabnosti na nivoju cele
  populacije.
• - Aritmeticni sredini (µT , µR),
• - Skupni (inter intra) variabilnosti (sTT2 ,
  sTR2)
• Populacijska bioekvivalenca
• Zamenljivost /Switchability
• Bolnik uporablja zdravilo T ali R.
• Kriterij bioekvivalence T in R je enakost
  parametrov biološke uporabnosti na nivoju
  posameznega bolnika.
• - Aritmeticni sredini (µT , µR),
• - Intraindividualni variabilnosti (sWT2 , sWR2)
• - Interakcija oseba-zdravilo (sD2)
• Individualna bioekvivalenca

37
Povprecna bioekvivalenca

• Primerjava populacijskih aritmeticnih sredin
  parametrov biološke uporabnosti Ne vrednoti
  inter in intraindividualne variabilnosti
• Tog kriterij, ki se ne prilagaja razlicnim
  situacijam
• Majhna / velika variabilnost predsistemskega
  metabolizma
• Majhna / velika terapevtska širina

38
Statisticni model I
Aritmeticna sredina (µT , µR), interindividualna
varianca (sBT2 , sBR2 ) intraindividualna
varianca (sWT2 , sWR2 )
39
Statisticni model II
sD2 - varianca interakcije oseba-zdravilo
sD2 0 za vsak osebek (i) velja (µTi -
µT)(µRi - µR ) oziroma (µTi - µRi )(µT - µR
) sBT sBR in ? 1
40
Bioekvivalencni kriterijPBC / IBC
41
Skaliranje sTR / sWR , sT0 / sW0
Populacijska BE Individualna BE
PDR-populacijsko razmerje razlik
IDR-individualno razmerje razlik
Razmerji razlik (PDR in IDR) sta v zvezi z
bioekvivalencnima kriterijema PBC in IBC
42
Limiti bioekvivalenceqP / qI
Populacijska BE Individualna BE
Najvecji PDR, IDR 1.25 Limita povprecne BE je
1.25 in sTR2 sTT2 sD2 0 ter sWR2
sWT2
43

• Eksperimentalni nacrt
• Povprecna in populacijska BE standardni
  navzkrižni nacrt ...
• Individualna BE ponovljen nacrt raziskave
• s štirimi periodami, dvema sekvencama in dvema
  zdraviloma ali
• delno ponovljen eksperimentalni nacrt s tremi
  periodami, dvema sekvencama in dvema zdraviloma
• Model mešanih ucinkov
• Analiza momentna metoda (MM) ali metoda
  omejenega maksimalnega verjetja (REML -
  restricted maximum likelihood method)

perioda perioda
I II III IV
I II III
sekvenca sekvenca 1
T R T R 1 T
R T 2
R T R T 2 R
T R
44
Razvoj raziskav bioekvivalence

• Zacetek 20. stoletja - prve raziskave biološke
  uporabnosti
• Bioekvivalenca
• 1970-1984 Drugs price competition and patent
  term restoration act
• 1984-1992 Guidance on statistical procedures
  for bioequivalence studies using a
  standard two-treatment crossover design
• 1992- Koncept populacijske in individualne
  bioekvivalence (genericno predpisovanje,
  genericna zamenljivost)
• 1999 Draft Guidance for industry Average,
  population and individual approaches to
  establishing bioequivalence